一种戊酸酯的连续流合成方法

本发明属于制药工程技术领域，具体涉及戊酸酯的制备方法。

背景技术：

如式(i)所示的戊酸酯是合成d-生物素(d-biotin，维生素h，辅酶r)的重要中间体：

式中，r1为氢、c1～c6烷基、c3～c6环烷基、苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、3，4-二甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基或对氯苯基等，ar为苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、3，4-二甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、对氯苯基、噻吩基、呋喃基或萘基等；r2为c1～c6烷基或c3～c6环烷基。

世界专利wo2020042526、世界专利wo03048131、世界专利wo0220442、世界专利wo2009049476、欧洲专利ep0780392、欧洲专利ep0084377、中国专利cn109503619、中国专利cn109277109、中国专利cn101284837、中国专利cn101215292、chen等(tetrahedronasymmetry,2003,14,3667；chem.pharm.bull.,2005，53,743)、xiong(j.heterocycl.chem.,2013,50,1078)以及seki等(tetrahedronletters,2003,44，8905；chem.eur.j.,2004,10,6102)等均叙述了将(e)-5-((3as，6ar)-1,3-二芳基-2-氧六氢-4h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-亚烷基)戊酸酯催化氢化制备化合物(i)的方法。此法目前仍在传统间歇式反应釜中进行，存在反应时间长、操作繁复、安全隐患大，能耗高，且工艺过程效率低等弊端。因此，基于现有制备方法存在的问题，开发一种反应时间短、能耗低、工艺过程效率高以及本质安全的连续化制备方法是本领域技术人员亟需解决的问题。

技术实现要素：

本发明的目的在于克服现有技术存在的不足，而提供一种戊酸酯(i)的戊酸酯的连续流合成方法，该方法的反应时间极大地缩短，工艺过程的自动化程度和效率显著提高，能耗大幅降低，安全性极大提升，易于工业化应用。

本发明提供的戊酸酯(i)的连续流合成方法，采用微反应系统，该微反应系统包括依次连通的微混合器和微通道反应器，所述方法的具体步骤为：

(1)将催化剂填充于微通道反应器内；

(2)将含乙烯基硫醚(ii)的底物溶液与氢气同时输送到微混合器内进行混合，流出微混合器的混合反应物料紧接着直接进入步骤(1)中所述的填充有催化剂的微通道反应器内，进行连续催化氢化反应；

(3)收集从所述微反应系统流出的反应混合液，经分离纯化处理，得到目标产物戊酸酯(i)；

其中，所述戊酸酯为式(i)所示的化合物，所述乙烯基硫醚为式(ii)所示的化合物；反应式为：

式中，r1为氢、c1～c6烷基、c3～c6环烷基、苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、3，4-二甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基或对氯苯基等，ar为苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、3，4-二甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、对氯苯基、噻吩基、呋喃基或萘基等；r2为c1～c6烷基或c3～c6环烷基。

步骤(1)中，所述的催化剂为负载量为0.5～30％的钯碳(pd/c)催化剂或负载量为0.5～30％的氢氧化钯碳(pd(oh)2/c)催化剂；优选地，步骤(1)中所述的催化剂为负载量为0.5～30％的钯碳(pd/c)催化剂或负载量为0.5～30％的氢氧化钯碳(pd(oh)2/c)催化剂与惰性固体介质颗粒物(如石英砂、硅藻土、玻璃珠、硅胶等)拌匀混合后形成的混合物。

步骤(2)中，所述的含乙烯基硫醚(ii)的底物溶液为由乙烯基硫醚(ii)溶于溶剂制成的溶液；所述溶剂为单一的有机溶剂，或者为由水、一种或多种有机溶剂中的两种或两种以上的这样的液体组成的混合溶剂；优选地，所述有机溶剂为c1～c4的链烷醇，例如甲醇、乙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇和1-丁醇中的一种；优选地，所述溶剂可以为由任意质量比的水、一种或多种有机溶剂中的两种或两种以上的这样的液体组成的混合溶剂；例如，所述混合溶剂可以为由任意质量比的水和甲醇组成的混合溶剂，或者所述混合溶剂可以为由任意质量比的水和2-丙醇组成的混合溶剂，或者所述混合溶剂可以为由任意质量比的水和乙醇组成的混合溶剂，或者所述混合溶剂可以为由任意质量比的乙醇和乙二醇组成的混合溶剂。

