一种手性羧酸化合物及其合成方法及应用

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种新型的手性羧酸的合成方法及其在钌催化的不对称合成手性亚砜亚胺衍生物反应中的应用。

背景技术：

过渡金属催化的不对称碳氢键活化能够将广泛存在于有机物当中的碳氢键通过一步管能团化反应构建各种各样的手性骨架。相较于传统的不对称合成，更加简单高效且潜在的应用价值巨大，已经发展成为不对称催化研究的前沿和热门领域。高价金属钯、铑、铱、钴、钌等催化的碳氢键活化中常常要加入羧酸根协助完成碱协助的金属化过程，所以一般认为可以在反应体系中加入手性羧酸配体从而实现不对称的碳氢键活化。2008年，余金泉课题组首次报道了在二价钯催化的不对称反应中氮保护的氨基酸作为手性配体实现了钯催化的不对称碳氢键活化(shi,b.-f.；maugel,n.；zhang,y.-h.；yu,j.-q.angew.chem.,int.ed.2008,47,4882-4886)。后来，matsunaga课题组和我们课题组成功发展出新的手性羧酸配体并将其应用于三价的钴、铑、铱催化的不对称碳氢键活化当中(lin,l.；fukagawa,s.；sekine,d.；tomita,e.；yoshino,t.；matsunaga,s.angew.chem.,int.ed.2018,57,12048-12052；liu,l.；song,h.；liu,y.-h.；wu,l.-s.；shi,b.-f.acscatal.2020,10,7117-7122；fukagawa,s.；kato,y.；tanaka,r.；kojima,m.；yoshino,t.；matsunaga,s.angew.chem.,int.ed.2019,58,1153-1157)。手性配体的开发对于不对称反应有着至关重要的作用，但是目前对于不对称碳氢键活化这一领域来说手性羧酸的种类还是太少，很多不对称碳氢键活化的反应没有与之匹配的手性羧酸实现手性控制。

本发明以光学活性的[1,1’-联萘]-2,2’-二羧酸和1,1'螺环二氢化茚-7,7’-二羧酸为起始原料合成新型的手性羧酸。并将合成的手性羧酸作为手性配体用于钌催化的亚砜亚胺衍生物与α-羰基硫叶立德衍生物环化反应制备手性亚砜亚胺衍生物。

技术实现要素：

本发明的目的之一是提供一种具有酰胺结构的手性羧酸。

本发明的目的之二是提供上述手性羧酸的制备方法。

本发明的目的之三是提供上述手性羧酸在钌催化的亚砜亚胺衍生物与α-羰基硫叶立德衍生物环化反应制备手性亚砜亚胺衍生物中的应用。

本发明的手性羧酸化合物，是具有结构式(1)光学活性化合物：

式中：r¹和r²选自h、c1-c6的烷基，或者r¹和r²与连接r¹和r²的n原子一起环合起来形成5～8元环基，r⁶独立地选自h、c1-c4的烃基、卤素、烷氧基、氰基、硝基、酯基、取代的硅基、芳基或取代的芳基。

作为优选，r¹和r²独立地选自h、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环己基或者r¹和r²与连接r¹和r²的n原子一起环合起来形成环戊胺基、环己胺基、环庚胺基，r⁶独立地选自h、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、f、cl、烷氧基、氰基、硝基、酯基、取代的硅基、苯基或取代的苯基。

作为进一步的优选，所述的手性羧酸化合物为以下化合物中的一种，：

上述手性羧酸可以是具有相同化学通式的左旋体或者右旋体。

本发明进一步提供了上述手性羧酸的制备方法，其合成步骤如下：

第一步，把光学活性的[1,1’-联萘]-2,2’-二羧酸或者1,1'螺环二氢化茚-7,7’-二羧酸和碳酸银按摩尔当量比2：1混合在有机溶剂丙酮中，将碘甲烷滴加到上述反应液中，[1,1’-联萘]-2,2’-二羧酸或者1,1'螺环二氢化茚-7,7’-二羧酸与碘甲烷得摩尔当量比为1：3，滴加温度为40度，滴完后40度反应6-12小时，反应完毕，加入乙酸乙酯，过滤，滤液减压浓缩至干燥，通过柱层析得到单酯化合物b。

第二步，将第一步得到的产物b溶入有机溶剂二氯甲烷中，滴入5滴n,n’-二甲基甲酰胺，再将草酰氯滴加到上述反应液中，产物b与草酰氯的摩尔当量比为2：3，滴加温度为0度，滴完后室温反应4小时，反应完毕，直接减压浓缩至干燥得到产物c。

