一种2-氨基硒吩类化合物及其合成方法和应用与流程

本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种2-氨基硒吩类化合物及其合成方法与抗菌用途。

背景技术：

含硒杂环化合物如硒吩类化合物具有多种生物和药物活性，且由于硒原子独特的结构而具有良好的光电性能，因此被广泛应用于新型有机光电材料和药物的合成研究。硒吩的制备早在八十多年以前已有报道，但至今仍然缺少有效的制备方法。目前已报道的硒吩的制备工作还停留在早期的采用不饱和烯炔与相应的硒反应的制备阶段，并且反应条件苛刻。1927年，mazza等人首次报道了硒和乙炔在400℃高温下反应，产物中被检测到有硒吩；1928年，briscoe等也报道了以相同的方法制备硒吩，产率为15％；1954年，yurev等人在氧化铬(或氧化铝)存在时加热二氧化硒与丁烷(或丁烯,或丁二烯)至450～500℃制备硒吩，产率仅有3％～13％。这些制备方法反应条件苛刻且产率低，且大部分反应使用不稳定、难制备、带有刺激性气味的有机硒化合物作为硒源，反应操作较为繁琐。考虑到硒吩类化合物在新型有机光电材料和医药生物应用领域的巨大作用，发展便捷高效的合成方法是十分必要的。

技术实现要素：

为了解决现有技术的缺点与不足之处，本发明的目的在于提供一种2-氨基硒吩类化合物及其合成方法和应用，该方法原料简单易得、操作简便、条件温和、产率高。

本发明是通过以下技术方案来实现：

一种2-氨基硒吩类化合物，所述2-氨基硒吩类化合物如通式ⅰ所示：

其中，r1和r2各自独立的为氢、烷基或芳环，或者r1和r2连接形成芳环，r3为氰基、羰基或酯基。

优选的，r3为氰基。

所述的2-氨基硒吩类化合物的合成方法，以通式ⅱ化合物、通式ⅲ化合物及硒化钠为原料，于溶剂中在超声催化、加热的条件下进行合成；合成路线如下：

优选的，制备过程如下：

(1)向反应器中加入通式ⅱ化合物、通式ⅲ化合物和溶剂，搅拌均匀，加入硒化钠，在超声及30℃～60℃反应温度下反应2～5小时；

(2)将反应后的反应混合体系倒入冷水中，静置析晶，得到2-氨基硒吩类化合物粗品；

(3)将2-氨基硒吩类化合物粗品采用有机溶剂重结晶，干燥后得通式ⅰ所示2-氨基硒吩类化合物精品。

进一步的，步骤(1)中的溶剂为水、甲醇或乙醇。.

再进一步的，步骤(1)中的溶剂为乙醇。

进一步的，步骤(1)中的通式ⅱ化合物、通式ⅲ化合物与硒化钠的摩尔比为1:1:(1.5～2)。

再进一步的，步骤(1)中的通式ⅱ化合物、通式ⅲ化合物与硒化钠的摩尔比为1:1:1.8。

进一步的，步骤(1)中的反应温度为45℃，反应时间为3小时。

所述的2-氨基硒吩类化合物在制备多药耐药菌抗菌剂中的应用。

与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：

当前的2-氨基硒吩类小分子化合物主要应用于医药行业的抗肿瘤领域，本发明通过在硒吩环上引入氰基，增强其与细菌核糖体蛋白，特别是与耐药菌核糖体蛋白的结合作用，使其具备良好的抗菌活性，有潜力成为新型抗多药耐药菌药物。

本发明的方法以简单的醛或酮类化合物、腈类化合物和硒化钠为反应原料，在超声催化下进行2-氨基硒吩类化合物的合成。硒化钠是一种为无气味的白色晶体，易于制取，以硒化钠作为硒源符合绿色化学发展的趋势，加上超声催化，避免了反应过程中催化剂有机胺的使用。本发明方法原料简单易得、操作简便、条件温和、底物适应性强，且产率较高。本发明方法的产物在医药领域具有较大的应用潜力。本发明的合成方法新颖高效，对官能团的容忍性好，因而有望应用于实际工业生产和进一步的衍生化。