步骤(2)中，调节输送到微混合器内的底物液与氢气的流量比，使得底物乙烯基硫醚(ii)与氢气的摩尔比为1：(0.95～1.4)。

步骤(2)中，所述微混合器内的温度控制在15～120℃。

步骤(2)中，所述微通道反应器内的温度控制在25～150℃；

步骤(2)中，所述底物液与氢气经微混合器混合后形成的混合反应物料在微通道反应器内的停留时间控制在0.1～15分钟。

步骤(2)中，所述微混合器为静态混合器、t型微混合器、y型微混合器、同轴流动微混合器(coaxialflowmicromixer)或流动聚焦微混合器(flow-focusingmicromixer)中的任一种。

步骤(2)中，所述微通道反应器是管式微通道反应器，或板式微通道反应器；所述管式微通道反应器的内径为100微米～50毫米，优选为120微米～30毫米；所述板式微通道反应器的反应流体通道的水力直径为100微米～50毫米，优选为120微米～30毫米。

作为一种优选的技术方案，所述微反应系统还包括进料泵、带流量控制器的气体质量流量计、冷凝器、气液分离器和背压阀，所述微混合器的一个入口与所述气体质量流量计连接，所述微混合器的另一个入口与所述进料泵连接，所述微混合器的出口与微通道反应器的入口连接，所述微通道反应器的出口与冷凝器的入口连接，所述冷凝器的出口与气液分离器的顶部第一接口连接，所述气液分离器的顶部第二接口接入氮气，用于给所述气液分离器提供压力，接入氮气的压力可调范围为0.1～2.0mpa，所述背压阀与所述气液分离器的顶部第三接口连接；所述背压阀的背压范围为0.1～1.5mpa；接入氮气的压力值要比背压阀设定的背压值大0.2～0.5mpa。

步骤(3)中，“收集从所述微反应系统流出的反应混合液，经分离纯化处理，得到目标产物(i)”具体包括：收集从所述微反应系统流出的反应混合液，经减压浓缩、干燥后得到目标产物(i)。

本发明的第二方面提供了一种用于连续制备戊酸酯(i)的微反应系统，其包括进料泵、带流量控制器的气体质量流量计、微混合器、微通道反应器、冷凝器、气液分离器和背压阀；所述微混合器的一个入口与所述气体质量流量计连接，所述微混合器的另一个入口与进料泵连接，所述微混合器的出口与所述微通道反应器的入口连接，所述微通道反应器的出口与冷凝器的入口连接，所述冷凝器的出口与气液分离器的顶部第一接口连接，所述气液分离器的顶部第二接口接入氮气，用于给所述气液分离器提供压力，接入氮气的压力可调范围为0.1～2.0mpa，所述背压阀与所述气液分离器的顶部第三接口连接；所述背压阀的背压范围为0.1～1.5mpa；接入氮气的压力值要比背压阀设定的背压值大0.2～0.5mpa；

所述微通道反应器内填充负载量为0.5～30％的钯碳(pd/c)催化剂或负载量为0.5～30％的氢氧化钯碳(pd(oh)2/c)催化剂；或者负载量为0.5～30％的钯碳(pd/c)催化剂或负载量为0.5～30％的氢氧化钯碳(pd(oh)2/c)催化剂与惰性固体介质颗粒物(如石英砂、硅藻土、玻璃珠、硅胶等)拌匀混合后形成的混合物

所述进料泵和气体质量流量计分别将含乙烯基硫醚(ii)的底物液和氢气同时输送到微混合器内，底物液与氢气经微混合器混合后形成混合反应物料，流出微混合器的混合反应物料紧接着直接进入所述微通道反应器进行连续催化氢化反应，流出微通道反应器的混合物料接着进入冷凝器，于冷凝器内冷凝后，再进入气液分离器，废气经气液分离器顶部的第三接口和背压阀排出，反应混合液从所述气液分离器的底部出口导出并被收集，经分离纯化处理，得到目标产物(i)；

