一种各向异性乳液微反应器合成β-溴代醇的方法

本发明涉及化学领域，具体涉及一种各向异性乳液微反应器合成β-溴代醇的方法。

背景技术：

在药物合成中，溴代醇是重要的有机合成子。溴代醇用于合成氨基醇、羟基酸等诸多在药物合成中广泛使用的中间体，因此发展高效的溴代醇合成方法是当前学术界和工业界的热点研究领域之一。在众多的溴代醇合成方法中，烯烃的溴羟化反应是合成溴代醇最直接的方法(selsb,etal.nature.400,(1999),855-857)。现有的溴代醇合成方法仍然受制于需要使用当量的金属试剂如agno3，hgo，zncl2和cuo等来活化加成反应。这些活化试剂毒性高，价格相对昂贵，不利于大规模合成溴代醇。例如公开号cn104692987a的发明专利公开了一种溴代醇的合成方法中就采用了贵金属作为催化剂。因此化学家发展了活性相对较高且稳定的溴代试剂例如n-溴代丁二酰亚胺(nbs)，成功应用于溴代醇的合成(yadavjs,etal.tetrahedronletters.46,(2005),3569–3572)。但nbs可溶于水却难溶于绝大多数有机溶剂，而烯烃类物质大多难溶于水却易溶于有机溶剂。这就使得两种反应物处于异相接触状态，使得反应只能在相界面发生，极大限制了反应的速率和产率。

乳液是热力学不稳定的多分散体系，乳液液滴的尺寸在100纳米至100微米之间。与水-有机两相体系相比，乳液体系中的水-有机界面面积有着几百万倍的提升。此外，由于乳液具有相对独立的微区，使得相关反应物质能够被限制在液滴的微腔室内，避免与其他物质接触。它能够通过界面限域作用控制物质的扩散，进而调节反应速率。现有的乳液反应体系局限在材料合成领域。例如公开号cn102432064a的发明专利公开了一种纳米二氧化钛合成的方法，公开号cn104909376a的发明专利公开了一种纳米白炭黑微球合成的方法。

各向异性乳液是指乳液内相由多种互不相溶的液体组成，包括(o1+o2)/w型janus乳液，(o1+o2+o3)/w型cerberus乳液。相比于传统的乳液而言，各向异性乳液具有以下优势：(1)各向异性乳液体系由三种或者三种以上的多相体系组成，并且在乳化剂的作用下形成具有独立微区的液滴。液滴内的微区及液滴外的连续相为多种反应物的增溶、隔离、缓释提供的独特的限域空间，从而为溴代醇制备反应调控提供了更多的维度；(2)各向异性乳液液滴中具有多个相界面，比如o1/w界面、o2/w界面和o1/o2界面。通过调节各界面间的界面面积，能够有效地控制在该界面上发生界面反应的速率；(3)乳液破乳和对反应体系分离的便利。依据乳液破乳之后产物和副产物在不同相区溶解度的不同，通过简单分液的方法实现快速的富集分离回收。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种各向异性乳液微反应器合成β-溴代醇的方法，具体步骤如下：

1)将不同的表面活性剂加入到水溶液中形成表面活性剂水溶液作为乳液的外相，并将n-溴代丁二酰亚胺(nbs)溶解在其中；

2)将烯烃选择性溶解在正庚烷相中；

3)将溶解了烯烃的正庚烷相与氟碳油相混合，加热至成为均一油相作为乳液的内相；

4)将水相及油相在高温条件下通过一步涡旋振荡器乳化3min，后降至25℃静置反应24h。

本发明以fc-770/烷烃相为内相，不同体积比的表面活性剂tween80和fs-30复配水溶液为外相，振荡混合，制得各向异性乳液。在内相和外相中选择性溶解二苯乙烯和n-溴代丁二酰亚胺(nbs)。本发明可以一次性大批量制备各向异性乳液，可实现震荡3min制备50l乳液的产量。二苯乙烯加成反应在液滴界面发生，同时可以通过调控液滴拓扑结构控制反应的速率实现第1小时转化率在15％间35％的调控。本发明所述加成反应能够在液滴的界面发生是由于二苯乙烯和nbs在内外相分配系数的差异导致的。

本发明通过改变初始油相fc-770/正庚烷体积比，调控各向异性乳液液滴中fc-770/正庚烷微区的体积比从4:1至1:4的变化。

本发明改变表面活性剂种类，调控各向异性乳液液滴的拓扑结构。随着体系中tw80含量的减少和fs-30含量的增加乳液液滴的拓扑结构由f/h/w向h/f/w转变，其中fc-770(f)，正庚烷(h)。

本发明改变温度，调控各向异性乳液液滴的拓扑结构。当温度在25℃至43℃之间时乳液为各向异性乳液，当温度超过43℃时fc-770/正庚烷溶解为一相此时乳液的各向异性消失。

本发明通过静态水-有机两相反应与乳液反应体系对比，发现反应物在静态水-有机两相体系中不反应但在乳液体系下可发生反应，结果通过核磁表征。

本发明通过加入0.3倍体积的乙腈实现乳液的破乳以及产物和过量的nbs在烷烃相和水相的富集回收。发现产物在烷烃相的富集回收率高达83％，nbs在水相的回收率高达100％。