进一步的，选择乙醇作为反应溶剂，环境污染低，廉价易得且对底物的溶解性较好，利于反应的进行。

进一步的，通式ⅱ化合物、通式ⅲ化合物与硒化钠的最佳摩尔比为1:1:1.8，既能够达到反应的最高产率，又避免了原料硒化钠过量浪费。

进一步的，反应的最佳温度为45℃，既避免了温度较低时反应速度过慢，又防止了较高温度下通式ⅱ中一些短链醛、酮类化合物的挥发而导致反应产率的降低。

附图说明

图1化合物9对耐药菌mars18-575的体外抗菌活性测定结果；

图2化合物9对耐药菌mars18-596的体外抗菌活性测定结果；

图3化合物9对耐药菌mdr-pa18-756的体外抗菌活性测定结果；

图4化合物11对耐药菌mars18-575的体外抗菌活性测定结果；

图5化合物11对耐药菌mars18-596的体外抗菌活性测定结果；

图6化合物11对耐药菌mdr-pa18-126的体外抗菌活性测定结果；

图7化合物11对耐药菌mdr-pa18-756的体外抗菌活性测定结果；

图8化合物14对耐药菌mars18-575的体外抗菌活性测定结果；

图9化合物14对耐药菌mars18-596的体外抗菌活性测定结果；

图10化合物14对耐药菌mdr-pa18-126的体外抗菌活性测定结果。

具体实施方式

下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。

本发明部分优选实施方案中化合物结构式如下所示：

实施例1

化合物1的制备

取98mg环己酮和114mg氰基乙酸乙酯(摩尔比1：1)于50ml单口烧瓶中，加入20ml乙醇溶解，45℃、40khz下超声振荡20min，然后加入na2se225mg(摩尔比1：1：1.8)，在氮气保护、45℃、40khz超声振荡下反应。反应结束时反应液变浑浊，将反应液倒入冷水中，静置，过滤得到粗产物，然后通过用甲醇进行重结晶进行进一步纯化得到化合物1的质量为104.8mg，收率38.5％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.52(2h,s),4.25(2h,m),2.29(2h,t),2.02(2h,t),1.73(2h,m),1.69(2h,m),1.35(3h,t).¹³c-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):166.0,154.6,145.0,142.1,109.0,63.0,32.1,30.2,28.1,23.6,15.8

实施例2

化合物2的制备

取84mg环戊酮和114mg氰基乙酸乙酯(摩尔比1：1)于50ml单口烧瓶中，加入20ml乙醇溶解，30℃、40khz下超声振荡20min，然后加入na2se225mg(摩尔比1：1：1.8)，在氮气保护、30℃、40khz超声振荡下反应。反应结束时反应液变浑浊，将反应液倒入冷水中，静置，过滤得到粗产物，然后通过用甲醇进行重结晶进行进一步纯化得到化合物2的质量为79.8mg，收率30.9％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.49(2h,s),4.17(2h,m),2.35(2h,t),2.24(2h,t),1.92(2h,m),1.35(3h,t)；¹³c-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):165.8,149.4,145.6,141.3,110.2,60.2,44.7,42.5,25.2,12.9

实施例3

化合物3的制备

取112mg环庚酮和114mg氰基乙酸乙酯(摩尔比1：1)于50ml单口烧瓶中，加入20ml乙醇溶解，60℃、40khz下超声振荡20min，然后加入na2se187.5mg(摩尔比1：1：1.5)，在氮气保护、60℃、40khz超声振荡下反应。反应结束时反应液变浑浊，将反应液倒入冷水中，静置，过滤得到粗产物，然后通过用甲醇进行重结晶进行进一步纯化得到化合物3的质量为84.2mg，收率29.4％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.53(2h,s),4.29(2h,m),2.05(2h,t),1.90(2h,t),1.62(2h,m),1.84(2h,m),1.49(2h,m),1.40(3h,t)；¹³c-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):163.1,151.2,142.5,141.8,110.0,60.5,31.8,31.5,25.6,22.3,15.2

实施例4

化合物4的制备

取58mg丙醛和114mg氰基乙酸乙酯(摩尔比1：1)于50ml单口烧瓶中，加入20ml乙醇溶解，30℃、40khz下超声振荡20min，然后加入na2se225mg(摩尔比1：1：1.8)，在氮气保护、30℃、40khz超声振荡下反应。反应结束时反应液变浑浊，将反应液倒入冷水中，静置，过滤得到粗产物，然后通过用甲醇进行重结晶进行进一步纯化得到化合物4的质量80.3mg，收率34.6％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.51(2h,s),7.36(1h.s),4.31(2h,m),2.12(3h,s),1.36(3h,t)；¹³c-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):166.7,145.9,142.8,131.9,113.2,60.6,23.0,13.5

