本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种卡非佐米中间体的制备方法。
背景技术：
卡非佐米(carfilzomib)，是继硼替佐米后在全球范围内获得批准的第二个蛋白酶体抑制剂，也是fda近几年来批准的第一个多发性骨髓瘤治疗药物。其化学结构式如下式i所示：
其中，环氧酮中间体f是合成卡非佐米的关键中间体，其结构如下式f所示：
中国专利cn106946981公开的中间体f的合成路线：以叔丁氧羰基-l-亮氨酸为起始原料，通过羟基取代反应、乙基取代，烯基取代、还原、环氧化、氧化和成盐反应得到中间体f，路线共7步，反应路线长，总收率很低。其中第一步至第三步为取代反应，加入的反应物料种类非常多，纯化不易；其次，路线中的每一步都涉及后处理，产生的三废多，不环保，不适合工业放大。
文献bioorg.med.chem.lett.1999,9,2283中公开的中间体f的合成路线，在该路线的最后一步烯基酮的环氧化反应中，产物为两个非对映异构体的混合物，非对映异构体的比例为1.7:1，不易分离，反应的选择性较差。
美国专利us20050256324公开的中间体f的合成路线，在改善最后一步的反应选择性上有所提高，但是反应产率依然很低，只有34％。
因此，仍然需要研究卡非佐米中间体f的制备方法，以获得具有操作简便，易于实施，收率高，纯度高，成本低，环境友好，适用于工业放大生产的制备方法。
技术实现要素：
针对上述卡非佐米中间体f的制备方法，其存在收率低，选择性不好，反应路线长，成本高，产生的三废多，不环保的技术问题，本发明一方面是提供一种卡非佐米中间体f的制备方法，该方法具有反应条件温和，收率高，选择性好，产生的三废少，适合工业放大的特点。本发明的另一方面，是提供一种上述卡非佐米中间体化合物f在制备卡非佐米方面的应用。
本发明提供一种卡非佐米中间体f的制备方法。一种卡非佐米中间体，称为化合物f，其结构如下所示：
本发明提供的制备方法，其可以以化合物a为起始物料，经过缩合反应得到化合物b，化合物b与格式试剂反应后得到化合物c，化合物c经还原反应得到化合物d，化合物d经环氧化、氧化反应得到化合物e，化合物e进一步成盐得到化合物f；具体的反应路线如下：
一方面，本发明提供一种化合物f的制备方法，包括：化合物e在反应溶剂中，于反应温度下，与tfa进行成盐反应，制得化合物f，
所述反应溶剂为有机溶剂，可选自dcm、ea、mtbe、ipac和thf中的至少一种。在一些实施方式中，所述反应溶剂为dcm，有利于反应进行和处理。
所述化合物e与tfa摩尔比可为1:1.0-1:3.0。在一些实施方式中，所述化合物a与tfa的摩尔比为1:1.2-1:2.0，有利于产物的生成和获得。
所述成盐反应的反应温度可为-10℃-40℃。在一些实施方式中，成盐反应的反应温度为-5℃-30℃；或者成盐反应的反应温度为0℃-10℃。
所述成盐反应的反应时间可为30min-36h。在一些实施方式中，成盐反应的反应时间为1h-24h；或者成盐反应的反应时间为2h-10h；或者成盐反应的反应时间为3h-8h。
所述化合物f的制备方法，可以在氮气保护下进行。
所述化合物f的制备方法，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述化合物f的制备方法，后处理包括：反应完全后，降至10℃以下，加入mtbe，然后再加入正庚烷，继续降温至-10℃以下，析晶，过滤，干燥，制得化合物f。
在一些实施方式中，一种化合物f的制备方法包括：化合物e在dcm中，氮气保护下，与tfa在-10℃-40℃下，进行成盐反应，反应完毕后，降至10℃以下，加入mtbe，然后再加入正庚烷，继续降温至-10℃以下，析晶，过滤，干燥，制得化合物f。