其中，所述式(i)所示的化合物为：

所述式(ii)所示的化合物为：

式(i)和(ii)中，r1为氢、c1～c6烷基、c3～c6环烷基、苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、3，4-二甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基或对氯苯基等，ar为苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、3，4-二甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、对氯苯基、噻吩基、呋喃基或萘基等；r2为c1～c6烷基或c3～c6环烷基。

优选地，所述微通道反应器是管式微通道反应器，或板式微通道反应器。

本发明有益效果：

相比现有的采用传统间歇反应釜的合成方法，本发明具有以下优势：

1.实现从原料到产物的连续合成，工艺过程连续不间断进行，自动化程度高，中间无需外部干预，时空效率高，大幅减少操作工人数量和劳动强度，显著降低生产成本；

2.乙烯基硫醚(ii)的催化氢化反应在微通道反应器的反应流体通道内完成，反应流体通道总容积小，使得在线持液量小，反应过程本质安全；

3.微通道反应器具有优异的传质传热和物料混合性能，使得乙烯基硫醚(ii)的催化氢化的反应时间大大缩短，从传统间歇釜式反应的数小时缩短到几分钟的反应时间；

4.基于微通道反应器的连续流工艺，无需反应液与催化剂的分离步骤，不但反应系统可长时间连续运行，极大提高了工艺过程效率及时空产率，产物收率高(大于99％)，还节省了间歇釜式反应工艺中的催化剂分离及多次重复使用的时间、经济及劳动力成本(间歇釜式反应工艺在反应完成后需要进行催化剂与反应液的分离，在每次重复使用催化剂时，都需要重新投料以及相应的复杂的反应操作工序)；

5.反应过程的多相混合、传质与反应过程在微混合器和微通道反应器的反应流体通道内完成，无需搅拌装置，大幅减小工艺过程能耗。

附图说明

图1为本发明实施例所用的微反应系统结构示意图。

图中标号：1、氢气管路，2、底物液储罐，3、气体质量流量计，4、进料泵，5、微混合器，6、微通道反应器，7、催化剂，8、冷凝器，9、气液分离器，10、氮气管路，11、产物液储罐，12、背压阀。

具体实施方式

为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。

实施例所用微反应系统的结构如附图1所示，包括氢气管路1，底物液储罐2，气体质量流量计3，进料泵4，微混合器5，微通道反应器6，催化剂7，冷凝器8，气液分离器9，氮气管路10，产物液储罐11，背压阀12。

微混合器5的一个入口与气体质量流量计3连接，微混合器5的另一个入口与进料泵4连接，微混合器5的出口与微通道反应器6的入口连接，微通道反应器6的出口与冷凝器8的入口连接，冷凝器8的出口与气液分离器9的顶部第一接口连接，气液分离器9的顶部第二接口连接氮气管路10接入氮气，背压阀12与气液分离器9的顶部第三接口连接。

其工作过程为：

(a)将催化剂填充于微通道反应器6内；配制含乙烯基硫醚(ii)的2-丙醇溶液，并将其置于底物液储罐2内；

(b)用进料泵4和气体质量流量计3分别将含乙烯基硫醚(ii)的2-丙醇溶液与氢气同时输送到微混合器5内，底物液与氢气经微混合器5混合后形成混合反应物料，流出微混合器5的混合反应物料紧接着直接进入所述微通道反应器6进行连续催化氢化反应，流出微通道反应器6的混合物料接着进入冷凝器8，于冷凝器8内冷凝后，再进入气液分离器9，废气经气液分离器9顶部的第三接口和背压阀12排出，反应混合液从气液分离器9的底部出口导出并被收集，经分离纯化处理，得到目标产物(i)。

