一种基于微反应系统连续制备氟苯尼考的方法

本发明属于制药工程技术领域，具体涉及一种基于微反应系统连续制备氟苯尼考的方法。

背景技术：

氟苯尼考，其化学结构式如下式(i)所示：

氟苯尼考是美国先灵葆雅公司(schering-plough)在20世纪70年代末研制开发的一种动物专用的氯霉素类广谱抗生素。氟苯尼考自1990年首次在日本上市以来，作为新型氯霉素类抗生素，在安全性和有效性方面较氯霉素和甲砜霉素具有明显的优势，先后在日本、挪威、法国、英国、奥地利、墨西哥、西班牙以及中国等国家注册，广泛应用于牛、猪、羊、鸡和鱼的细菌性疾病的防治。

相对于氯霉素和甲砜霉素，氟苯尼考具有以下优势：(1)氟苯尼考抗菌谱广，对各种革兰氏阳性、阴性菌和支原体等都有很好的疗效；(2)氟苯尼考是当前临床使用的敏感性最高、毒副作用最小并且最有效的酰胺醇类药物。氟苯尼考在动物疾病防治上具有非常广阔的应用前景。因此高效、绿色工业化合成氟苯尼考具有重要意义。

引入氟原子是合成氟苯尼考的关键步骤之一。伯羟基在氟化试剂作用下直接转变为氟是原子经济性最好的方法。schumacher等(j.org.chem.,1990,55,5291-5294)使用ishikawa试剂为氟化试剂合成氟苯尼考，但反应需要在高温高压下进行且ishikawa试剂腐蚀性强，对设备要求苛刻；陈芬儿等(tetrahedron:asymmetry，2011，22，1337-1341)使用全氟丁基磺酰氟为氟化试剂合成氟苯尼考，但反应需要额外添加大量的三乙胺和三乙胺氢氟酸盐才能顺利进行；林国强等(tetrahedron，2008，64，7822-7827)使用dast为氟化试剂合成氟苯尼考，但dast试剂易燃易爆，不易大规模使用。

近年来，微反应系统的诸多优势日益受到科学家和研究技术人员的关注，微反应系统逐步广泛应用于有机合成和制药领域。与传统釜式反应设备相比，连续流微反应技术具有以下优势：(1)反应设备尺寸小，物料混合快、传质传热效率高，易实现过程强化；(2)停留时间分布窄、系统响应迅速、过程重复性好，产品质量稳定；(3)参数控制精确(包括浓度分布、温度分布和压力分布等)，易于实现自动化控制；(4)几乎无放大效应，可快速放大；(5)在线物料量少，适于非常规反应条件(如高温高压)，过程本质安全；(6)连续化操作，时空效率高，节省劳力。因此，基于现有釜式反应制备氟苯尼考存在的问题，开发一种反应时间短、收率高、制备成本低、能耗低和工艺过程效率高的连续化制备方法具有重要的意义。

技术实现要素：

本发明的目的在于克服现有技术存在的不足，而提供一种连续制备氟苯尼考的方法。相比现有的制备方法，本发明提供的方法的反应时间极大地缩短，工艺过程的自动化程度和效率显著提高，能耗大幅降低，安全性极大提升，易于工业化应用。

为实现上述目的，本发明的提供了一种基于微反应系统连续制备氟苯尼考的方法，所述微反应系统包括连通的微混合器、第一微通道反应器、第一背压阀、第二微通道反应器以及第二背压阀，所述方法包括以下步骤：

(1)将第一物料和第二物料输入所述微混合器内进行混合，得到混合物料，将所述混合物料输入所述第一微通道反应器内进行氟化反应；其中，通过第一背压阀调节所述第一微通道反应器内的背压；所述第一物料为{(4r,5r)-2-(二氯甲基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4,5-二氢恶唑-4-基}甲醇(iii)和第一有机溶剂的混合物，所述第二物料为氟化试剂和第二有机溶剂的混合物；

(2)将步骤(1)中的经氟化后的混合物料进行浓缩，得到(4s,5r)-2-(二氯甲基)-4-(氟甲基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-5-二氢恶唑(ii)粗品，将所述粗品溶于醇和水中，得到第三物料，将第三物料输入所述第二微混合器内进行水解开环反应；

(3)收集步骤(2)中的经水解开环的第三物料，并对其进行分离纯化，得到目标产物氟苯尼考(i)；

如以下反应路线所示出的：

优选地，步骤(1)中所述{(4r,5r)-2-(二氯甲基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4,5-二氢恶唑-4-基}甲醇与所述氟化试剂的摩尔比为1：(1～5)。