在一些实施方式中，一种前述化合物e的制备方法，还可以包括：化合物d在反应溶剂中，于反应温度下，在催化剂，第一氧化剂存在的条件下，进行环氧化反应，反应完全后，制得化合物e01，继续加入第二氧化剂进行反应，得到化合物e，
所述反应溶剂为有机溶剂，可选自dcm、ipac、ea、mtbe和thf中的至少一种。在一些实施方式中，所述反应溶剂为dcm，有利于反应进行。
所述的催化剂为v2o5、vo(acac)2、oxone和tempo中的至少一种。在一些实施方式中，所述催化剂为v2o5，有利于产物的生成。
所述的第一氧化剂为t-buooh、h2o2和mcpba中的至少一种。在一些实施方式中，所述第一氧化剂为t-buooh，有利于环氧化反应的进行。
在一些实施例中，所述的第一氧化剂为t-buooh，所述的t-buooh需要经过除水处理。在一些实施例中，所述的除水处理包括：将t-buooh与甲苯混合，萃取，弃去水层，甲苯有机层升温至回流温度，回流，直至水分含量在1％-10％之间；其中，所述的回流温度为100℃-130℃。
在一些实施例中，所述的回流温度为105℃-115℃。在一些实施例中，所述的回流温度为110℃。
发明人发现，当回流温度高于130℃时，反应体系易爆炸，需严格控制回流温度。
发明人发现，当体系中水分的含量超过10％时，反应很难发生，或者产物不稳定，易开环，副产物多。
在一些实施例中，所述的除水处理包括：将市售的70％的t-buooh与甲苯混合，萃取，弃去水层，有机层升温至回流温度，回流，直至水分小于5％。
在一些实施例中，所述的第一氧化剂为h2o2，所述的h2o2需进行除水处理。
在一些实施例中，所述的除水操作包括：将h2o2与甲苯混合，萃取，弃去水层。
所述环氧化的反应温度为-10℃-40℃。在一些实施方式中，环氧化反应的反应温度为-5℃-30℃；或者环氧化反应的反应温度为0℃-10℃。
所述的第二氧化剂为dess-martin或tempo和次氯酸钠的混合物中的至少一种。在一些实施例中，所述的第二氧化剂为dess-martin，有利于目标产物的生成和获得。
所述化合物e的制备方法，可以在氮气保护下进行。
所述催化剂与化合物d的摩尔比可为0.05:1-0.5:1。在一些实施方式中，所述催化剂与化合物d的摩尔比为0.1:1-0.3:1，有利于产物的生成和获得。
所述第一氧化剂与化合物d的摩尔比可为2:1-10:1。在一些实施方式中，所述第一氧化剂与化合物d的摩尔比为3:1-5:1，有利于产物的生成和获得。
所述第二氧化剂与化合物d的摩尔比可为0.5:1-5:1。在一些实施方式中，所述第二氧化剂与化合物d的摩尔比为1.5:1-2:1，有利于产物的生成和获得。
所述环氧化反应的反应温度可为-10℃-40℃。在一些实施方式中，环氧化反应的反应温度为-5℃-30℃；或者环氧化反应的反应温度为0℃-10℃。
所述环氧化反应的反应时间可为10min-36h。在一些实施方式中，环氧化反应的反应时间为30min-24h；或者环氧化反应的反应时间为1h-10h；或者环氧化反应的反应时间为3h-8h。
所述化合物e的制备方法，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述化合物e的制备方法，后处理包括：反应完全后，将反应液减压过滤，滤液浓缩至无液体流出后再过滤，滤液加硅胶拌样，用dcm溶解回合均匀，浓缩，然后过柱纯化，去除溶剂，干燥，制得化合物e。
发明人发现，所述的化合物e的制备方法，采用上述的后处理操作，其产生了意想不到的技术效果，异构体产物易分离，得到的产物单一性好，纯度高。