实施例1

将5.8g负载量为10％的氢氧化钯碳催化剂与14.2g石英砂拌匀混合后填充于管式微通道反应器内(长度为20cm，内径为1cm)。将乙烯基硫醚底物(e)-5-((3as，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-4h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-亚烷基)戊酸乙酯(4.5g,0.01mol)溶于200ml甲醇溶液配制成底物液，然后将底物液与氢气分别同时输送到t型微混合器，t型微混合器内的温度控制为90℃，调节底物液与氢气的流量比使得底物(e)-5-((3as，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-4h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-亚烷基)戊酸乙酯与氢气的摩尔比为1：1.1，底物液和氢气经t型微混合器混合后紧接着直接进入上述填充氢氧化钯碳催化剂与石英砂的管式微通道反应器(长度为20cm,内径为1cm)，填充氢氧化钯碳催化剂后微通道反应器内的反应体积约2ml，背压阀的背压值设定为1.4mpa，气液分离器接入氮气的压力调节为1.9mpa，微通道反应器内温度控制为100℃，反应时间约2分钟后，混合反应物料从微通道反应器出口流出，并经冷凝器冷凝、气液分离器分离气体组分后，于产物液收集罐收集，经浓缩、干燥后得到无色油状液体，经分析，底物(e)-5-((3as，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-4h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-亚烷基)戊酸乙酯完全转化，产物5-((3as，4s，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-1h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸乙酯收率100％，纯度大于99％。

实施例2

本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中催化剂用的是负载量为20％的氢氧化钯碳催化剂。本实施例中底物(e)-5-((3as，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-4h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-亚烷基)戊酸乙酯完全转化，产物5-((3as，4s，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-1h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸乙酯收率100％，纯度大于99％。

实施例3

本实施例与实施例2相同，唯一不同之处是本实施例中，底物液与氢气经t型微混合器混合后形成的混合反应物料在微通道反应器中的反应时间约为1.6分钟。本实施例中底物(e)-5-((3as，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-4h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-亚烷基)戊酸乙酯完全转化，产物5-((3as，4s，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-1h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸乙酯收率100％，纯度大于99％。

实施例4

本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中底物液与氢气分别同时输送到t型微混合器，t型微混合器内的温度控制为85℃。本实施例中底物(e)-5-((3as，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-4h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-亚烷基)戊酸乙酯完全转化，产物5-((3as，4s，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-1h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸乙酯收率100％，纯度大于99％。

实施例5

本实施例与实施例3相同，唯一不同之处是本实施例中底物液与氢气经t型微混合器混合后形成的混合反应物料在微通道反应器中的反应时间约为1.2分钟。本实施例中底物(e)-5-((3as，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-4h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-亚烷基)戊酸乙酯完全转化，产物5-((3as，4s，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-1h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸乙酯收率100％，纯度大于99％。

实施例6

本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中将负载量为10％的氢氧化钯碳催化剂与等重量的硅藻土拌匀混合后填充于与实施例1相同的微通道反应器内。本实施例中底物(e)-5-((3as，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-4h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-亚烷基)戊酸乙酯完全转化，产物5-((3as，4s，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-1h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸乙酯收率100％，纯度大于99％。

实施例7

本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中底物液与氢气经t型微混合器混合后形成的混合反应物料在微通道反应器中的反应时间约为1.0分钟。本实施例中底物(e)-5-((3as，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-4h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-亚烷基)戊酸乙酯完全转化，产物5-((3as，4s，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-1h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸乙酯收率100％，纯度大于99％。

实施例8

本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中微混合器用的是y型微混合器。本实施例中底物(e)-5-((3as，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-4h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-亚烷基)戊酸乙酯完全转化，产物5-((3as，4s，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-1h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸乙酯收率100％，纯度大于99％。

实施例9

本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中微混合器用的是同轴流动微混合器。本实施例中底物(e)-5-((3as，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-4h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-亚烷基)戊酸乙酯完全转化，产物5-((3as，4s，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-1h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸乙酯收率100％，纯度大于99％。

实施例10

本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中微混合器用的是流动聚焦微混合器。本实施例中底物(e)-5-((3as，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-4h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-亚烷基)戊酸乙酯完全转化，产物5-((3as，4s，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-1h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸乙酯收率100％，纯度大于99％。

实施例11

本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中微混合器内的温度控制为100℃。本实施例中底物(e)-5-((3as，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-4h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-亚烷基)戊酸乙酯完全转化，产物5-((3as，4s，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-1h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸乙酯收率100％，纯度大于99％。

实施例12

本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中微通道反应器内的温度控制为110℃。本实施例中底物(e)-5-((3as，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-4h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-亚烷基)戊酸乙酯完全转化，产物5-((3as，4s，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-1h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸乙酯收率100％，纯度大于99％。

