一种二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐及制备方法和应用

本发明属于医药结晶
技术领域：
，具体涉及一种二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐及制备方法和应用。
背景技术：
：二甲胺含笑内酯，属于倍半萜内酯类化合物，分子式为c17h27no3，为白色粉末状固体，水溶性较差，长时间放置会发生降解，物理化学稳定性差。wo2015006893a1公开了包含二甲胺含笑内酯在内的倍半萜内酯类化合物及其衍生物在治疗类风湿性关节炎、癌症中的用途，同时给出利用二氯甲烷溶剂制备二甲胺含笑内酯盐酸盐及富马酸盐的方法。二氯甲烷属于二类有机溶剂，具有一定的毒性和致癌性，沸点极低，蒸汽具有麻醉性，大量吸入会引起急性中毒，出现头痛、呕吐、造血功能受损等问题，为工业大批量生产带来一定的安全隐患。cn104876899a指出二甲胺含笑内酯盐酸盐引湿严重，高温、高湿条件下会发生严重降解，尽管与二甲胺含笑内酯盐酸盐相比，二甲胺含笑内酯富马酸盐的引湿性能略有改善，但产品的稳定性差的问题依然没有得到解决。cn103724307b、cn111303097a、cn111303100a、cn111303098a及cn111303099a等一系列专利相继公开了二甲胺含笑内酯富马酸盐的6种不同晶型及其制备方法。同一药物不同的晶型在溶解度、熔点、溶出行为、流动性、生物有效性等方面会存在显著的差异，进而影响药物的稳定性、生物利用度及疗效。晶型对药物产品的性质和使用有重要影响，需要重现性高的稳定的制备工艺，以保证产品的有效晶型。多晶型的存在使得二甲胺含笑内酯富马酸盐在生产上较难控制质量稳定性，实验研究发现二甲胺含笑内酯富马酸盐的不同晶型会在一定的溶剂、温度、湿度等条件下发生相互转化。目前公开的二甲胺含笑内酯盐酸盐和二甲胺含笑内酯富马酸盐在引湿性、物理化学稳定性、产品质量可控性等方面并不具有明显的优势，而这些性质对于药物的研发和放大生产至关重要。因此，开发一种安全性好、稳定性高、后加工处理性能好、引湿性低的二甲胺含笑内酯的新盐型非常有必要。技术实现要素：为解决现有二甲胺含笑内酯盐型及其制备方法中存在的引湿性高、稳定性差、晶型容易发生相互转化、制备工艺复杂、所用溶剂毒性强、工艺过程及产品质量可控性差等诸多技术问题，本发明提供一种二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐及制备方法和应用。本发明提供的二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐不但引湿性低，物理化学稳定性高，制备工艺安全、所用溶剂低毒且用量少、重复性好、可操作性强，条件温和，有利于工业化生产及后续药物开发。本发明的目的之一在于提供一种二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐，所述二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐的分子式为c31h39no9。所述二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐，其晶体学特征在于，空间群为p212121，晶胞参数为α＝90°，β＝90°，γ＝90°，晶胞体积为见附图1。在本发明中，所述二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐的x射线粉末衍射谱图中，在2θ衍射角为5.5±0.2°、7.3±0.2°、9.5±0.2°、10.7±0.2°、12.4±0.2°、13.2±0.2°、13.9±0.2°、14.9±0.2°、16.9±0.2°、17.2±0.2°、18.8±0.2°、19.5±0.2°、20.0±0.2°、20.5±0.2°、21.5±0.2°、22.0±0.2°、22.8±0.2°、24.2±0.2°、25.7±0.2°、27.3±0.2°、29.3±0.2°处有特征峰。在本发明中，所述二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐型的差示扫描量热dsc分析图谱在145±2℃有特征熔融峰。本发明提供的二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐样品在环境温度为25℃，相对湿度达到95％时，含水量仅为0.55％±0.02％。在控制温度为40℃，湿度为75％长达12周的加速稳定性实验中，本发明提供的二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐样品的熔点相比初始样品没有明显变化，分解前的失重量小于0.1％，表明本发明提供的二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐样品具有较高的稳定性和较低的引湿性。在模拟人体肠液的ph＝6.8的缓冲溶液中，本发明提供的二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐样品在长达5h的悬浮实验过程中没有发生晶型转化，也没有发生降解。