发明人发现，采用上述后处理操作，其中的过滤操作不能省略，因为反应液中溶剂溶解了第二氧化剂，如果不及时快速的过滤出第二氧化剂，会影响过柱的效果，且在第二氧化剂存在下，环氧对应异构体也不稳定。过滤掉第二氧化剂之后，异构体产物易分离，可以节省产品分离的时间，得到单一性好的目标产物。如果没有过滤操作，过柱的时间要7天，产物不稳定，得到目标产物的收率很低。
在一些实施方式中，所述化合物e的制备方法，后处理包括：反应完全后，将反应液减压过滤，滤液35℃下减压浓缩，无液体流出后再过滤，滤液加硅胶拌样，用dcm溶解回合均匀，38℃浓缩，然后过柱纯化，去除溶剂，干燥，制得化合物e。
在一些实施方式中，一种化合物e的制备方法包括：化合物d在dcm中，氮气保护下，在v2o5、t-buooh存在下，于-10℃-40℃进行环氧化反应，反应完毕后，加入dess-martin继续反应，任选后处理，制得化合物e；所述的后处理包括：将反应液减压过滤，滤液35℃下减压浓缩，无液体流出后再过滤，滤液加硅胶拌样，用dcm溶解回合均匀，38℃浓缩，然后过柱纯化，去除溶剂，干燥。
本发明制备化合物e的方法，其中第一氧化剂的除水操作是关乎反应成败的关键步骤，当体系中水分较多时，反应不能发生或者收率很低，所得的环氧化产物不稳定，在水中，易开环或产生其他副反应。化合物e01在第二氧化剂作用下制备化合物e时，反应的后处理操作是关键步骤，其关乎产物化合物e的选择性和收率，采用本发明所述的后处理操作，能高选择性的得到单一性好的目标产物，目标产物纯度达95％以上。本发明制备化合物e的方法，采用温和的反应条件，高选择性，高收率的得到化合物e，后处理简单，适合工业放大。
在一些实施方式中，一种前述化合物d的制备方法，还可以包括：化合物c在第一反应溶剂中，于反应温度下，在催化剂，第二反应溶剂，还原剂存在的条件下，进行还原反应，制得化合物d，
所述第一反应溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种。在一些实施例中，所述的反应溶剂为甲醇，有利于反应的进行。
所述还原反应的催化剂为cecl3.7h2o，有利于产物的生成与获得。
所述还原反应的还原剂为nabh4，有利于反应产物的生成与后处理。
所述还原反应的反应温度可为-10℃-40℃。在一些实施方式中，还原反应的反应温度为-5℃-30℃；或者还原反应的反应温度为0℃-10℃。
所述还原反应的反应时间可为30min-36h。在一些实施方式中，还原反应的反应时间为1h-24h；或者还原反应的反应时间为2h-10h；或者还原反应的反应时间为3h-8h。
所述化合物d的制备方法，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述化合物d的制备方法，后处理包括：反应完全后，加入乙酸乙酯萃，饱和食盐水，搅拌，静置分液，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，去除溶剂，制得化合物d。
在一些实施方式中，一种化合物d的制备方法包括：化合物c在甲醇中，氮气保护下，在-10℃-40℃下，加入cecl3.7h2o、thf和nabh4进行还原反应，反应完毕后，任选后处理；所述的后处理包括：加入乙酸乙酯萃，饱和食盐水，搅拌，静置分液，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，去除溶剂，制得化合物d。
在一些实施方式中，一种前述化合物c的制备方法，还可以包括：化合物b在thf中，于-10℃-0℃下，与格式试剂进行反应，制得化合物c，
前述的格式试剂的制备方法，包括：将镁粉和镁屑的混合物、i2加入反应釜中，在氮气保护下，加入thf，升温至一定温度，加入2-溴丙烯和thf的混合溶液，待碘颜色消失后，反应引发成功，再加入剩下的2-溴丙烯和thf的混合溶液进行反应，制得格式试剂，
