奥那司酮多晶型形式和使用方法与流程

本申请是申请日为2014年03月11日，申请号为201480014329.1，发明名称为“奥那司酮多晶型形式和使用方法”的申请的分案申请。

优先权要求

本申请要求2013年3月12日提交的美国临时专利申请序列号61/777,752的优先权。上文参考的申请通过引用被并入本文，犹如全部重申。

背景

奥那司酮(ona)是最初开发用于避孕用途的抗孕激素药物和孕酮受体拮抗剂。然而，其已经展示了在晚期乳腺癌中的实质活性。虽然奥那司酮之前已经被认为是用于乳腺癌的潜在的治疗剂，但其开发由于毒性担忧被停止。robertson等人,onapristone,aprogesteronereceptorantagonist,asfirst-linetherapyinprimarybreastcancereuropeanj.ofcancer35(2)214-218(1999)。人们认为ona与孕酮受体(pr)结合，阻止pr与dna结合并且从而抑制或消除pr诱导的转录。参见，比如klijn等人，progesteroneantagonistsandprogesteronereceptormodulationinthetreatmentofbreastcancer,steroids,第65卷,第825-830页(2000)；jonatt等人，theclinicalefficacyofprogesteroneantagonistsinbreastcancer,endocrinetherapyofbreastcancer,第117-124页。

已知奥那司酮是无定形化合物。例如，相比于母体化合物，奥那司酮的(3-酰氧基丙基)衍生物是结晶的。neef,g.；wiechert,r.；beier,s.；elger,w.；henderson,d.up4,780461,1988。之前奥那司酮已经作为无定形固体和作为黄色的油被分离。neef,g.；wiechert,r.；beier,s.；elger,w.；henderson,d.steroids,1984,44,349；neef,gsauer,g.；wiechert,r.；beier,s.；elger,w.；henderson,d.；rohde,r.de3321826,1984。

术语“多晶型”或“多晶型的”指的是化学化合物的不同结晶形式。化合物的多晶型或结晶形式可以具有影响化合物的溶解度、稳定性、生物利用度和效力的性质。化合物的多晶型形式可以关于通过包括但不限于熔点、热重量分析(tga)、差示扫描量热法(dsc)、x射线粉末衍射(xrpd)、高效液相色谱法(hplc)、拉曼显微镜、ft-ir光谱学、质谱(ms)和热重量分析结合质谱(tg-ms)的多种技术测量的热力学行为与例如无定形形式或其他结晶形式相比较。结晶形式的物理稳定性可以被测量，例如在其中环境中的温度和湿度对于各个时间段是受控制的条件下。

概述

本文公开的方面提供也被称为奥那司酮(比如，(8s,llr,13r,14s,17s)-11-[4-(二甲基氨基)苯基]-17-羟基-17-(3-羟丙基)-13-甲基-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-十氢环戊[a]菲-3-酮)的ona的多晶型或结晶形式，所述奥那司酮具有以下的化学结构：

在一个方面中，相比于之前分离的无定形形式，ona的这些多晶型或结晶形式有利地是结晶的。化合物的结晶形式，例如通常是更稳定的，具有较低的溶解度并且可以具有较高的生物利用度。

在一个方面中，多晶型形式包括盐、溶剂化物、水合物、无水物、共晶体和其他结晶形式和组合。多晶型形式可以被配制成具有增加的稳定性、增加的生物利用度、缓释和其他性质的多种剂型。本文描述的ona的多晶型形式通过包括以下的方法表征：高分辨率x射线粉末衍射图谱(hr-xrpd)、x射线粉末衍射图谱(xrpd)、差示扫描量热法(dsc)和热重质谱法(tg-ms)。

在另一个方面中，ona的多晶型形式可以通过将ona与以下示例性溶剂中的任一种组合来制成：水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙腈、氯仿、环己烷、正庚烷、甲苯、对二甲苯、枯烯、苯甲醚、甲酸乙酯和乙酸丁酯。