本发明的目的之二在于提供一种二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：(1)将二甲胺含笑内酯和对羟基苯甲酸反应，得到二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐粗品；(2)将步骤(1)得到的二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐粗品进行冷却结晶，得到所述二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐。本发明提供的二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐的冷却结晶制备方法，相比于其他制备工艺，操作简单、条件温和、容易制备、重复性好、所选溶剂为三类溶剂，绿色环保、低毒安全，适合大规模生产。产品纯度可达99％以上，产品收率90％以上，块状晶习，流动性好，利于过滤干燥。在本发明中，步骤(1)所述二甲胺含笑内酯和对羟基苯甲酸的摩尔比为1:(2.0-2.5)，例如1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5等。在本发明中，所述反应的温度为40-60℃，例如40℃、42℃、45℃、47℃、50℃、52℃、55℃、57℃、60℃等，反应的时间为10-30min，例如10min、12min、15min、18min、20min、22min、25min、28min、30min等。在本发明中，步骤(1)所述反应是在有机溶剂中进行的。在本发明中，所述有机溶剂包括醇类、酮类、腈类或酯类中的任意一种或至少两种的组合。在本发明中，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、乙腈、乙酸甲酯或乙酸异丙酯中的任意一种或至少两种的组合。在本发明中，以二甲胺含笑内酯的添加量为20-100mg，例如20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg等，所述有机溶剂的添加量为1ml。在本发明中，步骤(2)所述冷却结晶的降温速率为2-5℃/h，例如2℃/h、3℃/h、4℃/h、5℃/h等。在本发明中，步骤(2)所述冷却结晶的温度为-10～15℃，例如-10℃、-8℃、-5℃、-3℃、0℃、2℃、5℃、7℃、10℃、12℃、15℃等。在本发明中，所述步骤(2)还包括将冷却结晶得到的混合物依次进行固液分离、清洗以及干燥。在本发明中，所述固液分离的方式为过滤。在本发明中，所述干燥是在25-40℃(例如25℃、28℃、30℃、32℃、35℃、38℃、40℃等)常压干燥1-3h(例如1h、1.2h、1.5h、1.8h、2h、2.2h、2.5h、2.8h、3h等)。作为本发明的优选技术方案，所述制备方法包括如下步骤：(1)将摩尔比为1:(2.0-2.5)的二甲胺含笑内酯和对羟基苯甲酸置于有机溶剂中40-60℃反应10-30min，得到二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐粗品，所述有机溶剂包括醇类、酮类、腈类或酯类中的任意一种或至少两种的组合；(2)将步骤(1)得到的二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐粗品以2-5℃/h的降温速率降温至-10～15℃进行冷却结晶，而后依次进行过滤、清洗、25-40℃常压干燥1-3h，得到所述二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐。本发明的目的之三在于提供一种如目的之一所述的二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐在抗风湿性药物或抗癌药物中的应用。相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：本发明提供的二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐具有较低的引湿性和较高的物理化学稳定性，易于存储和运输；二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐的制备方法简单，原料易得，价格低廉，安全低毒，易于实现，便于工业化大规模生产应用；该二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐为药剂的制备提供新的选择，对药物的开发具有重要的意义，使其更好的用于临床治疗。附图说明图1为实施例1制备得到的二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐的晶体结构图。图2实施例1制备的二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐的x-射线衍射图(pxrd)。图3实施例1制备的二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐的差示扫描量热图(dsc)。图4实施例1制备的二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐的动态水分吸附图。