所述格式试剂的制备方法，所述的一定温度为30℃-80℃。
所述镁粉和镁屑的混合物中，镁粉和镁屑的质量比为0.5:1至2:1。在一些实施例中，所述的镁粉和镁屑的混合物中，镁粉和镁屑的质量比为0.8:1至1.2:1。在一些实施例中，所述的镁粉和镁屑的混合物中，镁粉和镁屑的质量比为1:1。
发明人发现，2-溴丙烯的格式试剂的制备比1-溴丙烯格式制备的反应难很多，发明人进行了多次的尝试，才摸索出该制备方法。发明人主要优化了引发的温度，温度太高，反应太剧烈，太低的话，反应很容易淬灭，当反应温度为30℃-80℃时，能成功引发。
发明人发现，单独采用镁粉或镁屑，反应容易淬灭，需要加入合适比例的镁粉和镁屑的混合物，才能顺利反应，当镁粉和镁屑的质量比为0.5:1至2:1，反应能顺利进行。
所述化合物b与格式试剂的摩尔比为0.1:1至2:1。在一些实施例中，所述的化合物b与格式试剂的摩尔比为0.3:1至1:1。
所述反应的反应时间可为30min-36h。在一些实施方式中，还原反应的反应时间为1h-24h；或者还原反应的反应时间为2h-10h；或者还原反应的反应时间为3h-8h。
所述化合物c的制备方法，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述化合物c的制备方法，后处理包括：反应完全后，-10℃-0℃下将反应液滴入饱和氯化铵溶液中，控制反应温度不超过5℃，然后用盐酸调节ph值在1-2，再加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，去除溶剂，制得化合物c。
在一些实施方式中，一种化合物c的制备方法包括：化合物b在thf中，氮气保护下，在-10℃-0℃下，与格式试剂反应，反应完毕后，任选后处理；所述的后处理包括：反应完全后，-10℃-0℃下将反应液滴入饱和氯化铵溶液中，控制反应温度不超过5℃，然后用盐酸调节ph值在1-2，再加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，去除溶剂，制得化合物c。
在一些实施方式中，一种前述化合物b的制备方法，包括：化合物a在反应溶剂中，在碱、缩合剂存在下，与化合物(1)所示的n，o-二甲基羟胺盐酸盐于反应温度下进行缩合反应，制得化合物b，
所述碱选自tea、dmap、dabco和dipea中的至少一种。在一些实施方式中，所述碱为tea，有利于目标产物的生成和获得。
所述缩合剂选自edci、cdi、dcc和pybop中的至少一种。在一些实施方式中，所述缩合剂为edci，有利于反应的进行。
所述反应溶剂为有机溶剂，可选自dcm、dmso、dmf、dmac和thf中的至少一种。在一些实施方式中，所述反应溶剂为dcm，有利于反应进行和处理。
所述化合物a与化合物(1)所示的n，o-二甲基羟胺盐酸盐摩尔比可为1:1.0-1:3.0。在一些实施方式中，所述化合物a与化合物(1)的摩尔比为1:1.2-1:2.0，有利于产物的生成和获得。
所述化合物a与碱的摩尔比可为1:1.0-1:3.0。在一些实施方式中，所述化合物a与碱的摩尔比为1:1.2-1:2.0。
所述化合物a与缩合剂摩尔比可为1:1.0-1:3.0。在一些实施方式中，所述化合物a与缩合剂的摩尔比为1:1.2-1:2.0。
所述缩合反应的反应温度可为-10℃-10℃。在一些实施方式中，缩合反应的反应温度为-5℃-5℃；或者缩合反应的反应温度为0℃。
所述缩合反应的反应时间可为10min-36h。在一些实施方式中，缩合反应的反应时间为20min-10h；或者缩合反应的反应时间为30min-5h；或者缩合反应的反应时间为1h-3h。
