一种高松密度布洛芬球形晶体的制备方法及其产品与流程

本发明涉及药物合成的技术领域，尤其涉及一种高松密度布洛芬球形晶体的制备方法及其产品。

背景技术：

布洛芬(cas：15687-27-1)，化学名称2-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸，别名拔怒风，异丁苯丙酸。布洛芬是临床上广泛应用的一种非甾体抗炎药，有超过50年的使用历史。英文名称为ibuprofen，分子式c13h18o2，分子量206.29，通常为白色结晶性粉末，熔点为75～77℃。不溶于水，易溶于乙醇、氯仿、乙醚、丙酮等溶剂。主要用于扭挫伤、劳损、头疼、腰疼、术后疼痛等止痛消炎的作用。该药品自80年代以来相继被美国、英国、欧盟、日本等国药典收录。布洛芬的各种制剂在世界各国几乎都进入了otc用药范围，成为全球最畅销的非处方药物之一，和阿司匹林、扑热息痛一起并列为解热镇痛药三大支柱产品。

市场上销售的布洛芬原料药粉体，大多流动性较差，在固体制剂加工过程中可压片性差，对模具粘附性强。这些缺陷导致药片或者压制物强度低，通常需要添加较高含量的辅料或采用复杂的润湿造粒，造成生产成本增高。增加布洛芬的堆积密度和提高晶体的球形度可有效改善布洛芬粉体的流动性。现有工艺生产的布洛芬晶习基本为针形，松密度在0.3～0.65g/ml，粉体休止角在33～40°。

中国专利cn102311335a公开了一种高松密度布洛芬原料药的制备工艺，将布洛芬乙醇溶液滴加到经过降温的结晶罐内降温析晶，滴加完毕加水进一步析晶，最后静止结晶，离心、干燥后得到松密度在0.55～0.65g/ml的产品，其晶习为针形，由于将高温饱和溶液快速降温，过饱和度过大，晶体较为细小。

美国专利us4476248a提供了一种制备结晶布洛芬的改进方法，该方法首先将布洛芬/醇类溶剂配成饱和溶液，降温至析晶点，加入晶种继续降温结晶，得到松密度在0.4～0.62g/ml的产品，平均粒径≥18μm，其晶习为长棒状，晶体纵横比≤4:1。

专利cn109956860a介绍了一种布洛芬球形晶体的制备方法，首先于75～85℃下配制布洛芬/水混合溶液，然后冷却析晶，加入质量分数为0.02～0.53％的表面活性剂，保持搅拌0.5～5h，使晶体聚结成球，过滤、洗涤、干燥，得到布洛芬球形晶体。该产品的平均粒径500～1000微米，晶体颗粒圆润，流动性高，休止角在29～31°之间，振实密度为0.47～0.55g/ml。由于各国药典对布洛芬原料药的杂质含量要求很高，例如欧洲药典ep10.0要求布洛芬原料药单一杂质≤0.05％，该方法极易造成表面活性剂杂质残留超标。

印度专利in229699b公开了一种制备致密的球形布洛芬附聚物的方法，首先将布洛芬颗粒溶解在第一溶剂(例如：异丙醇)中，得到布洛芬溶液，然后加入第二溶剂(例如：水)与布洛芬溶液混合。维持温度10℃一定时间后加热混合物，再加入第三溶剂(例如：乙酸异丙酯)，得到浆料，搅拌，最终获得致密的球形布洛芬附聚物，堆积密度为0.20～0.49g/ml，休止角23～29°。该方法使用多种溶剂，工艺控制复杂，成本高，不利于工业化生产。

技术实现要素：

针对现有技术存在的上述问题，本发明公开了一种高松密度布洛芬球形晶体的制备方法，工艺简单，不使用添加剂，适合工业化生产，制备得到的布洛芬球形晶体晶习规整、晶面光滑、流动性好、松密度高、产品纯度高，产品质量符合cp2020、ep9.8、usp41等药典要求。