图5为二甲胺含笑内酯富马酸盐的动态水分吸附图。图6为实施例1制备的二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐在动态水分吸附后的x-射线衍射图。图7为二甲胺含笑内酯富马酸盐在动态水分吸附前、后的x-射线衍射图。图8为实施例1制备的二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐的稳定性实验图谱比较，其中从下到上依次为0天、1周、2周、4周、8周、12周的pxrd谱图。图9为实施例1制备的二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐、二甲胺含笑内酯富马酸盐、二甲胺含笑内酯在ph＝6.8的磷酸盐缓冲溶液中的悬浮5h的pxrd图谱比较，其中从下到上依次为悬浮前的二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐的pxrd图谱，悬浮后的二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐的pxrd图谱，悬浮前的二甲胺含笑内酯富马酸盐的pxrd图谱，悬浮后的二甲胺含笑内酯富马酸盐的pxrd图谱，悬浮前的二甲胺含笑内酯的pxrd图谱，悬浮后的二甲胺含笑内酯的pxrd图谱。具体实施方式以下将通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。需要说明的是，在x射线粉末衍射光谱中，由结晶化合物得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中特征峰的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的。判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。此外，对任何给定的结晶而言，峰的位置可能由于设备和操作条件存在一定偏差，在误差范围内的特征峰可以视为同一个特征峰，这在结晶学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时温度的变化、样品移动或仪器的标定等，峰的位置可以移动，2θ值的测定误差有时约为±0.2°。因此，在确定每种晶体结构时，应该将此误差考虑在内。对于同种化合物的同种晶型，其pxrd谱的峰位置在整体上具有相似性，相对强度误差可能较大。(1)pxrd测试用仪器：x射线粉末衍射仪仪器型号：日本rigakud/max-2500；测试方法：铜靶cu-kα射线电压40kv，电流100ma，测试角度2-40°，步长8°/min，曝光时间0.2s，测试温度为室温(25℃)，光管狭缝宽度1mm，探测器狭缝宽度2.7mm。(2)dsc测试用仪器：差式量热扫描仪仪器型号：梅特勒-托利多公司mettlertoledodsc1/500；测试方法：样品量5-10mg，升温速率10℃/min，保护气体氮气的流速为50ml/min。(3)scxrd测试用仪器：单晶x-射线衍射仪仪器型号：日本rigakusaturn70型单晶衍射仪；测试方法：ccd检测器(石墨单色器)，钼靶mo-kα射线采集温度113k。(4)dvs动态水吸附仪器：动态蒸汽吸附仪仪器型号：vti-sa+型动态水分吸附仪(美国ta仪器公司)；测试方法：样品量5-20mg，将温度恒定为25℃，相对湿度从1％-95％。实施例1将1.5g二甲胺含笑内酯固体、1.414g对羟基苯甲酸固体、75ml乙酸异丙酯加入到反应瓶中，加热至60℃，搅拌30min，使原料充分反应。以5℃/h的速率冷却至0℃，将得到的产品过滤，然后在40℃下常压干燥3h，得到二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐。图1为实施例1制备得到产品的晶体学特征，从图1可知，晶体学特征为：空间群为p212121，晶胞参数为α＝90°，β＝90°，γ＝90°，晶胞体积为图2为实施例1制备得到产品的粉末x-射线衍射图谱，从图2可知，以衍射角为2θ表示在5.5°、7.3°、9.5°、10.7°、12.4°、13.2°、13.9°、14.9°、16.9°、17.2°、18.8°、19.5°、20.0°、20.5°、21.5°、22.0°、22.8°、24.2°、25.7°、27.3°、29.3°处有特征峰。图3为实施例1制备得到产品的dsc图谱，从图3可知，该产品在145℃有特征熔融峰。通过对实施例1得到的产品进行如下性能测试：(1)常规性能测试：实施例1得到产品的纯度(hplc)为99.2％，产品的收率为95％，产品的晶习(扫描电镜)为块状晶习。(2)引湿性测试：测试对象：实施例1得到的产品和二甲胺含笑内酯富马酸盐(cn111303097a)；测试仪器：vti-sa+型动态水分吸附仪(美国ta仪器公司)；测试方法：取5mg样品置于水分吸附仪中，将温度恒定为25℃，相对湿度从1％-95％，观察样品含水量变化；测试结果：实施例1制备得到的产品含水量仅从0.01％变化为0.55％(见图4)，而二甲胺含笑内酯富马酸盐(cn111303097a)含水量从0.01％变化为4.3％(见图5)，通过对比说明：实施例1得到的产品具有较低的引湿性。