实施例5

化合物5的制备

取86mg3-甲基丁醛和114mg氰基乙酸乙酯(摩尔比1：1)于50ml单口烧瓶中，加入20ml乙醇溶解，30℃、40khz下超声振荡20min，然后加入na2se250mg(摩尔比1：1：2.0)，在氮气保护、30℃、40khz超声振荡下反应。反应结束时反应液变浑浊，将反应液倒入冷水中，静置，过滤得到粗产物，然后通过用甲醇进行重结晶进行进一步纯化得到化合物5的质量为97.3mg，收率37.4％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.47(2h,s),7.54(1h,s),4.31(2h,m),2.60(1h,m),1.36(3h,t),1.16(3h,d),1.11(3h,d)；¹³c-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):166.2,155.0,145.2,127.9,110.0,60.3,35.2,22.1,21.6,13.5

实施例6

化合物6的制备

取100mg正己醛和114mg氰基乙酸乙酯(摩尔比1：1)于50ml单口烧瓶中，加入20ml乙醇溶解，30℃、40khz下超声振荡20min，然后加入na2se250mg(摩尔比1：1：2.0)，在氮气保护、30℃、40khz超声振荡下反应。反应结束时反应液变浑浊，将反应液倒入冷水中，静置，过滤得到粗产物，然后通过用甲醇进行重结晶进行进一步纯化得到化合物6的质量为86.7mg，收率31.6％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.51(2h,s),7.39(1h,s),4.09(2h,m),2.32(2h,t),1.36(2h,m),1.25(3h,t),1.21(2h,m),0.85(3h,t)；¹³c-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):166.2,153.6,145.5,130.9,110.0,63.2,31.8,22.6,15.2,13.8

实施例7

化合物7的制备

取120mg苯乙醛和114mg氰基乙酸乙酯(摩尔比1：1)于50ml单口烧瓶中，加入20ml乙醇溶解，60℃、40khz下超声振荡20min，然后加入na2se225mg(摩尔比1：1：1.8)，在氮气保护、60℃、40khz超声振荡下反应。反应结束时反应液变浑浊，将反应液倒入冷水中，静置，过滤得到粗产物，然后通过用甲醇进行重结晶进行进一步纯化得到化合物7的质量为88.6mg，收率30.1％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.61(2h,s),8.17(1h,s),7.45(1h,t),7.42(1h,t),7.37(1h,t),7.22(1h,d),7.19(1h,d),4.31(2h,m),1.41(3h,t)；¹³c-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):166.1,152.1,142.6,133.7,130.1,130.0,128.9,128.9,117.9,112.5,63.6,13.1

实施例8

化合物8的制备

取120mg苯乙酮和114mg氰基乙酸乙酯(摩尔比1：1)于50ml单口烧瓶中，加入20ml乙醇溶解，30℃、40khz下超声振荡20min，然后加入na2se187.5mg(摩尔比1：1：1.5)，在氮气保护、30℃、40khz超声振荡下反应。反应结束时反应液变浑浊，将反应液倒入冷水中，静置，过滤得到粗产物，然后通过用甲醇进行重结晶进行进一步纯化得到化合物8的质量为79.7mg，收率27.1％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.52(2h,s),7.37(1h,s),7.47(1h,t),7.45(1h,t),7.33(1h,d),7.31(1h,d),7.25(1h,t),4.33(2h,m),1.13(3h,t)；¹³c-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):166.5,142.7,137.8,136.6,129.9,129.7,127.3,126.5,126.5,112.9,63.6,12.7

实施例9

化合物9的制备

取98mg环己酮和66mg丙二腈(摩尔比1：1)于50ml单口烧瓶中，加入20ml乙醇溶解，45℃、40khz下超声振荡20min，然后加入na2se225mg(摩尔比1：1：1.8)，在氮气保护、45℃、40khz超声振荡下反应。反应结束时反应液变浑浊，将反应液倒入冷水中，静置，过滤得到粗产物，然后通过用甲醇进行重结晶进行进一步纯化得到化合物9的质量为88.5mg，收率39.3％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.43(2h,s),2.47(2h,t),1.83(2h,t),1.86,(2h,m)1.63(2h,m)；¹³c-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):155.1,150.2,145.0,117.0,93.2,30.6,29.8,28.1,23.0