具体技术方案如下：

一种高松密度布洛芬球形晶体的制备方法，包括：

(1)将布洛芬加热至呈熔融液状态；

(2)将所述熔融液状态的布洛芬加压后经由液体分布器滴加入盛有水的结晶器内，搅拌条件下，边滴加边析晶直至熔融液状态的布洛芬滴加完毕，降低搅拌的转速，进行养晶，最后将晶浆进行后处理，得到所述高松密度布洛芬球形晶体。

本发明公开的制备工艺中，首先将布洛芬(熔点75～77℃)加热至熔点温度以上形成熔融液后，通过液体分布器形成分布均匀的微小液滴，经高剪切搅拌器充分分散在水中，液体分布器微小的液孔(0.2-1.0mm)提供了微小液滴的形成环境，液体分布器旋转滴加保证了液滴的均匀分布；由于水已预先冷却，分散在水中的微小液滴迅速降温结晶析出，高剪切搅拌可有效防止微小液滴和结晶体的粘连团聚，有利于晶面的光滑，再经过养晶处理，进一步促进晶体的生长，最后形成高松密度的布洛芬球形晶体。

步骤(1)中，优选的，加热至77～85℃。

步骤(2)中：

所述熔融液状态的布洛芬经由压缩空气、氮气或惰性气体，或者采用泵等流体输送装置进行加压，所述惰性气体选自本领域的常见种类。

通过调节加压压力大小可调节液滴进入结晶器的滴加速度以及液滴的分布，在一定压力范围内，压力越大，滴加速率越快，液滴分布相对更加均匀，晶体粒径相对越小。优选的，所述加压的压力为0.15～0.40mpa；经试验发现，压力过小，制备的产物中出现较多晶体粘连；压力过大，产物中又会出现不规则的晶体。进一步优选，加压至0.15～0.25mpa。

所述熔融液状态的布洛芬经液体分布器滴加进入结晶器内，通过液体分布器控制降落至水液面的布洛芬液滴的大小和分布，通过调节液体分布器液孔的尺寸和进入分布器时的压力大小，以达到调节降落至水液面的布洛芬液滴的大小和分布的目的。经试验发现，液体分布器的液孔直径越小，进入分布器时的压力越大，后面得到的晶体粒径越小。优选的，所述液体分布器的液孔直径为0.2～1.0mm；进一步优选为0.3～0.7mm；再优选为0.5～0.7mm。

所述液体分布器选自旋转球式分布器、螺旋喷头式分布器、莲蓬头式旋转分布器。优选旋转球式分布器，旋转球式分布器可更好地实现液滴的均匀分布，从而使晶体粒径分布均匀。

优选的，所述水与所述布洛芬的质量比为2.0～7.0；经试验发现，水量过少易造成晶体粘连，晶面不平滑；水量过多，则影响落入水中的液滴在主体水相中的分散，造成晶体粒度不均匀。进一步优选，质量比为2.0～4.0。

所述水可选自普通水、去离子水、纯化水，优选纯化水。

滴加过程中需要进一步控制所述水的温度，经试验发现，温度过高，落入水中的液滴不能快速析出晶体，易造成晶体粘连，导致晶体粒度分布不均匀。优选的，控制水的温度为1～30℃；进一步优选，控制水的温度为1～15℃。

所述结晶器内还设有搅拌器，可选单级或多级叶轮搅拌器；优选的，采用多级叶轮搅拌器。

滴加析晶过程中，搅拌器需要高速旋转，利用高剪切力以保证液滴分散均匀，呈半乳化状态。优选的，转速为250～800rpm；经试验发现，转速过低会导致产物中少量晶体外观不规则，且产品休止角较大；转速过高又会导致产物中存在大量破碎晶体，晶习不规则。进一步优选为300～600rpm。

养晶过程中，降低搅拌的转速，可以避免晶体间剧烈碰撞摩擦，导致晶体破碎，从而有利于晶体进一步生长，使晶习更加规整、粒度更加均匀。优选的，降低转速至10～100rpm。经试验发现，养晶时，如果转速过低，产物中有较多晶体粘连，如果转速过高，又会有较多晶体破碎，晶习不规则。进一步优选，降低转速至10～80rpm。

