一种合成依碳酸氯替泼诺的方法与流程

文档序号:26139500发布日期:2021-08-03 14:23阅读:95来源:国知局

本发明涉及药物制备技术领域,尤其是涉及一种合成依碳酸氯替泼诺的方法。



背景技术:

依碳酸氯替泼诺是一种新型的糖皮质激素,可用于治疗眼睑及球结膜炎、葡萄膜炎、角膜和眼前节的炎症等对皮质类固醇敏感性的炎症,采用依碳酸氯替泼诺滴眼后能够迅速代谢为无活性产物,降低系统毒性,将糖皮质激素的不良反应降到最少,抗炎作用较强。依碳酸氯替泼诺的结构式如下:

依碳氯替泼诺主要是以泼尼松龙为原料,经过一系列反应制备而成,目前主要有以下合成方法:

陈爱军在中国药物化学杂志发表的《氯替泼诺的合成工艺改进》中采用泼尼松龙为原料,经过氧化、酰化、水解成盐、氯甲基化成酯制得依碳酸氯替泼诺,总收率为45%。

中国专利cn103183714a公开了一种氯替泼诺的合成方法,以泼尼松龙为原料,经氧化、缩合、胺解、氯甲酯化等反应制得依碳酸氯替泼诺,总收率达80%以上,合成依碳酸氯替泼诺的工艺流程为。

上述两种制备工艺步骤繁琐,每个步骤完成后都需对原料进行处理,操作复杂,同时还会有大量废水产生,严重污染环境,且每一步都需要离心出料,浪费人力、物力,还导致制备的依碳酸氯替泼诺的收率较低。



技术实现要素:

本发明提供一种合成依碳酸氯替泼诺的方法,能够缩短生产周期、减少废水的产生,提高收率、降低生产成本。

本发明提供的一种合成依碳酸氯替泼诺的方法,包括以下步骤:

s1.以泼尼松龙、高碘酸钠溶液为原料制备得到中间体i;

s2.将中间体i与有机溶剂、有机碱催化剂混合,加入氯甲酸乙酯进行反应,获得含中间体ii的反应液;

s3.将含中间体ii的反应液过滤,向滤液中加入有机溶剂、无机碱催化剂进行反应,静置分层,分离水层和有机层,洗涤有机层后,再静置分层,再次分离得到的有机层为含中间体iii的反应液,向含中间体iii的反应液中加入氯甲基化试剂反应得到依碳酸氯替泼诺粗品;

s4.将依碳酸氯替泼诺粗品重结晶,获得依碳酸氯替泼诺;

反应方程式如下:

进一步地,步骤s3中,向滤液中加入有机溶剂混合均匀后,控制温度在10~20℃下加入无机碱催化剂,在10~20℃下进行反应。

一锅法常规的反应温度过高,会使各原料之间不能充分反应,且制备过程中会产生较多的杂质,制备产物的收率和纯度较低,本发明通过控制反应条件,降低原料的反应温度,各原料在低温下充分反应,能够实现酰化、水解成盐、氯甲基酯化反应过程均在一个体系中完成,提高产物的收率和纯度。

进一步地,步骤s3为:将含中间体ii的反应液过滤,向滤液中加入有机溶剂混合均匀后,控制温度在10~20℃下加入无机碱催化剂,在10~20℃下进行反应,检测无中间体ii时,静置分层,获得水层和有机层i;

采用卤代烃提取水层,获得有机层ii,将有机层i和有机层ii合并,获得有机层iii,用水洗涤有机层iii,将水洗后的有机层iii再静置分层,再次分离得到的有机层为含中间体iii的反应液,将含中间体iii的反应液降温至-10~-5℃,滴加氯甲基化试剂在-5~5℃下反应,检测无中间体iii时,减压浓缩、过滤、干燥,获得依碳酸氯替泼诺粗品。

本发明通过静置分层从而获得有机层,并提取水层中残余的有机层进行合并,用水洗涤去除杂质后,再次静置分离出有机层,经过静置、洗涤处理来提高产物的纯度。

进一步地,步骤s3中,有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或丙酮;无机碱催化剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。有机溶剂优选甲醇,无机碱催化剂优选碳酸钠。

进一步地,步骤s2为:在氮气保护下,将中间体i与有机溶剂、有机碱催化剂混合,在5~10℃下滴加氯甲酸乙酯进行反应,检测无中间体i时,获得含中间体ii的反应液。

进一步地,步骤s2中,有机溶剂为碳原子数小于6的卤代烃;有机碱催化剂为三乙胺、二乙胺、吡啶或吡喃。有机溶剂优选二氯甲烷,有机碱催化剂优选三乙胺。

进一步地,中间体i、有机碱催化剂、氯甲酸乙酯、无机碱催化剂、氯甲基化试剂的比例为1:(0.5~2):(0.5~3):(0.3~1):(0.5~1.5),其中,中间体i、无机碱催化剂以g计量,有机碱催化剂、氯甲酸乙酯、氯甲基化试剂以ml计量。