所述化合物b的制备方法，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述化合物b的制备方法，后处理包括：往反应体系中加入水搅拌，静置，分出水相，有机相用酸调ph值至1-2，继续搅拌，分出水相，有机相用碱调ph值至8，搅拌，分出水相，有机相干燥，过滤，浓缩去除溶剂，制得化合物b。
在一些实施方式中，所述化合物b的制备方法，后处理包括：往反应体系中加入水，搅拌1-12小时，静置，分出水相，有机相用盐酸调ph值至1-2，继续搅拌，分出水相，有机相用饱和碳酸氢钠调ph值至8，搅拌，分出水相，有机相用无水na2so4干燥，过滤，浓缩去除有机相，得到化合物b。
在一些实施方式中，一种化合物b的制备方法包括：化合物a在dcm中，氮气保护下，在tea，edci存在下，与化合物(1)所示的n，o-二甲基羟胺盐酸盐在-5℃-5℃下，进行缩合反应，反应完毕后，加入水搅拌，分出水层，有机层用盐酸调节ph值至1-2，再分出水层，有机层用饱和碳酸氢钠调节ph值至8，搅拌，分出水层，有机层用na2so4干燥，过滤，浓缩去除溶剂，制得化合物b。
本发明制备中间体化合物b的方法，反应条件温和，收率高，后处理简单，适合工业放大。
发明人发现，直接使用市售的t-buooh，或者简单的萃取除水，不进行本发明所述的严格的除水处理，化合物d难以进行环氧化反应生成化合物e01，或者收率较低；同时，化合物e01氧化完全后不进行本发明所述的后处理步骤，反应产物难以分离，反应产物中对映异构体含量高，反应的选择性不好。
本发明另一方面，根据本发明提供的制备方法，能够获得卡非佐米中间体f，化合物f进一步经取代等与其他中间体片段进行反应得到卡非佐米，达到本发明的目的，且反应路线短，收率高，选择性好，原料简单易得，成本较低，反应条件温度可控，适用于工业放大生产。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
本发明中，如“化合物a”和“式a所示的化合物”和“式a”的表述，表示的是同一个化合物。
本发明中，“任选”或者“任选地”表示可以有，也可以没有；或者可以进行，也可以不进行；如“任选地往步骤(c)所得的粗品中加入反应溶剂”表示可以往步骤(c)所得的粗品中加入反应溶剂，也可以不往步骤(c)所得的粗品中加入反应溶剂。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例，对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，mmol表示毫摩尔；min表示分钟；h表示小时；g表示克；ml表示毫升；cdi表示n,n’-羰基二咪唑；edci表示1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺；dcc表示二环己基碳二亚胺；pybop表示六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷；dipea表示n,n-二异丙基乙胺；tea表示三乙胺；dmap表示4-二甲氨基吡啶；dabco表示三乙烯二胺；dcm表示二氯甲烷；dmf表示n,n-二甲基甲酰胺，thf表示四氢呋喃；dmso表示二甲基亚砜；dmac表示n,n-二甲基乙酰胺；t-buooh表示过氧化叔丁醇；mtbe表示甲基叔丁基醚；v2o5表示五氧化二钒；vo(acac)2表示双(乙酰丙酮)氧化钒；oxone表示过氧单磺酸钾；tempo表示2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物；mcpba表示间氯过氧苯甲酸；ipac表示醋酸异丙酯；dess-martin表示过碘酸酯氧化剂；cecl3.7h2o表示七水合氯化铈；nabh4表示硼氢化钠；tlc表示薄层色谱法。