再进一步优选，步骤(2)中：

水与布洛芬的质量比为2.0～3.0；

将熔融液状态的布洛芬加压至0.15～0.20mpa；

滴加过程中控制所述水的温度为5～10℃；

所述液体分布器的液孔直径为0.5～0.6mm；

滴加析晶过程中，搅拌的转速为300～350rpm；养晶过程中，降低搅拌的转速至20～30rpm。

此时，制备的布洛芬球形晶体，晶习规整、晶面光滑、松密度高、休止角更小，流动性更佳。

所述后处理包括离心过滤、洗涤和干燥。

本发明还公开了根据上述方法制备的高松密度布洛芬球形晶体，松密度为0.50～0.70g/ml，中位粒径为300～1000μm，休止角为22～29°。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

(1)工艺简单，不使用添加剂，适合工业化生产，产品纯度高、其质量符合cp2020、ep9.8、usp41等药典要求。

(2)制备的布洛芬球形晶体晶习规整、晶面光滑、流动性好、松密度高，可压片性好，满足固体制剂加工成型要求。

附图说明

图1为实施例1制备的布洛芬球形晶体粉末的xrd衍射图谱；

图2为实施例1制备的布洛芬球形晶体的扫描电镜形貌图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

检测方法

1、松密度测定方法：

(1)取洁净干燥的100ml量筒，称量其质量(m0，g)。

(2)将通过20目筛的样品缓慢地装入量筒中至(90±5)ml处，称量量筒与样品的总质量(m1，g)，精确到0.1g，小心夷平粉末表面，读取粉末的体积(v1，ml)。

(3)计算：松密度＝(m1-m0)/v1

2、休止角测定方法：

休止角通常是指粉体堆积层的自由斜面与水平面所形成的最大角。休止角越小，说明摩擦力越小，流动性越好，一般认为θ≤30°时流动性好。粉体的流动性对颗粒剂、胶囊剂、片剂等制剂的重量差异及正常操作影响较大。本发明中，采用gb11986-89标准测试方法测定晶体的休止角。

实施例1

(1)首先将5kg布洛芬投入熔融罐，加热至77～85℃熔融；

(2)结晶器内加入10kg纯化水，开启结晶器夹套冷冻盐水冷却，将纯化水冷却至5～10℃；

(3)开启结晶器内的双层桨式搅拌器，控制转速为300～350rpm；

(4)将步骤(1)的熔融罐用氮气加压至0.15～0.20mpa，然后将布洛芬熔融液自熔融罐经旋转球式液体分布器滴加进入结晶器内，旋转球式液体分布器液孔孔径为0.6mm，液滴经旋转喷洒后均匀降落至水液面，调节流量控制阀，使整批料液1.5～2h滴加完毕；

(5)滴加过程中结晶器内温度控制在5～10℃，保证边滴加布洛芬熔融液边析晶，直到整批布洛芬熔融液滴加结束，减慢转速至20～30rpm，维持温度在5～10℃养晶0.5～1.0h，将晶浆进行离心过滤、洗涤、干燥，得到布洛芬晶体。

本实施例制备产品的xrd粉末衍射图谱和扫描电镜sem形貌图分别如图1、图2所示，可见该晶体为稳定的布洛芬晶体，其晶习为球形，且晶习规整、晶面光滑。经检测，产品松密度为0.68g/ml，中位粒径为770μm，休止角为25°，流动性良好。

实施例2～9

对比例1～10

以下实施例2～9与对比例1～10均在实施例1制备工艺的基础上，对部分工艺参数进行调整，具体调整的工艺参数以及最终制备产品的松密度、休止角与晶习均列于下表1中。

表1

观察上表1中的数据可知，若要制备得到松密度为0.50～0.70g/ml，中位粒径为300～1000μm，休止角为22～29°的布洛芬球形晶体，需要对本方法中的多个参数同时进行调控，保证各自在合适的取值范围内。