(3)稳定性测试：稳定性测试一：测试对象：引湿性实验结束后的实施例1得到的产品和二甲胺含笑内酯富马酸盐(cn111303097a)；测试仪器：x-射线衍射仪；测试结果：实施例1制备得到的二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐在结束水吸附实验后，样品的x-射线粉末衍射图谱与图1相比没有出现新的衍射峰(见图6)，说明在动态水分吸附实验前后样品没有发生晶型转变，表示本发明所述二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐稳定性较好。二甲胺含笑内酯富马酸盐(cn111303097a)在结束水吸附实验后，在7.8°、10.5°、11.1°、12.6°出现新的特征峰(见图7)，样品的x-射线粉末衍射图谱发生了明显的变化，进一步分析表明，其样品在高湿条件下由无水晶型转变为水合物晶型，进而说明二甲胺含笑内酯富马酸盐的稳定性较差，受环境湿度影响明显，存储条件苛刻，保存不当易变质。综上所述，实施例1制备得到的二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐可以很好地解决二甲胺含笑内酯富马酸盐存在的引湿性高、稳定性差的不足，提高了药物质量可控性和安全性。稳定性测试二：测试对象：实施例1制备得到的产品；测试方法：将二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐样品均匀分摊在敞口的培养皿中，样品厚度小于5mm，密封置于干燥器内放置12周，控制温度在40℃，湿度为75％，然后对放置1周、2周、4周、8周、12周的样品分别进行pxrd、tga、dsc检测，并与第0天的检测结果进行对比；测试结果：pxrd谱图见图8，tga和dsc具体数据见表1；表1第0天第1周第2周第4周第8周第12周分解前的失重量(％)tga0.050.050.080.070.080.09tonset(℃)dsc144.75144.68144.53144.87145.02144.65通过图8以及表1可知：二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐样品的pxrd图谱、tga的失重量以及dsc上的熔点并没有明显变化，证明二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐没有发生晶型转变，稳定性较好。稳定性测试三：测试对象：实施例1制备得到的产品、二甲胺含笑内酯富马酸盐样品(cn111303097a)、二甲胺含笑内酯样品(cn102234259b)；测试方法：将上述三个样品分别加入3个含有15ml磷酸盐缓冲溶液(ph＝6.8)的西林瓶中，放置到37℃的恒温加热搅拌器上，以300r/min的搅拌速率进行悬浮实验，5h后将悬浮液分别进行离心、过滤处理，室温干燥3h得到相对应的固体样品，随后对3组固体样品进行pxrd表征；测试结果：pxrd的具体对比图谱见图9，通过图9可知：只有本发明的二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐的固体样品没有发生明显变化，而二甲胺含笑内酯、二甲胺含笑内酯富马酸盐对应的固体样品的pxrd图谱出现了明显的新的衍射峰，说明产生了新相，再次证明了二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐解决了二甲胺含笑内酯稳定性差、容易降解的难题，同时克服了二甲胺含笑内酯富马酸盐容易发生晶型转化导致的产品质量难以控制的障碍。实施例2将3g二甲胺含笑内酯固体、3.111g对羟基苯甲酸固体、30ml甲醇加入到反应瓶中，加热至55℃，搅拌10min，使原料充分反应。以2℃/h的速率冷却至-10℃，将得到的产品过滤，然后在30℃下常压干燥2h，得到二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐。对实施例2得到的产品进行晶体学测试，测试结果同实施例1。对实施例2得到的产品进行pxrd测试，可知：以衍射角为2θ表示在5.6°、7.5°、9.7°、10.8°、12.5°、13.4°、13.8°、14.9°、16.8°、17.2°、18.8°、19.6°、20.1°、20.6°、21.7°、22.2°、22.9°、24.4°、25.9°、27.5°、29.4°处有特征峰。对实施例2进行dsc测试，可知：产品在145.2℃有吸热峰。通过对实施例2得到的产品采用与实施例1相同的方法进行如下性能测试：(1)常规性能测试：实施例2得到产品的纯度为99.2％，产品的收率为93％，产品的晶习为块状晶习。(2)引湿性测试：实施例2制备得到的产品含水量仅从0.01％变化为0.56％，而二甲胺含笑内酯富马酸盐(cn111303097a)含水量从0.01％变化为4.7％，通过对比说明：实施例2得到的产品具有较低的引湿性。(3)稳定性测试：稳定性测试一：实施例2制备得到的二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐在结束水吸附实验后，样品的x-射线粉末衍射图谱与图1相比没有出现新的衍射峰，说明在动态水分吸附实验前后样品没有发生晶型转变，表示本发明所述二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐稳定性较好。