本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种吲哚碱类化合物的合成方法。
背景技术：
氮杂环化合物是一类重要的有机分子，广泛存在于医药、农药及材料分子中，其中吲哚碱类化合物因具有潜在的生物活性，已是许多药物分子的核心结构单元，尤其是吲哚嗪并吲哚这类吲哚碱类化合物由于兼具了吲哚嗪和吲哚的生物活性，更是引起药物化学家的广泛关注。
吲哚嗪并吲哚的合成方法已有文献报道，如通过色胺和不饱和内酯类物质发生类似pictet-spengler缩合制得，但这类反应需用昂贵的金和银的金属催化剂，且反应原料不饱和内酯类物质不易得到。因此，开发一种简便的合成吲哚嗪并吲哚类化合物的方法具有非常重要的意义。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明旨在提供一种吲哚碱类化合物的新的合成方法，该种合成方法只需要一步即可得到目标产物，且该方法还操作简单，底物适应广，产物收率高，非常适合工业化。
为了实现上述目的，本发明具体采用如下技术方案：
一种吲哚碱类化合物的合成方法，式ii所示3-吲哚乙胺类化合物和式iii所示的3-丁炔酸类化合物在离子液体中，在催化剂乙酰丙酮金属络合物催化下反应得到式i所示的吲哚碱类化合物：
其中：
r1为氢、卤素、c1～c6的烷基、c1～c4的卤代烷基、c1～c4的烷氧基；
r2为氢、c1～c4的烷基；
r3为氢、c1～c4的烷基；
r4为氢、c1～c6的烷基、c3～c6的环烷基、芳基、苄基。
优选的，所述的
r1为氢、卤素、甲基、卤代甲基或甲氧基；
r2为氢或甲基；
r3为氢、甲基或乙基；
r4为氢、甲基、c3～c6的环烷基、苯基、甲苯基或苄基。
进一步优选的，所述反应中式ii、式iii及式i化合物分别对应选自如下：
优选的，所述的离子液体为[bmim]x、[pmim]x、[hmim]x、[bmmim]x、[bmmim]bf4、[emim]bf4，其中，x为卤素。
优选的，所述催化剂乙酰丙酮金属络合物中的金属选自2价金属离子。
进一步优选的，所述催化剂乙酰丙酮金属络合物中的金属选自ni2+、cu2+、co2+或vo2+。
优选的，反应温度为50～80℃。
优选的，所述催化剂用量为式ii所示化合物物质的量的3％～8％。
优选的，所述反应完成后进行后处理，所述后处理包括如下步骤：
(1)向反应完成的反应液中加入饱和碳酸钠溶液，继续搅拌反应；
(2)继步骤(1)，向体系中分2～5次加入乙酸乙酯，合并有机层；
(3)盐水洗涤步骤(2)所得有机层，后用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。
进一步优选的，继步骤(3)后采用95％乙醇为溶剂进行重结晶。
有益效果
(1)本发明开创了一种一步法合成吲哚碱类化合物的新的合成方法；
(2)本发明方法操作简单，底物适应性广，产物收率高。
具体实施方式
下面将结合本发明的具体实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。以下对至少一个示例性实施例的描述实际上仅仅是说明性的，决不作为对本发明及其应用或使用的任何限制。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
其中，本说明书中的术语具有如下含义：
c1～c6的烷基指的是具有1到6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、己基、异己基等；
c1～c4的烷基指的是具有1到4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基等。
卤素指的是氟、氯、溴或碘原子；
c1～c4的卤代烷基指的是被卤素原子取代的具有1到4个碳原子的直链或支链烷基，例如氯代甲基、溴代甲基、氟代甲基、碘代甲基、1-氯乙基、2-氯乙基、1-溴乙基、1-氯丙基、1-溴异丙基、2-氯正丁基等；
c3～c6的环烷基指的是具有3到6个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；
c1～c4的烷氧基指的是具有1到4个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基等；
芳基指的是芳烃分子的芳核碳上去掉一个氢原子后，剩下一价基团的总称，其包括苯基、萘基，或其他含有取代基的芳基，如甲苯基、乙基苯基、正丙基苯基等。
下面结合实施例对本发明进行详细说明，以方便本领域技术人员理解本发明。
实施例1
反应式为：
在反应瓶中加入10mmol上述式iia化合物，12mmol式iiia化合物和10ml离子液体[bmim]br，搅拌至溶解，随后加入0.5mmol催化剂cu(acac)2,继续搅拌约0.5h后升温到70℃，再保温搅拌反应，薄层色谱检测反应进程，待反应结束后，降温冷却至室温，加入60ml饱和碳酸钠溶液，再搅拌反应0.5h；向反应体系中分三次各加入20ml乙酸乙酯，合并有机层，有机层再用饱和食盐水洗涤两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得固体，以95％乙醇为溶剂进行重结晶，即得到式ia化合物，为白色固体，收率：94％。esi-lrmsm/z:255.2[m+h]+,1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ:1.59(s,3h),2.05-2.32(m,4h),2.39(s,3h),2.68-2.71(m,2h),3.41-3.52(m,2h),6.68(dd,j＝8.7,2.4hz,1h),6.81(d,j＝2.4hz,1h),7.11(d,j＝8.7hz,1h),10.56(s,1h)。
实施例2
反应式为：