实施例10

化合物10的制备

取84mg环戊酮和66mg丙二腈(摩尔比1：1)于50ml单口烧瓶中，加入20ml乙醇溶解，60℃、40khz下超声振荡20min，然后加入na2se225mg(摩尔比1：1：2)，在氮气保护、60℃、40khz超声振荡下反应。反应结束时反应液变浑浊，将反应液倒入冷水中，静置，过滤得到粗产物，然后通过用甲醇进行重结晶进行进一步纯化得到化合物65.9mg，收率31.2％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.50(2h,s),2.39(2h,t),2.17(2h,t),1.73(2h,m)；¹³c-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):152.6,149.9,142.1,113.9,92.6,45.6,42.3,21.3

实施例11

化合物11的制备

取112mg环庚酮和66mg丙二腈(摩尔比1：1)于50ml单口烧瓶中，加入20ml乙醇溶解，45℃、40khz下超声振荡20min，然后加入na2se250mg(摩尔比1：1：2)，在氮气保护、45℃、40khz超声振荡下反应。反应结束时反应液变浑浊，将反应液倒入冷水中，静置，过滤得到粗产物，然后通过用甲醇进行重结晶进行进一步纯化得到化合物71.8mg，收率30.0％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.48(2h,s),2.07(2h,t),1.83(2h,t),1.85(2h,m),1.69(2h,m),1.51(2h,t)；¹³c-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):155.2,150.1,144.8,114.6,93.2,33.6,32.9,29.8,27.9,23.0

实施例12

化合物12的制备

取58mg丙醛和66mg丙二腈(摩尔比1：1)于50ml单口烧瓶中，加入20ml乙醇溶解，30℃、40khz下超声振荡20min，然后加入na2se225mg(摩尔比1：1：1.8)，在氮气保护、30℃、40khz超声振荡下反应。反应结束时反应液变浑浊，将反应液倒入冷水中，静置，过滤得到粗产物，然后通过用甲醇进行重结晶进行进一步纯化得到化合物66.6mg，收率36.0％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.63(2h,s),7.56(1h,s),2.30(3h,s)；¹³c-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):153.4,145.9,134.8,117.4,92.5,20.1

实施例13

化合物13的制备

取86mg3-甲基丁醛和66mg丙二腈(摩尔比1：1)于50ml单口烧瓶中，加入20ml乙醇溶解，45℃、40khz下超声振荡20min，然后加入na2se225mg(摩尔比1：1：1.8)，在氮气保护、45℃、40khz超声振荡下反应。反应结束时反应液变浑浊，将反应液倒入冷水中，静置，过滤得到粗产物，然后通过用甲醇进行重结晶进行进一步纯化得到化合物82.7mg，收率38.8％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.47(2h,s),7.58(1h,s),2.61(1h,m),1.15(3h,d),1.14(3h,d)；¹³c-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):155.1,152.9,127.8,117.3,93.4,34.9,23.2,23.4

实施例14

化合物14的制备

取100mg正己醛和66mg丙二腈(摩尔比1：1)于50ml单口烧瓶中，加入20ml乙醇溶解，30℃、40khz下超声振荡20min，然后加入na2se187.5mg(摩尔比1：1：1.5)，在氮气保护、30℃、40khz超声振荡下反应。反应结束时反应液变浑浊，将反应液倒入冷水中，静置，过滤得到粗产物，然后通过用甲醇进行重结晶进行进一步纯化得到化合物14的质量为73.6mg，收率32.4％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d⁶)δ(ppm):8.44(2h,s),7.32(1h,s),2.52(2h,t),1.44(2h,m),1.37(2h,m),0.81(3h,t)；¹³c-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):153.5,150.1,134.4,113.9,93.4,31.9,29.8,24.9,15.8

实施例15

化合物15的制备

取120mg苯乙醛和66mg丙二腈(摩尔比1：1)于50ml单口烧瓶中，加入20ml乙醇溶解，60℃、40khz下超声振荡20min，然后加入na2se187.5mg(摩尔比1：1：1.5)，在氮气保护、60℃、40khz超声振荡下反应。反应结束时反应液变浑浊，将反应液倒入冷水中，静置，过滤得到粗产物，然后通过用甲醇进行重结晶进行进一步纯化得到化合物15的质量为76.4mg，收率30.9％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.65(2h,s),8.14(1h,s),7.51(1h,t),7.50(1h,t),7.39(1h,t),7.28(1h,d),7.27(1h,d)；¹³c-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):153.2,151.0,134.6,130.2,130.1,129.7,129.6,121.4,117.2,89.7