二甲胺含笑内酯富马酸盐(cn111303097a)在结束水吸附实验后，在7.7°、10.4°、11.0°、12.5°出现新的特征峰，样品的x-射线粉末衍射图谱发生了明显的变化，进一步分析表明，其样品在高湿条件下由无水晶型转变为水合物晶型，进而说明二甲胺含笑内酯富马酸盐的稳定性较差，受环境湿度影响明显，存储条件苛刻，保存不当易变质。综上所述，实施例2制备得到的二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐可以很好地解决二甲胺含笑内酯富马酸盐存在的引湿性高、稳定性差的不足，提高了药物质量可控性和安全性。稳定性测试二：实施例2制备得到的二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐样品的pxrd图谱、tga的失重量以及dsc上的熔点并没有明显变化，证明二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐没有发生晶型转变，稳定性较好。稳定性测试三：实施例2制备得到的二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐的固体样品没有发生明显变化，而二甲胺含笑内酯(cn102234259b)、二甲胺含笑内酯富马酸盐(cn111303097a)对应的固体样品的pxrd图谱出现了明显的新的衍射峰，说明产生了新相，再次证明了二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐解决了二甲胺含笑内酯稳定性差、容易降解的难题，同时克服了二甲胺含笑内酯富马酸盐容易发生晶型转化导致的产品质量难以控制的障碍。实施例3将6g二甲胺含笑内酯固体、7.065g对羟基苯甲酸固体、120ml丙酮加入到反应瓶中，加热至45℃，搅拌20min，使原料充分反应。以3℃/h的速率冷却至15℃，将得到的产品过滤，然后在25℃下常压干燥3h，得到二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐。对实施例3得到的产品进行晶体学测试，测试结果同实施例1。对实施例3得到的产品进行pxrd测试，可知：以衍射角为2θ表示在5.3°、7.1°、9.3°、10.5°、12.2°、13.0°、13.7°、14.7°、16.8°、17.1°、18.6°、19.3°、20.1°、20.3°、21.3°、21.9°、22.6°、24.0°、25.5°、27.1°、29.1°处有特征峰。对实施例3进行dsc测试，可知：产品在145.5℃有吸热峰。通过对实施例3得到的产品采用与实施例1相同的方法进行如下性能测试：(1)常规性能测试：实施例3得到产品的纯度为99.2％，产品的收率为90.5％，产品的晶习为块状晶习。(2)引湿性测试：实施例3制备得到的产品含水量仅从0.01％变化为0.54％，而二甲胺含笑内酯富马酸盐(cn111303097a)含水量从0.01％变化为4.9％，通过对比说明：实施例3得到的产品具有较低的引湿性。(3)稳定性测试：稳定性测试一：实施例3制备得到的二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐在结束水吸附实验后，样品的x-射线粉末衍射图谱与图1相比没有出现新的衍射峰，说明在动态水分吸附实验前后样品没有发生晶型转变，表示本发明所述二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐稳定性较好。二甲胺含笑内酯富马酸盐(cn111303097a)在结束水吸附实验后，在7.9°、10.5°、11.2°、12.6°出现新的特征峰，样品的x-射线粉末衍射图谱发生了明显的变化，进一步分析表明，其样品在高湿条件下由无水晶型转变为水合物晶型，进而说明二甲胺含笑内酯富马酸盐的稳定性较差，受环境湿度影响明显，存储条件苛刻，保存不当易变质。综上所述，实施例3制备得到的二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐可以很好地解决二甲胺含笑内酯富马酸盐存在的引湿性高、稳定性差的不足，提高了药物质量可控性和安全性。稳定性测试二：实施例3制备得到的二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐样品的pxrd图谱、tga的失重量以及dsc上的熔点并没有明显变化，证明二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐没有发生晶型转变，稳定性较好。稳定性测试三：实施例3制备得到的二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐的固体样品没有发生明显变化，而二甲胺含笑内酯(cn102234259b)、二甲胺含笑内酯富马酸盐(cn111303097a)对应的固体样品的pxrd图谱出现了明显的新的衍射峰，说明产生了新相，再次证明了二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐解决了二甲胺含笑内酯稳定性差、容易降解的难题，同时克服了二甲胺含笑内酯富马酸盐容易发生晶型转化导致的产品质量难以控制的障碍。