在反应瓶中加入10mmol上述式iib化合物，12mmol式iiib化合物和10ml离子液体[pmim]cl，搅拌至溶解，随后加入0.4mmol催化剂vo(acac)2,继续搅拌约0.5h后升温到50℃，再保温搅拌反应，薄层色谱检测反应进程，待反应结束后，降温冷却至室温，加入60ml饱和碳酸钠溶液，再搅拌反应0.5h；向反应体系中分三次各加入20ml乙酸乙酯，合并有机层，有机层再用饱和食盐水洗涤两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得固体，以95％乙醇为溶剂进行重结晶，即得到式ib化合物，为黄色固体，收率：69％。esi-lrmsm/z:289.7[m+h]+,1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ:1.33(s,3h),2.11-2.38(m,4h),2.55-2.79(m,2h),3.62(s,3h),4.07-4.23(m,1h),4.59-4.73(m,1h),6.39(dd,j＝8.9,2.6hz,1h),6.61(d,j＝2.6hz,1h),7.29(d,j＝8.9hz,1h)。
实施例3
反应式为：
在反应瓶中加入10mmol上述式iic化合物，12mmol式iiic化合物和10ml离子液体[hmim]br，搅拌溶解后加入0.8mmol催化剂cu(acac)2，继续搅拌约0.5h后升温到75℃，再保温搅拌反应，薄层色谱检测反应进程，待反应结束后，降温冷却至室温，加入60ml饱和碳酸钠溶液，再搅拌反应0.5h；向反应体系中分三次各加入20ml乙酸乙酯，合并有机层，有机层再用饱和食盐水洗涤两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得固体，以95％乙醇为溶剂进行重结晶，即得到式ic化合物，为黄色固体，收率：74％。
esi-lrmsm/z:389.1[m+h]+,1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ:0.96(t,3h),1.51-1.63(m,2h),2.18-2.29(m,2h),2.37(s,3h),2.51-2.67(m,2h),2.69-2.78(m,2h),3.62(s,3h),3.78(s,3h),3.91-4.02(m,1h),6.38(dd,j＝8.2,2.1hz,1h),6.82(d,j＝2.1hz,1h),6.85(d,j＝8.2hz,1h),7.02(d,j＝7.8hz,2h),7.02(d,j＝6.8hz,2h)。
实施例4
反应式为：
在反应瓶中加入10mmol上述式iia化合物，12mmol式iiia化合物和10ml离子液体[bmmim]br，搅拌溶解后加入0.6mmol催化剂ni(acac)2，继续搅拌约0.5h后升温到80℃，再保温搅拌反应，薄层色谱检测反应进程，待反应结束后，降温冷却至室温，加入60ml饱和碳酸钠溶液，再搅拌反应0.5h；向反应体系中分三次各加入20ml乙酸乙酯，合并有机层，有机层再用饱和食盐水洗涤两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得固体，以95％乙醇为溶剂进行重结晶，即得到式ia化合物，为白色固体，收率：74％。
实施例5
反应式为：
在反应瓶中加入10mmol上述式iie化合物，12mmol式iiie化合物和10ml离子液体[bmim]br，搅拌溶解后加入0.4mmol催化剂cu(acac)2,继续搅拌约0.5h后升温到60℃，再保温搅拌反应，薄层色谱检测反应进程，待反应结束后，降温冷却至室温，加入60ml饱和碳酸钠溶液，再搅拌反应0.5h；向反应体系中分三次各加入20ml乙酸乙酯，合并有机层，有机层再用饱和食盐水洗涤两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得固体，以95％乙醇为溶剂进行重结晶，即得到式ie化合物，为浅黄色固体，收率：83％。
esi-lrmsm/z:371.6[m+h]+,1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ:1.21-1.31(m,2h),1.33(s,3h),1.35-1.43(m,6h),1.47-1.58(m,2h),2.03-2.38(m,4h),2.41-2.48(m,1h),2.50-2.83(m,2h),4.11-4.21(m,1h),4.65(s,2h),6.75(dd,j＝7.1,2.2hz,1h),6.88(d,j＝2.2hz,1h),7.21(d,j＝7.1hz,1h),10.37(s,1h)。
实施例6
反应式为：
在反应瓶中加入10mmol上述式iif化合物，12mmol式iiif化合物和10ml离子液体[bmim]br，搅拌溶解后加入0.8mmol催化剂cu(acac)2,继续搅拌约0.5h后升温到80℃，再搅拌反应，薄层色谱检测反应进程，待反应结束后，降温冷却至室温，加入60ml饱和碳酸钠溶液，再搅拌反应0.5h；向反应体系中分三次各加入20ml乙酸乙酯，合并有机层，有机层再用饱和食盐水洗涤两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得固体，以95％乙醇为溶剂进行重结晶，即得到式if化合物，为白色固体，收率：55％。esi-lrmsm/z:317.2[m+h]+,1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ:2.03-2.37(m,4h),2.63-2.74(m,2h),2.83-3.19(s,2h),3.40-3.57(m,2h),6.65-6.78(m,1h),6.81-6.94(m,1h),7.03-7.18(m,4h),7.22-7.30(m,3h)，10.7(s,1h)。
实施例7
反应式为：
在反应瓶中加入10mmol上述式iia化合物，12mmol式iiia化合物和10ml离子液体[bmmim]bf4，搅拌溶解后加入0.8mmol催化剂co(acac)2，继续搅拌约0.5h后升温到80℃，再搅拌反应7h，薄层色谱检测反应进程，待反应结束后，降温冷却至室温，加入60ml饱和碳酸钠溶液，再搅拌反应0.5h；向反应体系中分三次各加入20ml乙酸乙酯，合并有机层，有机层再用饱和食盐水洗涤两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得固体，以95％乙醇为溶剂进行重结晶，即得到式ia化合物，为白色固体，收率：87％。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。