优选地，步骤(1)中所述微混合器内的温度控制在0～120℃；所述第一微通道反应器内的反应温度为0～120℃；所述混合物料在所述第一微通道反应器内的停留时间为0.2～30分钟；所述第一微通道反应器内的背压为0.1～5mpa。

优选地，步骤(1)中所述第一有机溶剂和所述第二有机溶剂各自独立选自卤代烃类溶剂、乙酸酯类溶剂、取代苯类溶剂及烷基醚类溶剂中的任意一种。

优选地，步骤(1)中所述氟化试剂为ishikawa试剂、dast、pbsf、deoxo-fluo及xtalfluor-e中的任意一种。

优选地，步骤(2)中所述第二微通道反应器内的温度控制在25-150℃，所述第三物料在所述第二微通道反应器内的停留时间为0.2～30分钟，第二微通道反应器内的背压为0.1～5mpa。

优选地，步骤(2)中所述醇为c1～c4的链烷醇，所述醇与所述水的体积比为1：(0.1～2)。

优选地，所述微混合器为静态混合器、t型微混合器、y型微混合器、同轴流动微混合器(coaxialflowmicromixer)及流动聚焦微混合器(flow-focusingmicromixer)中的任意一种。

优选地，所述第一微通道反应器为管式微通道反应器，或板式微通道反应器；所述管式微通道反应器的内径为100微米～50毫米；或者，所述板式微通道反应器包括从上至下依次设置的第一换热层、反应层和第二换热层，反应层设有反应流体通道，所述反应流体通道的水力直径为100微米～50毫米。

优选地，所述第二微通道反应器为管式微通道反应器，或板式微通道反应器；所述管式微通道反应器的内径为100微米～50毫米；或者，所述板式微通道反应器包括从上至下依次设置的第一换热层、反应层和第二换热层，反应层设有反应流体通道，所述反应流体通道的水力直径为100微米～50毫米。本发明有益效果：本发明采用包括依次连通的微混合器、第一微通道反应器、第一背压阀，第二微通道反应器以及第二背压阀的微反应系统对{(4r,5r)-2-(二氯甲基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4,5-二氢恶唑-4-基}甲醇与氟化试剂进行连续氟化、水解开环反应制备氟苯尼考的方法，相比现有的采用传统间歇反应釜的合成方法具有以下优势：

1.实现从原料到产物的连续合成，工艺过程连续不间断进行，自动化程度高，中间无需外部干预，大幅减少操作工人数量和劳动强度，显著降低生产成本；

2.微通道反应器具有优异的传质传热和物料混合性能，使得{(4r,5r)-2-(二氯甲基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4,5-二氢恶唑-4-基}甲醇与氟化试剂的连续氟化、水解开环反应的反应时间大大缩短，从传统间歇釜式反应的数小时缩短到几分钟的反应时间；

3.反应过程的多相混合、传质与反应过程在微混合器、第一微通道反应器及第二微通道反应器的反应流体通道内完成，无需搅拌装置，大幅减小工艺过程能耗。

4、{(4r,5r)-2-(二氯甲基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4,5-二氢恶唑-4-基}甲醇与氟化试剂的连续氟化反应在第一微通道反应器内完成，反应流体通道总容积小，使得在线持液量小，反应过程本质安全。

附图说明

图1为本发明实施例所用的微反应系统结构示意图。

图中标号：1、进料泵，2、恒温油浴槽，3、微混合器，4、第一微通道反应器，5、第一背压阀，6、浓缩装置，7、第二微通道反应器，8、第二背压阀，9、储罐

具体实施方式

为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。

如图1所示，本发明的提供了一种基于微反应系统连续制备氟苯尼考的方法，微反应系统包括依次连通的微混合器3、第一微通道反应器4、第一背压阀5、第二微通道反应器7及第二背压阀8，微反应系统还包括进料泵1、恒温油浴槽2、浓缩装置6和储罐9；

进料泵1用于调节和控制微反应系统中用于反应的物料的流速，进料泵1包括多个，多个进料泵1分别对微反应系统各个阶段中用于反应的物料的流速进行调节和控制；恒温油浴槽2用于调节和控制第一微通道反应器4和第二微通道反应器7的反应温度，恒温油浴槽2包括两个，第一微通道反应器4容置于一个恒温油浴槽2内，第二微通道反应器7容置于另一个恒温油浴槽2内；微混合器3能够对用于反应的物料进行混合；第一微通道反应器4能够对输入其内的物料进行连续氟化反应；第一背压阀5用于调节和控制第一微通道反应器4内的背压，第二微通道反应器7能够对输入其内的物料进行连续水解开环反应；第二背压阀8用于调节和控制第二微通道反应器7内的背压；浓缩装置6用于对经第一微通道反应器4连续氟化反应后的产物进行浓缩；储罐9用于收集经第二微通道反应器7连续水解开环反应后的物料；