本发明中，反应中，原料剩余量不超过投料量的5％或3％或2％或1％或0.5％时，视为反应完全。
实施例1化合物b的制备
在100l反应釜中加入dcm(44.6l)，打开搅拌，微氮气流保护，加入化合物a(4.460kg)，tea(2.030kg)，降温至0℃，加入n，o-二甲基羟胺盐酸盐(1.963kg)，控温0℃左右分批加入edci(3.850kg)，加完后关闭冷却泵，自然升至室温反应。tlc检测原料反应完全后加入41l水搅拌过夜。静置30min分出水相，有机相用1mol/l的盐酸调ph值至1-2，搅拌20min，分出水相，有机相用饱和nahco3溶液调ph值至8左右，搅拌20min，分出水相，有机相用无水na2so4干燥过夜，过滤，浓缩，得到化合物b，4.8kg，收率91.3％，纯度95.9％。
实施例2化合物c的制备
步骤一：格式试剂的制备：将镁粉(1.5kg)、i2(15粒)加入50l反应釜中，氮气保护，加入少量thf将镁粉覆盖，升温至60℃，将2-溴丙烯(5.0kg)用thf(38.2l)溶解，向反应釜中滴入少量二溴丙烯thf溶液，温度急速升高、有大量气泡产生、碘颜色消失反应引发成功，保持60℃，分批缓慢将二溴丙烯的thf溶液滴入反应釜中，滴加完毕后60℃保温反应1h，然后降温至30℃左右，得到格式试剂，备用。步骤二：将化合物b(3.9kg)用thf(4l)溶解后加入100l反应釜中，打开搅拌，降温至0℃以下，在0℃以下滴加步骤一中得到的格氏试剂，滴完后，保温过夜。步骤三：将饱和氯化铵溶液(40l)，加入100l反应釜中，降温至0℃以下，将步骤二中的反应液滴入饱和氯化铵溶液中，温度不超过5℃，然后用稀hcl(1mol/l)调ph值至1-2，加入乙酸乙酯(8l、7l、5l)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥过夜，浓缩去除溶剂，得到粗品，粗品过柱，得到化合物c，1.8kg，收率51％，纯度92.7％。
实施例3化合物c的制备
步骤一：格式试剂的制备：将镁粉和镁屑的混合物(质量比1:1混合，1.5kg)、i2(15粒)加入50l反应釜中，氮气保护，加入少量thf将镁粉覆盖，升温至50℃，将2-溴丙烯(5.0kg)用thf(38.2l)溶解，向反应釜中滴入少量二溴丙烯thf溶液，温度急速升高、有大量气泡产生、碘颜色消失反应引发成功，保持60℃，分批缓慢将二溴丙烯的thf溶液滴入反应釜中，滴加完毕后60℃保温反应1h，然后降温至30℃左右，得到格式试剂，备用。步骤二：将化合物b(3.9kg)用thf(4l)溶解后加入100l反应釜中，打开搅拌，降温至0℃以下，在0℃以下滴加步骤一中得到的格氏试剂，滴完后，保温过夜。步骤三：将饱和氯化铵溶液(40l)，加入100l反应釜中，降温至0℃以下，将步骤二中的反应液滴入饱和氯化铵溶液中，温度不超过5℃，然后用稀hcl(1mol/l)调ph值至1-2，加入乙酸乙酯(8l、7l、5l)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥过夜，浓缩去除溶剂，得到粗品，粗品过柱，得到化合物c，2.3kg，收率65％，纯度92.7％。
实施例4化合物d的制备
将化合物c(1.8kg)用甲醇(12.6l)溶解后，加入到50l三口瓶中，冰盐浴降温至0℃，氮气保护，加入cecl3.7h2o(3.67kg)、thf(12.6l)，0℃下分批加入nabh4(0.37kg)，tlc监控至反应终点。反应完全后加入乙酸乙酯(6l)，然后滴入饱和食盐水(8l)，搅拌30min，静置分液，水相分别用乙酸乙酯(4l、2l)萃取2次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压浓缩，得化合物d，1.7kg，收率93.7％，纯度80.6％。