实施例16

化合物16的制备

取120mg苯乙酮和66mg丙二腈(摩尔比1：1)于50ml单口烧瓶中，加入20ml乙醇溶解，60℃、40khz下超声振荡20min，然后加入na2se225mg(摩尔比1：1：1.8)，在氮气保护、60℃、40khz超声振荡下反应。反应结束时反应液变浑浊，将反应液倒入冷水中，静置，过滤得到粗产物，然后通过用甲醇进行重结晶进行进一步纯化得到化合物16的质量71.2mg，收率28.8％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.44(2h,s),7.60(1h,s),7.56(1h,t),7.55(1h,t),7.47(1h,d),7.45(1h,d),7.40(1h,t)；¹³c-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):153.6,138.4,136.5,130.2,130.0,130.0,129.3,129.3,129.2,117.5,93.3

实施例17

化合物体外抗菌活性测定

采用微量肉汤稀释法，以头孢他啶、万古霉素为阳性对照品，测试化合物9，11，14的最低抑菌浓度(minimuminhibitoryconcentration,mic)。

实验菌株包括耐药革兰氏阳性菌：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌mrsa18-575，18-596；耐药革兰氏阴性菌：多重耐药铜绿假单细胞菌mdr-pa18-126、18-756。实验菌株均由复旦大学附属华山医院(复旦大学抗生素研究所)馈赠，经常规方法鉴定后使用。

具体操作步骤如下：

(1)mhb培养基配制：称取mhb培养基20.0g，加入到1l蒸馏水中，加热煮沸至完全溶解，分装于锥形瓶中，121℃高压灭菌15min，备用；

(2)实验菌株培养至对数生长期：无菌条件下，将实验菌株接种到100mlmhb培养基中，置于37℃恒温恒湿培养箱中培养20-22h，备用；

(3)贮存液制备：称取待测样品，用1％dmso溶液溶解，配置成浓度为2560μg/ml的贮存液；称取阳性对照品，用无菌蒸馏水溶解，配置成浓度为2560μg/ml的贮存液；

(4)菌悬液制备：无菌条件下，将培养至对数生长期的实验菌株用mhb培养基校正到0.5麦氏单位浊度标准后按1:10的比例进行稀释，制备成浓度为10⁶cfu/ml的菌悬液，备用；

(5)贮存液稀释和接种实验菌株：无菌条件下，将贮存液稀释成256μg/ml的溶液。取无菌96孔板一个，除第1-3孔，其余每孔均加入100μlmhb培养基；第2孔中加入100μl阳性对照品液，第3、4孔中加入100μl化合物样品液；第4孔中样品液与培养基混匀，然后吸取100μl至第5孔，混匀后再吸取100μl至第6孔，如此连续倍比稀释至第10孔，并从第10孔中吸取100μl弃去，第11孔为不含药物的生长对照；然后，在每孔中加入上述制备好的菌悬液100μl，使每孔最终的菌液浓度为5×10⁵cfu/ml；至此，阳性对照品浓度为128μg/ml，样品液浓度依次为128、64、32、16、8、4、2、1μg/ml。

(6)孵育：将已接种实验菌株的96孔板盖好盖子，置37℃恒温恒湿箱中培育20-22h；

(7)mic终点判读：黑色背景下肉眼观察96孔板中所见能完全抑制细菌生长的浓度为该样品对该种细菌的最低抑菌浓度，记录结果如下图1至10(小孔自左向右依次对应为阳性，128，64，32，16，8，4，2，1，阴性)及表1。

表1受试药物及阳性药的最低抑菌浓度(μg·ml^-1)

表1及图1-10结果显示，化合物9，11，14均有抗多药耐药菌活性，其中化合物11对耐药革兰氏阳性菌mrsa(mic＝16μg/ml)、耐药革兰氏阳性菌mdr-pa(mic＝64μg/ml)呈现较强的抑制效果，且比阳性对照药物抑菌效果更强。综上，本发明的化合物9，11，14可作为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、多重耐药铜绿假单细胞菌的抗菌候选药物，并进一步进行临床前研究。