方法包括以下步骤：

(1)将第一物料和第二物料输入微混合器3内进行混合，得到混合物料，将混合物料输入第一微通道反应器4内进行氟化反应；其中，通过第一背压阀5调节第一微通道反应器4内的背压；第一物料为{(4r,5r)-2-(二氯甲基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4,5-二氢恶唑-4-基}甲醇(iii)和第一有机溶剂的混合物，第二物料为氟化试剂和第二有机溶剂的混合物；

(2)将步骤(1)中的经氟化后的混合物料进行浓缩，得到(4s,5r)-2-(二氯甲基)-4-(氟甲基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-5-二氢恶唑(ii)粗品；将粗品溶于醇和水中，得到第三物料，将第三物料输入第二微通道反应器7内进行水解开环反应；其中，通过第二背压阀8调节第二微通道反应器7内的背压；

(3)收集步骤(2)中的经水解开环的第三物料，并对其进行分离纯化，得到氟苯尼考(i)；

如以下反应路线所示出的：

优选地，步骤(1)中{(4r,5r)-2-(二氯甲基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4,5-二氢恶唑-4-基}甲醇与氟化试剂的摩尔比为1：(1～5)。更优选地，步骤(1)中{(4r,5r)-2-(二氯甲基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4,5-二氢恶唑-4-基}甲醇与氟化试剂的摩尔比为1：(1～3)。

优选地，步骤(1)中微混合器3内的温度控制在0～120℃。更优选地，步骤(1)中微混合器3内的温度控制在0～100℃。

优选地，步骤(1)中第一微通道反应器4内的温度控制在0～120℃。更优选地，步骤(1)中第一微通道反应器4内的温度控制在0～100℃。

优选地，步骤(1)中混合物料在第一微通道反应器4内的停留时间为0.2～30分钟。更优选地，步骤(1)中混合反应物料在第一微通道反应器4内的停留时间为1～10分钟。

优选地，步骤(1)中第一微通道反应器4内的背压为0.1～5mpa。更优选地，步骤(1)中第一微通道反应器4内的背压为0.3～2mpa。

优选地，步骤(1)中第一有机溶剂和第二有机溶剂各自独立选自卤代烃类溶剂、乙酸酯类溶剂、取代苯类溶剂及烷基醚类溶剂中的任意一种；更优选地，卤代烃类溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳和1,2-二氯乙烷中的至少一种；乙酸酯类溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和乙酸叔丁酯中的至少一种；取代苯类溶剂为甲苯和二甲苯中的至少一种；烷基醚类溶剂为乙醚、丙醚、甲基叔丁基醚和正丁醚中的至少一种。

优选地，步骤(1)中氟化试剂为ishikawa试剂、dast、pbsf、deoxo-fluo及xtalfluor-e中的任意一种。更优选地，步骤(1)中氟化试剂为ishikawa试剂、dast及pbsf中的任意一种。

优选地，步骤(2)中第二微通道反应器7内的温度控制在25-150℃。更优选地，步骤(2)中第二微通道反应器7内的温度控制在25-100℃。

优选地，步骤(2)中第三物料在第二微通道反应器7内的停留时间为0.2～30分钟。更优选地，步骤(2)中第三物料在第二微通道反应器7内的停留时间为1～10分钟。

优选地，步骤(2)中第二微通道反应器7内的背压为0.1～5mpa。更优选地，步骤(2)中第二微通道反应器7内的背压为0.3～2mpa。

优选地，步骤(2)中醇为c1～c4的链烷醇，醇与水的体积比为1：(0.1～2)。更优选地，醇与水的体积比为1：(0.1～1.5)。c1～c4的链烷醇为甲醇、乙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇和1-丁醇中的至少一种。

优选地，微混合器为静态混合器、t型微混合器、y型微混合器、同轴流动微混合器(coaxialflowmicromixer)及流动聚焦微混合器(flow-focusingmicromixer)中的任意一种。