进一步地,步骤s1为:将泼尼松龙与四氢呋喃混合,在0~5℃下加入高碘酸钠溶液反应,检测无原料时,减压浓缩出四氢呋喃,过滤,干燥,获得中间体i;高碘酸钠溶液由高碘酸钠与水在0~5℃下搅拌混合得到

进一步地,步骤s1中,泼尼松龙与高碘酸钠溶液中高碘酸钠的质量比为1:1~3。

进一步地,步骤s4为:将依碳酸氯替泼诺粗品与乙醇混合,获得混合液,升温至混合液溶清,向混合液中加入活性炭脱色,过滤,将滤液浓缩结晶、降温至0~10℃、过滤、干燥,获得依碳酸氯替泼诺。将依碳酸氯替泼诺粗品进一步地加工处理,在溶媒体系中进行脱色、重结晶,获得依碳酸氯替泼诺。

本发明的有益效果:

(1)本发明制备工艺操作简单,能够缩短生产周期、减少废水的产生,提高收率、降低生产成本。

(2)本发明采用合适的制备工艺和条件,能够实现酰化、水解成盐、氯甲基酯化反应过程均在一个体系中完成,提高依碳酸氯替泼诺的质量和收率,制备的依碳酸氯替泼诺hplc含量在99.4%以上,总质量收率在92%以上。

具体实施方式

应该指出,以下详细说明都是例示性的,旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明,本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

需要注意的是,这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式,而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的,除非上下文另外明确指出,否则单数形式也包括复数形式,此外,还应当理解的是,当在本说明中使用术语“包含”和/或“包括”时,其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。

下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。

实施例1

一种合成依碳酸氯替泼诺的方法,包括以下步骤:

s1.将30g高碘酸钠与150ml水混合,在0℃下搅拌溶解,获得高碘酸钠溶液,备用;

将20g泼尼松龙与120ml四氢呋喃混合,在0℃下加入配制好的高碘酸钠溶液反应5h,采用tlc(二氯甲烷:甲醇的质量比为9:1)检测几乎无原料时,减压浓缩出四氢呋喃,过滤,将滤渣干燥11h,获得中间体i,中间体i的质量为18.8g,质量收率为94%,hplc含量为99.5%,最大单杂为0.15%;

s2.在氮气保护下,将18g中间体i与180ml二氯甲烷、24ml三乙胺混合,在5℃下滴加25ml氯甲酸乙酯,在30min内滴加完,滴加完毕后在5℃下反应2h,采用tlc(二氯甲烷:甲醇的质量比为9:1)检测几乎无中间体i时,获得含中间体ii的反应液;

s3.将含中间体ii的反应液过滤,向滤液中加入36ml甲醇混合均匀后,在10℃下加入配制好的碳酸钠溶液(9g碳酸钠溶解于54ml水中)反应2h,采用tlc(二氯甲烷:甲醇的质量比为9:1)检测几乎无中间体ii时,静置30min,分离水层和有机层i,采用36ml二氯甲烷提取水层,获得有机层ii,将有机层i和有机层ii合并,获得有机层iii,采用20ml水洗涤2次有机层iii,将水洗后的有机层iii再静置分层,再次分离得到的有机层为含中间体iii的反应液,将含中间体iii的反应液降温至-10℃,在10min内滴加20ml氯碘甲烷进行反应,在-5℃下反应8h,采用tlc(二氯甲烷:甲醇的质量比为9:1)检测几乎无中间体iii时,减压浓缩,过滤,将滤渣干燥11h,获得依碳酸氯替泼诺粗品,依碳酸氯替泼诺粗品的质量为20.16g,质量收率为112%,hplc含量为97.8%,最大单杂为0.48%;

s3.将20g依碳酸氯替泼诺粗品与200ml乙醇混合,获得混合液,升温至55℃使混合液溶清,加入1g活性炭脱色30min,过滤,将滤液减压浓缩至大量结晶,降温至0℃,过滤,将滤渣干燥11h,获得依碳酸氯替泼诺,依碳酸氯替泼诺的质量为18.10g,质量收率为90.5%,hplc含量为99.56%,最大单杂为0.12%。

实施例2

一种合成依碳酸氯替泼诺的方法,包括以下步骤:

s1.将30g高碘酸钠与150ml水混合,在3℃下搅拌溶解,获得高碘酸钠溶液,备用;