附图说明

图1是工艺流程图。

图2是反应体系示意图。

图3是fc-770/正庚烷体积比对乳液的影响，体积比分别为a-4:1；b-2:1；c-1:1；d-1:2；e-1:4的显微镜照片。

图4是温度对各向异性乳液微反应器液滴种类影响的显微镜照片。

图5是表面活性剂种类对各向异性乳液微反应器拓扑结构的影响，a-2wt％tween80,b-1wt％tween80+0.31wt％fs-30,c-0.6wt％tween80+0.43wt％fs-30,d-0.62wt％fs-30的荧光显微镜照片。

图6是不同反应体系下产物的核磁共振氢谱图。

图7是不同反应体系下的反应速率图。

图8是破乳后产物和过量的nbs在fc-770(f),烷烃相(h),水相(w)三相间的分配比饼状图。

具体实施方式

在本发明中所使用的术语，除非有另外说明，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。以下是结合具体的实施例子，进一步详细描述此发明。

以下实施例1是fc-770/正庚烷体积比对乳液微反应器液滴类型的影响。

实施例1：

油水体积比均为1:1改变fc-770/正庚烷体积比，分别为a-4:1；b-2:1；c-1:1；d-1:2；e-1:4。在此条件下震荡3min制备乳液。

验证：从图3可见fc-770/正庚烷体积比在4:1；2:1；1:1；1:2；1:4条件下都能形成乳液，但体积比为4:1条件下形成的乳液为单面乳液，而其他体积比均为各向异性乳液。随着初始油相中fc-770体积的减小和正庚烷相体积的增加液滴中fc-770微区体积同样逐渐减小正庚烷微区体积逐渐增加。可实现fc-770/正庚烷微区的体积比从4:1至1:4的变化。

以下实施例2是温度对各向异性乳液微反应器液滴种类的影响。

实施例2

保持2wt％tween80(aq)：正庚烷：fc-770体积比为2:1:1。在此条件下震荡3min制备乳液。在不同温度下在线控温拍摄液滴显微照片。苏丹ⅰ染料选择性溶解在正庚烷相中。

验证：从图4可见温度对液滴的类型造成影响，随着温度升高至45℃时液滴的种类由各向异性乳液变为单面乳液，乳液的各向异性消失。

以下实施例3是表面活性剂种类对各向异性乳液微反应器拓扑结构的影响。

实施例3：

保持水相:正庚烷:fc-770体积比为2:1:1。其中表面活性剂水溶液分别为a-2wt％tween80,b-1wt％tween80+0.31wt％fs-30,c-0.6wt％tween80+0.43wt％fs-30,d-0.62wt％fs-30。荧光染料选择性溶解在正庚烷相中。在此条件下震荡3min制备乳液。

验证：从图5可见表面活性剂种类可以对乳液的拓扑结构造成影响，随着水相中tween80的减小以及fs-30的增加，乳液的拓扑结构从f/h/w向h/f/w转变。

以下实施例4是不同反应体系的反应结果核磁图。

实施例4：

平行取2份0.45g二苯乙烯，分别溶解在30ml正庚烷+30mlfc-770混合溶液体系中，加热至50℃成为均一油相。分别取60ml纯水，60ml2wt％tween80(aq)，加热至50℃。将之前的2份油相平行加入到纯水，2wt％tween80(aq)，中在50℃条件下混合，涡旋震荡3min后于25℃条件下静置24h保持静态反应。分别得到三相静置体系，f/h/w乳液静置体系。反应24h后将体系中的有机相旋干，二氯甲烷萃取三次后用饱和nacl洗涤三次。柱层析分离得到物质。物质用核磁氢谱表征。

验证：图6可见f/h/w乳液静置体系反应24h后所得产物为2-溴-1,2-二苯基乙烷-1-醇而两相静置体系24h后未发生反应。

以下实施例5是不同体系下反应物转化率随时间变化的曲线图。

实施例5：

平行取三份0.045g二苯乙烯，分别溶解在a-3ml正庚烷+3mlfc-770，b-3ml正庚烷+3mlfc-770溶液体系中，c-6ml正庚烷。加热至50℃成为均一油相。分别取a’-6ml2wt％tween80(aq)，b’-6ml0.625wt％fs-30(aq)，c’-6ml2wt％tween80(aq)加热至50℃。将之前的三份油相平行加入到a’,b’,c’中在50℃条件下混合，涡旋震荡3min后于25℃条件下静置。每1小时取样，高效液相色谱检测。

验证：图7可见不同体系下反应速率不同。其中a-fc-770/n-heptane/2wt％tw80(aq)体系反应最快，b-fc-770/n-heptane/0.625wt％fs-30(aq)体系反应次之，c-n-heptane/2wt％tw80(aq)体系反应最慢。这是由于乳液拓扑结构的差异导致的。

以下实施例6是乳液反应体系破乳后产物以及过量的nbs在f/h/w三相间的分配饼状图。

实施例6：

向充分反应后的fc-770/正庚烷/表面活性剂水溶液中加入0.3倍体积的乙腈。静置分为上(h)、中(w)、下(f)三层。分别取各层进样液相色谱，以所得峰面积之比为依据做分配比例柱状图。

验证：图8可见通过这种破乳方法，发现产物在烷烃相的富集回收率高达83％，nbs在水相的回收率高达100％。