实施例13

本实施例与实施例12相同，唯一不同之处是本实施例中底物液与氢气经t型微混合器混合后形成的混合反应物料在微通道反应器中的反应时间约为1.4分钟。本实施例中底物(e)-5-((3as，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-4h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-亚烷基)戊酸乙酯完全转化，产物5-((3as，4s，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-1h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸乙酯收率100％，纯度大于99％。

实施例14

本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中微通道反应器内的温度控制为70℃。本实施例中底物(e)-5-((3as，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-4h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-亚烷基)戊酸乙酯完全转化，产物5-((3as，4s，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-1h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸乙酯收率94％，纯度93.8％。

实施例15

本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中微通道反应器的内径为5毫米。本实施例中底物(e)-5-((3as，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-4h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-亚烷基)戊酸乙酯完全转化，产物5-((3as，4s，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-1h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸乙酯收率100％，纯度大于99％。

实施例16

本实施例与实施例15相同，唯一不同之处是本实施例中底物液与氢气经t型微混合器混合后形成的混合反应物料在微通道反应器中的反应时间约为1.7分钟。本实施例中底物(e)-5-((3as，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-4h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-亚烷基)戊酸乙酯完全转化，产物5-((3as，4s，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-1h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸乙酯收率100％，纯度大于99％。

实施例17

本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中背压阀的背压值设定为1.2mpa，气液分离器接入氮气的压力调节为1.8mpa。本实施例中底物(e)-5-((3as，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-4h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-亚烷基)戊酸乙酯完全转化，产物5-((3as，4s，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-1h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸乙酯收率99％，纯度99％。

实施例18

本实施例与实施例17相同，唯一不同之处是本实施例中底物液与氢气经t型微混合器混合后形成的混合反应物料在微通道反应器中的反应时间约为10.6分钟。本实施例中底物(e)-5-((3as，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-4h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-亚烷基)戊酸乙酯完全转化，产物5-((3as，4s，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-1h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸乙酯收率100％，纯度大于99％。

实施例19

将5.5g负载量为10％的钯碳催化剂和14.2g石英砂拌匀混合后填充于管式微通道反应器(长度为20cm，内径为1cm)。将乙烯基硫醚底物(e)-5-((3as，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-4h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-亚烷基)戊酸乙酯(4.5g,0.01mol)溶于340ml异丙醇和60ml去离子水的混合溶剂中配制成底物液，然后将底物液与氢气分别同时输送到t型微混合器，t型微混合器内的温度控制为90℃，调节底物液与氢气的流量比使得底物(e)-5-((3as，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-4h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-亚烷基)戊酸乙酯与氢气的摩尔比为1：1.15，底物液和氢气经t型微混合器混合后紧接着直接进入上述填充有氢氧化钯碳催化剂的管式微通道反应器内(长度为20cm,内径为1cm)，填充氢氧化钯碳催化剂后微通道反应器内的反应体积约2ml，背压阀的背压值设定为2.2mpa，气液分离器接入氮气的压力调节为2.7mpa，微通道反应器内温度控制为90℃，反应时间约1.8分钟后，混合反应物料从微通道反应器出口流出，并经冷凝器冷凝、气液分离器分离气体组分后，于产物液收集罐收集，经浓缩、干燥后得无色油状液体，经分析，底物(e)-5-((3as，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-4h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-亚烷基)戊酸乙酯完全转化，产物5-((3as，4s，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-1h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸乙酯收率100％，纯度大于99％。

实施例20

将7.0g负载量为5％的钯碳催化剂与18.1g石英砂拌匀混合后填充于管式微通道反应器内(长度为20cm,内径为1cm)。将乙烯基硫醚底物(e)-5-((3as，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-4h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-亚烷基)戊酸乙酯(4.5g,0.01mol)溶于400ml乙醇配制成底物液，然后将底物液与氢气分别同时输送到t型微混合器，t型微混合器内的温度控制为90℃，调节底物液与氢气的流量比使得底物(e)-5-((3as，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-4h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-亚烷基)戊酸乙酯与氢气的摩尔比为1：1.1，底物液和氢气经t型微混合器混合后紧接着直接进入上述填充有氢氧化钯碳催化剂的管式微通道反应器内(长度为20cm,内径为1cm)，填充氢氧化钯碳催化剂后微通道反应器内的反应体积约2ml，背压阀的背压值设定为1.5mpa，气液分离器接入氮气的压力调节为2.0mpa，微通道反应器内温度控制为95℃，反应时间约2.6分钟后，混合反应物料从微通道反应器出口流出，并经冷凝器冷凝、气液分离器分离气体组分后，于产物液收集罐收集，经浓缩、干燥后得无色油状液体，经分析，底物(e)-5-((3as，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-4h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-亚烷基)戊酸乙酯完全转化，产物5-((3as，4s，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-1h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸乙酯收率100％，纯度大于99％。