第三步，将上一步得到的产物c溶入有机溶剂二氯甲烷中，将三乙胺滴加到上述反应液中，产物b与三乙胺的摩尔当量比为1：2，再将取代的胺nhr1r2滴加到上述反应液中，产物b与取代的胺nhr1r2的摩尔当量比为2：3，滴加温度为0度，滴完后室温反应12小时，反应完毕，加入水和二氯甲烷，液液分离，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干燥，通过柱层析得到化合物d。其中取代的胺nhr1r2中r1和r2选自h、烷基。

第四步，将上一步得到的产物d与氢氧化钠按摩尔当量比为1：10加入混合溶剂中，混合溶剂为甲醇和水按体积比为4：1，上述反应液在70度反应12小时，反应完毕，加入稀盐酸调节ph＝2-3，加入乙酸乙酯，液液分离，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干燥，通过柱层析得到化合物手性羧酸a。

手性羧酸的制备过程，反应通式如下：

式中：r1和r2的定义如上文所述。

本发明进一步提供了所述手性羧酸a的应用，所述手性羧酸作为手性配体用于钌催化的亚砜亚胺衍生物1与α-羰基硫叶立德衍生物2环化反应制备手性亚砜亚胺衍生物3，反应式为：

其中：r³为c1-c8烷基、烷氧基、三氟甲基、乙酰基、f、cl、br、氧三氟甲基中的一种或多种。r⁴为取代的芳基、c1-c7烷基，所述取代的芳基为h、c1-c8烷基、烷氧基、三氟甲基、乙酰基、f、cl、br、氧三氟甲基中的一种或多种。r⁵为取代的芳基、c1-c10烷基，所述取代的芳基为h、烷基、烷氧基、三氟甲基、乙酰基、f、cl、br取代的苯基，萘，噻吩，呋喃。

所述手性羧酸a的应用在不对称催化反应过程是：把所述亚砜亚胺衍生物e与α-羰基硫叶立德衍生物f、钌催化剂、六氟锑酸银手性羧酸a按摩尔当量1：1.5：0.025：0.2：0.1混合在1,2-二氯乙烷中，在35度反应12小时，反应完毕，过滤，通过薄层硅胶板层析得到手性手性亚砜亚胺衍生物3。

本发明提供了一种合成具有酰胺取代基的新型手性羧酸的方法，该手性羧酸是一种新型的质子酸类手性催化剂，在用于钌催化的亚砜亚胺衍生物与α-羰基硫叶立德衍生物环化反应制备手性亚砜亚胺衍生物，产物有很高的产率和对映选择性。

具体实施方式

以下实施例将有助于理解本发明，但不限于本发明的保护范围。

实施例1(s)-2'-(二异丙基氨甲酰基)-[1,1'-联萘]-2-羧酸的制备：

第一步，把2.5毫摩尔(s)-[1,1’-联萘]-2,2’-二羧酸和1.25毫摩尔碳酸银混合在20ml有机溶剂丙酮中，将7.5毫摩尔碘甲烷滴加到上述反应液中，滴加温度为40度，滴完后40度反应6小时，反应完毕，加入乙酸乙酯，过滤，滤液减压浓缩至干燥，通过柱层析得到单酯化合物b。

第二步，将第一步得到的产物(2.2毫摩尔产物b)加入有机溶剂二氯甲烷20ml，滴入5滴n,n’-二甲基甲酰胺，再将3.3毫摩尔草酰氯滴加到上述反应液中，滴加温度为0度，滴完后室温反应4小时，反应完毕，直接减压浓缩至干燥得到产物c。

第三步，将上一步得到的产物c加入有机溶剂二氯甲烷20ml，将4.4毫摩尔三乙胺滴加到上述反应液中，再将3.3毫摩尔二异丙胺滴加到上述反应液中，滴加温度为0度，滴完后室温反应12小时，反应完毕，加入50ml水和50ml二氯甲烷，液液分离，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干燥，通过柱层析得到化合物d。

第四步，将上一步得到的产物d与氢氧化钠按摩尔当量比为1：10加入混合溶剂甲醇16ml和水4ml，上述反应液在70度反应12小时，反应完毕，加入稀盐酸调节ph＝2-3，加入乙酸乙酯，液液分离，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干燥，通过柱层析得到化合物手性羧酸0.69克。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ15.00(s,1h),8.02(dd,j＝8.5,4.9hz,2h),7.93(dd,j＝8.3,4.6hz,2h),7.81(d,j＝8.5hz,1h),7.54–7.48(m,,2h),7.43(d,j＝8.4hz,1h),7.32(ddd,j＝8.3,6.8,1.3hz,1h),7.25–7.22(m,1h),7.17(d,j＝8.5hz,1h),7.06(d,j＝8.5hz,1h),4.03(hept,j＝6.7hz,1h),3.23(hept,j＝6.8hz,1h),1.40(d,j＝6.8hz,3h),1.25(d,j＝6.6hz,3h),0.70(d,j＝6.7hz,3h),0.57(d,j＝6.6hz,3h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ172.4,171.3,135.0,134.0,133.7,133.5,133.3,132.1,131.1,129.3,129.1,128.6,128.2,128.1,127.6,126.9,126.7,126.4,125.5,121.6,60.5,56.9,31.5,30.5,29.1,28.6,26.5,26.2,25.6,25.0.hrms(esi)calcdforc28h26no3^-(m-h)^-:424.1918,found:424.1918.