优选地，第一微通道反应器为管式微通道反应器，或板式微通道反应器；管式微通道反应器的内径为100微米～50毫米，优选地，管式微通道反应器的内径为120微米～30毫米；或者，板式微通道反应器包括从上至下依次设置的第一换热层、反应层和第二换热层，反应层设有反应流体通道，反应流体通道的水力直径为100微米～50毫米，优选地，反应流体通道的水力直径为120微米～30毫米。

优选地，第二微通道反应器为管式微通道反应器，或板式微通道反应器；管式微通道反应器的内径为100微米～50毫米，优选地，管式微通道反应器的内径为120微米～30毫米；或者，板式微通道反应器包括从上至下依次设置的第一换热层、反应层和第二换热层，反应层设有反应流体通道，反应流体通道的水力直径为100微米～50毫米，优选地，反应流体通道的水力直径为120微米～30毫米。作为一种优选的技术方案，步骤(3)中，“收集步骤(2)中的经水解开环的第三物料，并对其进行分离纯化，得到氟苯尼考(i)”具体包括：收集步骤(2)中的经水解开环的第三物料，并对其进行减压浓缩、干燥，得到氟苯尼考(i)。

实施例1

本实施例中，微混合器3为t型微混合器，第一微通道反应器4是内径为0.8毫米的聚四氟乙烯管式微通道反应器，其反应容积为1ml，第二微通道反应器7是内径为0.8毫米的聚四氟乙烯管式微通道反应器，其反应容积为1ml；第一背压阀5向第一微通道反应器4内提供1.0mpa的背压，第二背压阀8向第二微通道反应器7内提供0.5mpa的背压。方法包括以下步骤：

(1)将{(4r,5r)-2-(二氯甲基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4,5-二氢恶唑-4-基}甲醇(10.0mmol,3.38g)加入到50ml二氯甲烷中，搅拌溶解后得到第一物料；将ishikawa试剂(20mmol,4.46g)加入到10ml二氯甲烷中，搅拌溶解后得到第二物料；

(2)通过进料泵1控制第一物料的流速为78.3μl/min，控制第二物料的流速为21.7μl/min；微混合器3的温度为100℃；第一微通道反应器4的反应温度为100℃；将第一物料和第二物料输入微混合器3内进行混合，得到混合物料，将混合物料输入第一微通道反应器4内进行氟化反应；混合物料在第一微通道反应器4内反应的停留时间为10分钟；

(3)通过浓缩装置6将上述经氟化后的混合物料进行浓缩，得到(4s,5r)-2-(二氯甲基)-4-(氟甲基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-5-二氢恶唑粗品，将粗品溶于异丙醇与水的混合液20ml(其中异丙醇与水的体积比v/v＝2:1)，搅拌溶解后得到第三物料；

(4)通过进料泵1控制第三物料的流速为0.1ml/min；第二微通道反应器7的反应温度为100℃；将第三物料输入第二微通道反应器7内进行水解开环反应，第三物料在第二微通道反应器7内反应的停留时间为10分钟；

(5)通过储罐9收集经水解开环的第三物料，并对其进行减压浓缩、干燥后得到目标产物氟苯尼考，收率为96％。

1hnmr(400mhz,dmso):δ8.61(d,j＝8.8hz,1h),7.85(d,j＝8.0hz,2h),7.61(d,j＝8.0hz,2h),6.45(s,1h),6.14(d,j＝4.4hz,1h),4.98(t,j＝3.6hz,1h),4.72-4.57(m,1h),4.58-4.24(m,2h),3.15(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso):δ164.2,148.3,140.0,127.6,126.9,82.8(d,j＝169.0hz),69.8(d,j＝6.0hz),66.7,55.0(d,j＝19.6hz),44.0ppm.esihrms:caled.forc12h14cl2fno4s+na的理论值为：379.9902,实测值为：379.9908。

实施例2

本实施例与实施例1的不同之处是本实施例中，方法包括以下步骤：

(1)将{(4r,5r)-2-(二氯甲基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4,5-二氢恶唑-4-基}甲醇(10.0mmol,3.38g)加入到50ml二氯甲烷中，搅拌溶解后得到第一物料；将ishikawa试剂(20mmol,4.46g)加入到10ml二氯甲烷中，搅拌溶解后得到第二物料；

(2)通过进料泵1控制第一物料的流速为156.6μl/min，控制第二物料的流速为43.4μl/min；微混合器3的温度为100℃；第一微通道反应器4的反应温度为100℃；将第一物料和第二物料输入微混合器3内进行混合，得到混合物料，将混合物料输入第一微通道反应器4内进行氟化反应；混合物料在第一微通道反应器4内反应的停留时间为5分钟；