实施例21

将4.5g负载量为20％的氢氧化钯碳催化剂和12g石英砂拌匀混合后填充于管式微通道反应器内(长度为20cm，内径为1cm)。将乙烯基硫醚底物(e)-5-((3as，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-4h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-亚烷基)戊酸乙酯(4.5g,0.01mol)溶于400ml乙醇配制成底物液，然后将底物液与氢气分别同时输送到t型微混合器，t型微混合器内的温度控制为90℃，调节底物液与氢气的流量比使得底物(e)-5-((3as，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-4h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-亚烷基)戊酸乙酯与氢气的摩尔比为1：1.1，底物液和氢气经t型微混合器混合后紧接着直接进入上述填充氢氧化钯碳催化剂的管式微通道反应器(长度为20cm,内径为1cm)，填充氢氧化钯碳催化剂后微通道反应器内的反应体积约2ml，背压阀的背压值设定为2.0mpa，气液分离器接入氮气的压力调节为2.6mpa，微通道反应器内温度控制为95℃，反应时间约2.6分钟后，混合反应物料从微通道反应器出口流出，并经冷凝器冷凝、气液分离器分离气体组分后，于产物液收集罐收集，经浓缩、干燥后得无色油状液体，经分析，底物(e)-5-((3as，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-4h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-亚烷基)戊酸乙酯完全转化，产物5-((3as，4s，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-1h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸乙酯收率100％，纯度大于99％。

实施例22

本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中催化剂填充于316l不锈钢板式微通道反应器的反应流体通道内，反应流体通道横截面的尺寸为400微米(宽)×600微米(深)，水力直径为480微米，反应流体通道总长100毫米。所述板式微通道反应器是长为12厘米、宽为10厘米、高为3厘米的长方体，包括从上至下依次设置的第一温控介质层、反应层和第二温控介质层；第一温控介质层和第二温控介质层用于调节和控制反应层的温度，所述反应流体通道设于所述反应层。本实施例中底物(e)-5-((3as，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-4h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-亚烷基)戊酸乙酯完全转化，产物5-((3as，4s，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-1h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸乙酯收率100％，纯度大于99％。

对比例1

本对比例采用传统间歇式反应釜制备5-((3as，4s，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-1h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸乙酯(i)，具体制备方法如下：将乙烯基硫醚底物(e)-5-((3as，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-4h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-亚烷基)戊酸乙酯(4.5g,0.01mol)和5.8g负载量为10％的氢氧化钯碳催化剂置于反应釜中，在表压0.05mpa下抽真空10分钟，用氮气在0.5mpa下置换三次，再用氢气在0.5mpa下置换三次，检漏，确认反应釜密封完好。打开氢气进气阀，调节釜内压力为1.5mpa，升温至90℃后，调节搅拌转速为600r/min。定时取样分析，反应4小时，底物转化率约43％，反应8小时，底物转化率约62％，反应10小时，底物转化率约79％，反应14.5小时，底物式完全转化，产物5-((3as，4s，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-1h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸乙酯收率99％，纯度大于97.7％。

对比例1和实施例1的投料比相同。通过比较发现，与传统间歇釜式合成方式相比，本发明采用微反应系统连续制备5-((3as，4s，6ar)-1,3-二苄基-2-氧六氢-1h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸乙酯(i)，反应时间极大缩短，产物收率高(大于99％)，无需搅拌装置使得能耗大幅降低，且工艺过程连续进行，操作简便，自动化程度高，效率极大提高。此外，微反应连续流合成方式的在线持液量小，加上微通道反应器的优秀传质传热特性，使得工艺过程本质安全，有效解决传统间歇釜式合成方法催化加氢安全隐患大的问题。

最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。