实施例4将1.5g二甲胺含笑内酯固体、1.414g对羟基苯甲酸固体、30ml乙醇加入到反应瓶中，加热至40℃，搅拌10min，使原料充分反应。以5℃/h的速率冷却至5℃，将得到的产品过滤，然后在25℃下常压干燥1h，得到二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐。对实施例4得到的产品进行晶体学测试，测试结果同实施例1。对实施例4得到的产品进行pxrd测试，可知：以衍射角为2θ表示在5.7°、7.5°、9.7°、10.9°、12.6°、13.4°、13.7°、14.8°、16.8°、17.4°、18.6°、19.7°、20.2°、20.7°、21.7°、22.2°、23.0°、24.4°、25.9°、27.5°、29.5°处有特征峰。对实施例4进行dsc测试，可知：产品在144.8℃有吸热峰。通过对实施例4得到的产品采用与实施例1相同的方法进行如下性能测试：(1)常规性能测试：实施例4得到产品的纯度为99.2％，产品的收率为90.2％，产品的晶习为块状晶习。(2)引湿性测试：实施例4制备得到的产品含水量仅从0.01％变化为0.55％，而二甲胺含笑内酯富马酸盐(cn111303097a)含水量从0.01％变化为4.4％，通过对比说明：实施例4得到的产品具有较低的引湿性。(3)稳定性测试：稳定性测试一：实施例4制备得到的二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐在结束水吸附实验后，样品的x-射线粉末衍射图谱与图1相比没有出现新的衍射峰，说明在动态水分吸附实验前后样品没有发生晶型转变，表示本发明所述二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐稳定性较好。二甲胺含笑内酯富马酸盐(cn111303097a)在结束水吸附实验后，在7.7°、10.6°、11.2°、12.5°出现新的特征峰，样品的x-射线粉末衍射图谱发生了明显的变化，进一步分析表明，其样品在高湿条件下由无水晶型转变为水合物晶型，进而说明二甲胺含笑内酯富马酸盐的稳定性较差，受环境湿度影响明显，存储条件苛刻，保存不当易变质。综上所述，实施例4制备得到的二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐可以很好地解决二甲胺含笑内酯富马酸盐存在的引湿性高、稳定性差的不足，提高了药物质量可控性和安全性。稳定性测试二：实施例4制备得到的二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐样品的pxrd图谱、tga的失重量以及dsc上的熔点并没有明显变化，证明二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐没有发生晶型转变，稳定性较好。稳定性测试三：实施例4制备得到的二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐的固体样品没有发生明显变化，而二甲胺含笑内酯(cn102234259b)、二甲胺含笑内酯富马酸盐(cn111303097a)对应的固体样品的pxrd图谱出现了明显的新的衍射峰，说明产生了新相，再次证明了二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐解决了二甲胺含笑内酯稳定性差、容易降解的难题，同时克服了二甲胺含笑内酯富马酸盐容易发生晶型转化导致的产品质量难以控制的障碍。实施例5将0.5g二甲胺含笑内酯固体、0.542g对羟基苯甲酸固体、10ml乙腈加入到西林瓶中，加热至50℃，搅拌15min，使原料充分反应。以2℃/h的速率冷却至10℃，将得到的产品过滤，然后在30℃下常压干燥2h，得到二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐。对实施例5得到的产品进行晶体学测试，测试结果同实施例1。对实施例5得到的产品进行pxrd测试，可知：以衍射角为2θ表示在5.6°、7.4°、9.6°、10.6°、12.3°、13.1°、13.8°、14.8°、16.8°、17.1°、18.7°、19.4°、20.1°、20.4°、21.4°、21.9°、22.7°、24.1°、25.6°、27.2°、29.1°处有特征峰。对实施例5进行dsc测试，可知：产品在144.7℃有吸热峰。通过对实施例5得到的产品采用与实施例1相同的方法进行如下性能测试：(1)常规性能测试：实施例5得到产品的纯度为99.2％，产品的收率为91.8％，产品的晶习为块状晶习。(2)引湿性测试：实施例5制备得到的产品含水量仅从0.01％变化为0.55％，而二甲胺含笑内酯富马酸盐(cn111303097a)含水量从0.01％变化为4.3％，通过对比说明：实施例5得到的产品具有较低的引湿性。(3)稳定性测试：稳定性测试一：实施例5制备得到的二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐在结束水吸附实验后，样品的x-射线粉末衍射图谱与图1相比没有出现新的衍射峰，说明在动态水分吸附实验前后样品没有发生晶型转变，表示本发明所述二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐稳定性较好。