(3)通过浓缩装置6将经氟化后的混合物料进行浓缩，得到(4s,5r)-2-(二氯甲基)-4-(氟甲基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-5-二氢恶唑粗品，将粗品溶于异丙醇与水的混合液20ml(其中异丙醇与水的体积比v/v＝2:1)，搅拌溶解后得到第三物料；

(4)通过进料泵1控制第三物料的流速为0.1ml/min；第二微通道反应器7的反应温度为100℃；将第三物料输入第二微通道反应器7内进行水解开环反应，第三物料在第二微通道反应器7内反应的停留时间为10分钟；

(5)通过储罐9收集经水解开环的第三物料，并对其进行减压浓缩、干燥后得到目标产物氟苯尼考，收率为96％。

实施例3

本实施例与实施例2的不同之处是本实施例中，第一背压阀5向第一微通道反应器4内提供1.5mpa的背压。方法包括以下步骤：

(1)将{(4r,5r)-2-(二氯甲基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4,5-二氢恶唑-4-基}甲醇(10.0mmol,3.38g)加入到50ml二氯甲烷中，搅拌溶解后得到第一物料；将ishikawa试剂(20mmol,4.46g)加入到10ml二氯甲烷中，搅拌溶解后得到第二物料；

(2)通过进料泵1控制第一物料的流速为313.2μl/min，控制第二物料的流速为86.8μl/min；微混合器3的温度为100℃；第一微通道反应器4的反应温度为100℃；将第一物料和第二物料输入微混合器3内进行混合，得到混合物料，将混合物料输入第一微通道反应器4内进行氟化反应；混合物料在第一微通道反应器4内反应的停留时间为2.5分钟。

(3)通过浓缩装置6将上述经氟化后的混合物料进行浓缩，得到(4s,5r)-2-(二氯甲基)-4-(氟甲基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-5-二氢恶唑粗品，将粗品溶于异丙醇与水的混合液20ml(其中异丙醇与水的体积比v/v＝2:1)，搅拌溶解后得到第三物料；

(4)通过进料泵1控制第三物料的流速为0.1ml/min；第二微通道反应器7的反应温度为100℃；将第三物料输入第二微通道反应器7内进行水解开环反应，第三物料在第二微通道反应器7内反应的停留时间为10分钟；

(5)通过储罐9收集经水解开环的第三物料，并对其进行减压浓缩、干燥后得到目标产物氟苯尼考，收率为96％。

实施例4

本实施例与实施例3的不同之处是本实施例中，第二背压阀8向第二微通道反应器7内提供1.0mpa的背压。方法包括以下步骤：

(1)将{(4r,5r)-2-(二氯甲基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4,5-二氢恶唑-4-基}甲醇(10.0mmol,3.38g)加入到50ml二氯甲烷中，搅拌溶解后得到第一物料；将ishikawa试剂(20mmol,4.46g)加入到10ml二氯甲烷中，搅拌溶解后得到第二物料；

(2)通过进料泵1控制第一物料的流速为313.2μl/min，控制第二物料的流速为86.8μl/min；微混合器3的温度为100℃；第一微通道反应器4的反应温度为100℃；将第一物料和第二物料输入微混合器3内进行混合，得到混合物料，将混合物料输入第一微通道反应器4内进行氟化反应；混合物料在第一微通道反应器4内反应的停留时间为2.5分钟；

(3)通过浓缩装置6将上述经氟化后的混合物料进行浓缩，得到(4s,5r)-2-(二氯甲基)-4-(氟甲基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-5-二氢恶唑粗品，将粗品溶于异丙醇与水的混合液20ml(其中异丙醇与水的体积比v/v＝2:1)，搅拌溶解后得到第三物料；

(4)通过进料泵1控制第三物料的流速为0.4ml/min；第二微通道反应器温度7的反应为100℃；将第三物料输入第二微通道反应器7内进行水解开环反应，第三物料在第二微通道反应器7内反应的停留时间为2.5分钟；

(5)通过储罐9收集经水解开环的第三物料，并对其进行减压浓缩、干燥后得到目标产物氟苯尼考，收率为96％。

实施例5

本实施例与实施例4的不同之处是本实施例中，方法包括以下步骤：

(1)将{(4r,5r)-2-(二氯甲基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4,5-二氢恶唑-4-基}甲醇(10.0mmol,3.38g)加入到50ml二氯甲烷中，搅拌溶解后得到第一物料；将ishikawa试剂(20mmol,4.46g)加入到10ml二氯甲烷中，搅拌溶解后得到第二物料；