实施例5化合物e的制备
步骤一：过氧叔丁醇干燥方法：室温下将70％过氧叔丁醇(400ml)加入至5000ml反应瓶中，然后加入甲苯(1600ml)，搅拌分层，弃去水层，甲苯层升温至110℃，继续回流分水，直至水分小于5％，备用。
步骤二：将化合物d(200g)用dcm(1400ml)溶解后，加入到2l三口瓶中，冰盐浴降温至0℃，氮气保护，加入v2o5(20g)，保持在0℃下滴加17％的t-buooh甲苯溶液(1560g)，滴加完毕后保持0℃左右反应，tlc监控反应终点。化合物4反应完全后，分批加入dess-martin(660g)，温度不超过0℃，加完后撤去冰盐浴，自然升至室温反应。tlc监控化合物d反应完全为反应终点。
步骤三：将步骤二中的反应液减压抽滤，滤液35℃减压浓缩，无液体流出后再抽滤一次，滤液加硅胶拌样，用dcm溶解回合均匀，38℃浓缩，然后过柱纯化，得到化合物e，138g，收率65.4％，纯度：95.5％。
实施例6化合物e的制备
步骤一：h2o2干燥方法：室温下将30％的h2o2(400ml)加入至5000ml反应瓶中，然后加入甲苯(1600ml)，搅拌分层，弃去水层(萃取三次)，检测水分含量小于5％，备用。
步骤二：将化合物d(200g)用dcm(1400ml)溶解后，加入到2l三口瓶中，冰盐浴降温至0℃，氮气保护，加入v2o5(20g)，保持在0℃下滴加h2o2溶液(267ml)，滴加完毕后保持0℃左右反应，tlc监控反应终点。化合物4反应完全后，分批加入dess-martin(660g)，温度不超过0℃，加完后撤去冰盐浴，自然升至室温反应。tlc监控化合物d反应完全为反应终点。
步骤三：将步骤二中的反应液减压抽滤，滤液35℃减压浓缩，无液体流出后再抽滤一次，滤液加硅胶拌样，用dcm溶解回合均匀，38℃浓缩，然后过柱纯化，得到化合物e，149.8g，收率71.0％，纯度：96.0％。
实施例7化合物e的制备
步骤一：过氧叔丁醇干燥方法：室温下将70％过氧叔丁醇(400ml)加入至5000ml反应瓶中，然后加入甲苯(1600ml)，搅拌分层，弃去水层，甲苯层升温至110℃，继续回流分水，直至水分小于5％，备用。
步骤二：将化合物d(200g)用dcm(1400ml)溶解后，加入到2l三口瓶中，冰盐浴降温至0℃，氮气保护，加入vo(acac)2(26g)，保持在0℃下滴加17％的t-buooh甲苯溶液(1560g)，滴加完毕后保持0℃左右反应，tlc监控反应终点。化合物4反应完全后，分批加入dess-martin(660g)，温度不超过0℃，加完后撤去冰盐浴，自然升至室温反应。tlc监控化合物d反应完全为反应终点。
步骤三：将步骤二中的反应液减压抽滤，滤液35℃减压浓缩，无液体流出后再抽滤一次，滤液加硅胶拌样，用dcm溶解回合均匀，38℃浓缩，然后过柱纯化，得到化合物e，154g，收率73.2％，纯度：95.6％。
实施例8化合物f的制备
将化合物e(138.0g)用dcm(828ml)溶解后加入三口瓶中，氮气保护，冰盐浴降温至0℃，保持0℃左右滴加tfa(276ml)，滴加完毕后撤去冰盐浴，自然升至室温反应，tlc监控反应完全后，再用冰盐浴降温至10℃以下，滴入mtbe(856ml)，然后再缓慢滴入正庚烷(6900ml)，降温至-10℃，析晶2h，抽滤、用油泵将溶剂拉干，得到化合物f，110.0g，收率75.8％，纯度99.2％。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。