将20g泼尼松龙与120ml四氢呋喃混合,在3℃下加入配制好的高碘酸钠溶液反应5h,采用tlc(二氯甲烷:甲醇的质量比为9:1)检测几乎无原料时,减压浓缩出四氢呋喃,过滤,将滤渣干燥12h,获得中间体i,中间体i的质量为18.5g,质量收率为92.5%,hplc含量为99.5%,最大单杂为0.18%;

s2.在氮气保护下,将18g中间体i与180ml二氯甲烷、24ml三乙胺混合,在7℃下滴加30ml氯甲酸乙酯,在30min内滴加完,滴加完毕后在7℃下反应2h,采用tlc(二氯甲烷:甲醇的质量比为9:1)检测几乎无中间体i时,获得含中间体ii的反应液;

s3.将含中间体ii的反应液过滤,向滤液中加入36ml甲醇,在15℃下加入配制好的碳酸钠溶液(9g碳酸钠溶解于54ml水中)反应2h,采用tlc(二氯甲烷:甲醇的质量比为9:1)检测几乎无中间体ii时,静置30min,分离水层和有机层i,采用36ml二氯甲烷提取水层,获得有机层ii,将有机层i和有机层ii合并,获得有机层iii,采用20ml水洗涤2次有机层iii,将水洗后的有机层iii再静置分层,再次分离得到的有机层为含中间体iii的反应液,将含中间体iii的反应液降温至-7℃,在10min内向含中间体iii的反应液中滴加25ml氯碘甲烷进行反应,在0℃下反应8h,采用tlc(二氯甲烷:甲醇的质量比为9:1)检测几乎无中间体iii时,减压浓缩,过滤,将滤渣干燥12h,获得依碳酸氯替泼诺粗品,依碳酸氯替泼诺粗品的质量为19.87g,质量收率为110.4%,hplc含量为98.0%,最大单杂为0.43%;

s3.将19g依碳酸氯替泼诺粗品与190ml乙醇混合,获得混合液,升温至57℃使混合液溶清,加入1g活性炭脱色30min,过滤,将滤液减压浓缩至大量结晶,降温至7℃,过滤,将滤渣干燥12h,获得依碳酸氯替泼诺,依碳酸氯替泼诺的质量为17.20g,质量收率为90.5%,hplc含量为99.63%,最大单杂为0.12%。

实施例3

一种合成依碳酸氯替泼诺的方法,包括以下步骤:

s1.将30g高碘酸钠与150ml水混合,在5℃下搅拌溶解,获得高碘酸钠溶液,备用;

将20g泼尼松龙与120ml四氢呋喃混合,在5℃下加入配制好的高碘酸钠溶液反应5h,采用tlc(二氯甲烷:甲醇的质量比为9:1)检测几乎无原料时,减压浓缩出四氢呋喃,过滤,将滤渣干燥12h,获得中间体i,中间体i的质量为18.6g,质量收率为93%,hplc含量为99.55%,最大单杂为0.17%;

s2.在氮气保护下,将18g中间体i与180ml二氯甲烷、24ml三乙胺混合,在10℃下滴加25ml氯甲酸乙酯反应,在30min内滴加完,滴加完毕后在10℃下反应2h,采用tlc(二氯甲烷:甲醇的质量比为9:1)检测几乎无中间体i时,获得含中间体ii的反应液;

s3.将含中间体ii的反应液过滤,向滤液中加入36ml甲醇,在20℃下加入配制好的碳酸钠溶液(10g碳酸钠溶解于54ml水中)反应2h,采用tlc(二氯甲烷:甲醇的质量比为9:1)检测几乎无中间体ii时,静置30min,获得水层和有机层i,采用36ml三氯甲烷提取水层,获得有机层ii,将有机层i和有机层ii合并,获得有机层iii,采用20ml水洗涤2次有机层iii,将水洗后的有机层iii再静置分层,再次分离得到的有机层为含中间体iii的反应液,将含中间体iii的反应液降温至-5℃,在10min内滴加20ml氯碘甲烷进行反应,在5℃下反应8h,采用tlc(二氯甲烷:甲醇的质量比为9:1)检测几乎无中间体iii时,减压浓缩出溶剂,过滤,将滤渣干燥12h,获得依碳酸氯替泼诺粗品,依碳酸氯替泼诺粗品的质量为20.10g,质量收率为111.7%,hplc含量为97.5%,最大单杂为0.52%;

s3.将20g依碳酸氯替泼诺粗品与200ml乙醇混合,获得混合液,升温至60℃使混合液溶清,加入1g活性炭脱色30min,过滤,将滤液减压浓缩至大量结晶,降温至10℃,过滤,将滤渣干燥12h,获得依碳酸氯替泼诺,依碳酸氯替泼诺的质量为18.0g,质量收率为90.0%,hplc含量为99.45%,最大单杂为0.13%。

最后应说明的是:以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案,而非对其限制;尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明,本领域的普通技术人员应当理解:其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换;而这些修改或者替换,并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

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