(2)通过进料泵1控制第一物料的流速为313.2μl/min，控制第二物料的流速为86.8μl/min；微混合器3的温度为80℃；第一微通道反应器4的反应温度为80℃；将第一物料和第二物料输入微混合器3内进行混合，得到混合物料，将混合物料输入第一微通道反应器4内进行氟化反应；混合物料在第一微通道反应器4内反应的停留时间为2.5分钟；

(3)通过浓缩装置6将上述经氟化后的混合物料进行浓缩，得到(4s,5r)-2-(二氯甲基)-4-(氟甲基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-5-二氢恶唑粗品，将粗品溶于异丙醇与水的混合液20ml(其中异丙醇与水的体积比v/v＝2:1)，搅拌溶解后得到第三物料；

(4)通过进料泵1控制第三物料的流速为0.4ml/min；第二微通道反应器7的反应温度为100℃；将第三物料输入第二微通道反应器7内进行水解开环反应，第三物料在第二微通道反应器7内反应的停留时间为2.5分钟；

(5)通过储罐9收集经水解开环的第三物料，并对其进行减压浓缩、干燥后得到目标产物氟苯尼考，收率为95％。

实施例6

本实施例与实施例5的不同之处是本实施例中，方法包括以下步骤：

(1)将{(4r,5r)-2-(二氯甲基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4,5-二氢恶唑-4-基}甲醇(10.0mmol,3.38g)加入到50ml二氯甲烷中，搅拌溶解后得到第一物料；将ishikawa试剂(20mmol,4.46g)加入到10ml二氯甲烷中，搅拌溶解后得到第二物料；

(2)通过进料泵1控制第一物料的流速为313.2μl/min，控制第二物料的流速为86.8μl/min；微混合器3的温度为50℃；第一微通道反应器4的反应温度为50℃；将第一物料和第二物料输入微混合器3内进行混合，得到混合物料，将混合物料输入第一微通道反应器4内进行氟化反应；混合物料在第一微通道反应器4内反应的停留时间为2.5分钟。

(3)通过浓缩装置6将上述经氟化后的混合物料进行浓缩，得到(4s,5r)-2-(二氯甲基)-4-(氟甲基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-5-二氢恶唑粗品，将粗品溶于异丙醇与水的混合液20ml(其中异丙醇与水的体积比v/v＝2:1)，搅拌溶解后得到第三物料；

(4)通过进料泵1控制第三物料的流速为0.4ml/min；第二微通道反应器7的反应温度为100℃；将第三物料输入第二微通道反应器7内进行水解开环反应，第三物料在第二微通道反应器7内反应的停留时间为2.5分钟；

(5)通过储罐9收集经水解开环的第三物料，并对其进行减压浓缩、干燥后得到目标产物氟苯尼考，收率为90％。

实施例7

本实施例与实施例4的不同之处是本实施例中，方法包括以下步骤：

(1)将{(4r,5r)-2-(二氯甲基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4,5-二氢恶唑-4-基}甲醇(10.0mmol,3.38g)加入到50ml四氢呋喃中，搅拌溶解后得到第一物料；将ishikawa试剂(20mmol,4.46g)加入到10ml四氢呋喃中，搅拌溶解后得到第二物料；

(2)通过进料泵1控制第一物料的流速为313.2μl/min，控制第二物料的流速为86.8μl/min；微混合器3的温度为100℃；第一微通道反应器4的反应温度为100℃；将第一物料和第二物料输入微混合器3内进行混合，得到混合物料，将混合物料输入第一微通道反应器4内进行氟化反应；混合物料在第一微通道反应器4内反应的停留时间为2.5分钟；

(3)通过浓缩装置6将上述经氟化后的混合物料进行浓缩，得到(4s,5r)-2-(二氯甲基)-4-(氟甲基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-5-二氢恶唑粗品，将粗品溶于甲醇与水的混合液20ml(其中异丙醇与水的体积比v/v＝3:1)，搅拌溶解后得到第三物料；

(4)通过进料泵1控制第三物料的流速为0.4ml/min；第二微通道反应器7的反应温度为100℃；将第三物料输入第二微通道反应器7内进行水解开环反应，第三物料在第二微通道反应器7内反应的停留时间为2.5分钟；