实施例2其他各种手性羧酸的制备

制备过程与实施例1相同，但是第三步的加入的胺由其它相应取代的胺代替，制得相应得手性羧酸数据如下：

(s)-2'-(吡咯烷-1-羰基)-[1,1'-联萘]-2-羧酸

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ14.61(s,1h),8.04(dd,j＝8.5,2.8hz,2h),7.94(t,j＝9.0hz,2h),7.83(d,j＝8.5hz,1h),7.56–7.44(m,3h),7.31(dd,j＝8.4,7.0hz,1h),7.28(s,1h),7.12(d,j＝8.5hz,1h),7.01(d,j＝8.6hz,1h),3.61–3.55(m,1h),3.43–3.30(m,2h),3.10–3.03(m,1h),1.92–1.74(m,2h),1.69–1.63(m,1h),1.47–1.35(m,1h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ171.2,170.9,135.0,134.1,134.0,133.9,133.1,132.5,132.0,131.2,129.5,129.3,128.8,128.2,128.1,127.9,127.0,126.9,126.8,125.7,125.2,122.3,49.4,45.9,25.9,24.1.hrms(esi)calcdforc26h20no3^-(m-h)^-:394.1449,found:394.1446.

(s)-2'-(二乙基氨基甲酰基)-[1,1'-联萘]-2-羧酸

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(s)-2'-(哌啶-1-羰基)-[1,1'-联萘]-2-羧酸

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(s)-2'-(氮杂环庚烷-1-羰基)-[1,1'-联萘]-2-羧酸

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(s)-2'-(二环己基氨基甲酰基)-[1,1'-联萘]-2-羧酸

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(s)-2'-(叔丁基(甲基)氨基甲酰基)-[1,1'-联萘]-2-羧酸

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(s)-2'-(异丙基氨基甲酰基)-[1,1'-联萘]-2-羧酸

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(s)-2'-(二异丙基氨基甲酰基)-5,5'，6,6'，7,7'，8,8'-八氢-[1,1'-联萘]-2-羧酸

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(s)-7'-(二异丙基氨基甲酰基)-2,2'，3,3'-四氢-1,1'-螺双[茚]-7-羧酸

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实施例3手性羧酸作为配体用于钌催化的亚砜亚胺衍生物1a与α-羰基硫叶立德衍生物2a环化反应制备手性亚砜亚胺衍生物3aa。

将0.1毫摩尔的亚砜亚胺衍生物1a，0.1毫摩尔的α-羰基硫叶立德衍生物2a，0.0025毫摩尔对异丙基苯合二氯化钌(ii)二聚体，0.02毫摩尔六氟锑酸银，0.01毫摩尔(s)-2'-(二异丙基氨甲酰基)-[1,1'-联萘]-2-羧酸混合在2毫升1,2-二氯乙烷中，氮气保护下35度反应12小时，反应结束后通过薄层硅胶板层析得到产物手性亚砜亚胺衍生物3aa。

典型产物3aa的表征：

(s)-1,3-二苯基苯并[e][1,2]噻嗪1-氧化物

产率为96％，ee值为98％。hplc[ad-h](正己烷/异丙醇＝80/20,1.2毫升/分钟)λ＝254nm，tr＝13.9min(次要产物),23.6min(主要产物)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.01(dd,j＝7.4,2.5hz,4h),7.69–7.62(m,1h),7.58(dd,j＝8.3,6.5hz,2h),7.49(td,j＝7.3,6.7,1.3hz,1h),7.47–7.31(m,5h),7.25–7.19(m,1h),6.83(s,1h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ147.3,140.5,138.9,136.6,133.5,132.2,129.5,129.1,128.9,128.5,127.0,126.8,126.4,125.0,119.7,98.3.hrms(esi)calcdforc20h16nos(m+h)⁺:318.0947,found:318.0947.

实施例4其他亚砜亚胺衍生物1与α-羰基硫叶立德衍生物2在手性羧酸为(s)-2'-(二异丙基氨甲酰基)-[1,1'-联萘]-2-羧酸的反应结果：