二甲胺含笑内酯富马酸盐(cn111303097a)在结束水吸附实验后，在7.8°、10.7°、11.3°、12.8°出现新的特征峰，样品的x-射线粉末衍射图谱发生了明显的变化，进一步分析表明，其样品在高湿条件下由无水晶型转变为水合物晶型，进而说明二甲胺含笑内酯富马酸盐的稳定性较差，受环境湿度影响明显，存储条件苛刻，保存不当易变质。综上所述，实施例5制备得到的二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐可以很好地解决二甲胺含笑内酯富马酸盐存在的引湿性高稳定性差的不足，提高了药物质量可控性和安全性。稳定性测试二：实施例5制备得到的二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐样品的pxrd图谱、tga的失重量以及dsc上的熔点并没有明显变化，证明二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐没有发生晶型转变，稳定性较好。稳定性测试三：实施例5制备得到的二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐的固体样品没有发生明显变化，而二甲胺含笑内酯(cn102234259b)、二甲胺含笑内酯富马酸盐(cn111303097a)对应的固体样品的pxrd图谱出现了明显的新的衍射峰，说明产生了新相，再次证明了二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐解决了二甲胺含笑内酯稳定性差、容易降解的难题，同时克服了二甲胺含笑内酯富马酸盐容易发生晶型转化导致的产品质量难以控制的障碍。实施例6将1g二甲胺含笑内酯固体、1.037g对羟基苯甲酸固体、20ml异丙醇加入到西林瓶中，加热至60℃，搅拌10min，使原料充分反应。以5℃/h的速率冷却至0℃，将得到的产品过滤，然后在30℃下常压干燥3h，得到二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐。对实施例6得到的产品进行晶体学测试，测试结果同实施例1。对实施例6得到的产品进行pxrd测试，可知：以衍射角为2θ表示在5.5°、7.3°、9.6°、10.7°、12.5°、13.1°、13.8°、14.8°、16.7°、17.3°、18.9°、19.6°、20.2°、20.5°、21.5°、22.0°、22.8°、24.2°、25.7°、27.2°、29.1°处有特征峰。对实施例6进行dsc测试，可知：产品在145.3℃有吸热峰。通过对实施例6得到的产品采用与实施例1相同的方法进行如下性能测试：(1)常规性能测试：实施例6得到产品的纯度为99.2％，产品的收率为93.6％，产品的晶习为块状晶习。(2)引湿性测试：实施例6制备得到的产品含水量仅从0.01％变化为0.56％，而二甲胺含笑内酯富马酸盐(cn111303097a)含水量从0.01％变化为4.7％，通过对比说明：实施例6得到的产品具有较低的引湿性。(3)稳定性测试：稳定性测试一：实施例6制备得到的二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐在结束水吸附实验后，样品的x-射线粉末衍射图谱与图1相比没有出现新的衍射峰，说明在动态水分吸附实验前后样品没有发生晶型转变，表示本发明所述二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐稳定性较好。二甲胺含笑内酯富马酸盐(cn111303097a)在结束水吸附实验后，在7.7°、10.6°、11.1°、12.6°出现新的特征峰，样品的x-射线粉末衍射图谱发生了明显的变化，进一步分析表明，其样品在高湿条件下由无水晶型转变为水合物晶型，进而说明二甲胺含笑内酯富马酸盐的稳定性较差，受环境湿度影响明显，存储条件苛刻，保存不当易变质。综上所述，实施例6制备得到的二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐可以很好地解决二甲胺含笑内酯富马酸盐存在的引湿性高稳定性差的不足，提高了药物质量可控性和安全性。稳定性测试二：实施例6制备得到的二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐样品的pxrd图谱、tga的失重量以及dsc上的熔点并没有明显变化，证明二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐没有发生晶型转变，稳定性较好。稳定性测试三：实施例6制备得到的二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐的固体样品没有发生明显变化，而二甲胺含笑内酯(cn102234259b)、二甲胺含笑内酯富马酸盐(cn111303097a)对应的固体样品的pxrd图谱出现了明显的新的衍射峰，说明产生了新相，再次证明了二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐解决了二甲胺含笑内酯稳定性差、容易降解的难题，同时克服了二甲胺含笑内酯富马酸盐容易发生晶型转化导致的产品质量难以控制的障碍。当前第1页12