(5)通过储罐9收集经水解开环的第三物料，并对其进行减压浓缩、干燥后得到目标产物氟苯尼考，收率为96％。

实施例8

本实施例与实施例4的唯一不同之处是本实施例中，在步骤(1)中所用氟化试剂为dast。本实施例中底物{(4r,5r)-2-(二氯甲基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4,5-二氢恶唑-4-基}甲醇完全转化，目标产物氟苯尼考的收率为95％。

实施例9

本实施例与实施例4的唯一不同之处是本实施例中，在步骤(1)中所用氟化试剂为pbsf。本实施例中底物{(4r,5r)-2-(二氯甲基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4,5-二氢恶唑-4-基}甲醇完全转化，目标产物氟苯尼考的收率为95％。

实施例10

本实施例与实施例1的唯一不同之处是本实施例中，微混合器3用的是静态混合器。本实施例中底物{(4r,5r)-2-(二氯甲基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4,5-二氢恶唑-4-基}甲醇完全转化，目标产物氟苯尼考的收率为95％。

实施例11

本实施例与实施例1的唯一不同之处是本实施例中，微混合器3用的是y型微混合器。本实施例中底物{(4r,5r)-2-(二氯甲基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4,5-二氢恶唑-4-基}甲醇完全转化，目标产物氟苯尼考的收率为96％。

实施例12

本实施例与实施例1的唯一不同之处是本实施例中，微混合器3用的是同轴流动微混合器。本实施例中底物{(4r,5r)-2-(二氯甲基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4,5-二氢恶唑-4-基}甲醇完全转化，目标产物氟苯尼考的收率为95％。

实施例13

本实施例与实施例1的唯一不同之处是本实施例中,微混合器3用的是流动聚焦微混合器。本实施例中底物{(4r,5r)-2-(二氯甲基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4,5-二氢恶唑-4-基}甲醇完全转化，目标产物氟苯尼考的收率为96％。

实施例14

本实施例与实施例4的不同之处是本实施例中，方法包括以下步骤：

(1)将{(4r,5r)-2-(二氯甲基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4,5-二氢恶唑-4-基}甲醇(10.0mmol,3.38g)加入到50ml二氯甲烷中，搅拌溶解后得到第一物料；将ishikawa试剂(20mmol,4.46g)加入到10ml二氯甲烷中，搅拌溶解后得到第二物料；

(2)通过进料泵1控制第一物料的流速为469.8μl/min，控制第二物料的流速为86.8μl/min；微混合器3的温度为100℃；第一微通道反应器4的反应温度为100℃；将第一物料和第二物料输入微混合器3内进行混合，得到混合物料，将混合物料输入第一微通道反应器4内进行氟化反应；混合物料在第一微通道反应器4内反应的停留时间为1.8分钟；

(3)通过浓缩装置6将上述经氟化后的混合物料进行浓缩，得到(4s,5r)-2-(二氯甲基)-4-(氟甲基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-5-二氢恶唑粗品，将粗品溶于异丙醇与水的混合液20ml(其中异丙醇与水的体积比v/v＝2:1)，搅拌溶解后得到第三物料；

(4)通过进料泵1控制第三物料的流速为0.4ml/min；第二微通道反应器7的反应温度为100℃；将第三物料输入第二微通道反应器7内进行水解开环反应，第三物料在第二微通道反应器7内反应的停留时间为2.5分钟；

(5)通过储罐9收集经水解开环的第三物料，并对其进行减压浓缩、干燥后得到目标产物氟苯尼考，收率为95％。

实施例15

本实施例与实施例1的不同之处是本实施例中,第一微通道反应器4和第二微通道反应器7均是内径为0.5毫米的不锈钢管式微通道反应器，其反应容积为4ml。方法包括以下步骤：

(1)将{(4r,5r)-2-(二氯甲基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4,5-二氢恶唑-4-基}甲醇(10.0mmol,3.38g)加入到50ml二氯甲烷中，搅拌溶解后得到第一物料；将ishikawa试剂(20mmol,4.46g)加入到10ml二氯甲烷中，搅拌溶解后得到第二物料；

(2)通过进料泵1控制第一物料的流速为313.2μl/min，控制第二物料的流速为86.8μl/min；微混合器3的温度为100℃；第一微通道反应器4的反应温度为100℃；将第一物料和第二物料输入微混合器3内进行混合，得到混合物料，将混合物料输入第一微通道反应器4内进行氟化反应；混合物料在第一微通道反应器4内反应的停留时间为10分钟；

(3)通过浓缩装置6将上述经氟化后的混合物料进行浓缩，得到(4s,5r)-2-(二氯甲基)-4-(氟甲基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-5-二氢恶唑粗品，将粗品溶于异丙醇与水的混合液20ml(其中异丙醇与水的体积比v/v＝2:1)，搅拌溶解后得到第三物料；

(4)通过进料泵1控制第三物料的流速为0.4ml/min；第二微通道反应器7的反应温度为100℃；将第三物料输入第二微通道反应器7内进行水解开环反应，第三物料在第二微通道反应器7内反应的停留时间为10分钟；

(5)通过储罐9收集经水解开环的第三物料，并对其进行减压浓缩、干燥后得到目标产物氟苯尼考，收率为96％。

实施例16

本实施例与实施例1的不同之处是本实施例中，第一微通道反应器4和第二微通道反应器7均是板式微通道反应器，上述板式微通道反应器是长为12厘米、宽为10厘米、高为3厘米的长方体，板式微通道反应器包括从上至下依次设置的第一温控介质层、反应层和第二温控介质层；第一温控介质层和第二温控介质层用于调节和控制反应层的温度，反应层设有反应流体通道，反应流体通道截面的尺寸为400微米(宽)×600微米(长)，反应流体通道的水力直径为480微米，反应容积为8ml。方法包括以下步骤：

(1)将{(4r,5r)-2-(二氯甲基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4,5-二氢恶唑-4-基}甲醇(10.0mmol,3.38g)加入到50ml二氯甲烷中，搅拌溶解后得到第一物料；将ishikawa试剂(20mmol,4.46g)加入到10ml二氯甲烷中，搅拌溶解后得到第二物料；

(2)通过进料泵1控制第一物料的流速为626.4μl/min，控制第二物料的流速为173.6μl/min；微混合器3的温度为100℃；第一微通道反应器4的反应温度为100℃；将第一物料和第二物料输入微混合器3内进行混合，得到混合物料，将混合物料输入第一微通道反应器4内进行氟化反应；混合物料在第一微通道反应器4内反应的停留时间为10分钟；

(3)通过浓缩装置6将上述经氟化后的混合物料进行浓缩，得到(4s,5r)-2-(二氯甲基)-4-(氟甲基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-5-二氢恶唑粗品，将粗品溶于异丙醇与水的混合液20ml(其中异丙醇与水的体积比v/v＝2:1)，搅拌溶解后得到第三物料；

(4)通过进料泵1控制第三物料的流速为0.8ml/min；第二微通道反应器7的反应温度为100℃；将第三物料输入第二微通道反应器7内进行水解开环反应，第三物料在第二微通道反应器7内反应的停留时间为10分钟；

(5)通过储罐9收集经水解开环的第三物料，并对其进行减压浓缩、干燥后得到目标产物氟苯尼考，收率为96％。

对比例1

本对比例采用传统间歇式反应釜制备氟苯尼考，具体制备方法如下：在250ml耐压管中依次加入二氯甲烷(60ml),(4r,5r)-2-(二氯甲基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)-4,5-二氢恶唑-4-基)甲醇(10.0mmol,3.38g),ishikawa试剂(20mmol,4.46g)。升高温度至100℃，调节搅拌转速为600r/min。定时取样分析，反应1小时，反应底物(4r,5r)-2-(二氯甲基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)-4,5-二氢恶唑-4-基)甲醇的转化率约32％，反应2小时，反应底物(4r,5r)-2-(二氯甲基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)-4,5-二氢恶唑-4-基)甲醇的转化率约70％，反应3小时，反应底物(4r,5r)-2-(二氯甲基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)-4,5-二氢恶唑-4-基)甲醇的转化率约85％，反应4小时，反应底物(4r,5r)-2-(二氯甲基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)-4,5-二氢恶唑-4-基)甲醇的转化率约99％。将反应冷却至室温，减压浓缩得粗品。将粗品溶于20ml异丙醇与水的混合液(v/v＝2:1),升温至100℃，调节搅拌转速为600r/min，反应4小时后，停止反应，输出反应液。反应液经浓缩、重结晶得到产物氟苯尼考，收率为90％。

对比例1和实施例1的投料比相同。通过比较发现，与传统间歇釜式合成方式相比，本发明采用微反应系统连续制备氟苯尼考，反应时间极大缩短，产物收率高(大于95％)，无需搅拌装置使得能耗大幅降低，且工艺过程连续进行，操作简便，自动化程度高，效率极大提高。此外，微反应连续流合成方式的在线持液量小，加上微通道反应器的优秀传质传热特性，使得工艺过程本质安全。

最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。