在一个方面中，ona多晶型形式可以通过以下来制成：将ona或其盐与上文的溶剂中的任一种或其他合适的溶剂混合，加热或没有加热混合物并且随后在不同速率下冷却和或蒸发溶剂，以便形成可以如本文描述的被分析的沉淀材料。

本申请提供了以下内容：

1).一种奥那司酮结晶形式，其通过图3的高分辨率x射线粉末衍射图谱表征。

2).一种奥那司酮结晶形式，其通过图4的x射线粉末衍射图谱表征。

3).一种奥那司酮结晶形式，其通过图7的高分辨率x射线粉末衍射图谱表征。

4).一种奥那司酮结晶形式，其通过图8的x射线粉末衍射图谱表征。

5).一种奥那司酮结晶形式，其通过图11的高分辨率x射线粉末衍射图谱表征。

6).一种奥那司酮结晶形式，其通过图12的x射线粉末衍射图谱表征。

7).一种奥那司酮结晶形式，其通过图13的x射线粉末衍射图谱表征。

8).一种奥那司酮结晶形式，其通过图14的x射线粉末衍射图谱表征。

9).一种药物组合物，所述药物组合物包含1)至8)中任一项所述的奥那司酮结晶形式以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。

10).如9)所述的药物组合物，其呈单位剂型。

11).如10)所述的药物组合物，其中所述单位剂型选自由片剂、丸剂、胶囊和锭剂组成的组。

12).如9)所述的药物组合物，其中所述奥那司酮结晶形式以从约10至约200mg的量存在。

13).如9)所述的药物组合物，还包含至少一种另外的活性药物剂。

14).如13)所述的药物组合物，其中所述另外的活性药物剂选自由抗肿瘤剂、激素、类固醇或类视黄醇组成的组。

15).如14)所述的药物组合物，其中所述另外的活性成分选自由依维莫司、曲妥珠单抗、tm1-d、抗her2药物、贝伐单抗、紫杉醇、多西他赛、紫衫烷、多柔比星、多柔比星脂质体、聚乙二醇化多柔比星脂质体、蒽环类、蒽二酮类、卡铂、顺铂、5-fu、吉西他滨和环磷酰胺组成的组。

16).一种治疗哺乳动物的方法，所述方法包括向需要治疗的哺乳动物施用治疗有效量的9)-15)所述的药物组合物。

17).如16)所述的方法，其中所述治疗有效量是从约2.5mg至约200mg。

18).如16)所述的方法，其中所述药物组合物通过选自由口服地、肠胃外地、舌下地、鼻内地、鞘内地、局部地或直肠地组成的组的施用路径被施用至所述哺乳动物。

19).如16)所述的方法，其中所述哺乳动物是人类。

20).一种制备奥那司酮多晶型形式的方法，所述方法包括将奥那司酮与选自由以下组成的组的溶剂组合：水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙腈、氯仿、环己烷、正庚烷、甲苯、对二甲苯、枯烯、苯甲醚、甲酸乙酯和乙酸丁酯。

附图

图1示出对应于ona多晶型形式a的示例性tga和sdta光谱；

图2示出对应于ona多晶型形式a的示例性dsc；

图3示出对应于ona多晶型形式a的示例性hr-xrpd图谱；

图4示出对应于ona多晶型形式a的示例性xrpd图谱；

图5示出对应于ona多晶型形式b的示例性tga和sdta光谱；

图6示出对应于ona多晶型形式b的示例性dsc；

图7示出对应于ona多晶型形式b的示例性hr-xrpd图谱；

图8示出对应于ona多晶型形式b的示例性xrpd图谱；

图9示出对应于ona多晶型形式c的示例性tga和sdta光谱；

图10示出对应于ona多晶型形式c的示例性dsc；

图11示出对应于ona多晶型形式c的示例性hr-xrpd图谱；

图12示出对应于ona多晶型形式c的示例性xrpd图谱；

图13示出对应于ona多晶型形式d的示例性xrpd图谱；以及

图14示出对应于ona多晶型形式e的示例性xrpd图谱。

详述

在描述本文描述的若干示例性方面之前，应该理解的是本发明不受限于以下描述中陈述的构建或工艺步骤的细节。本文描述的方面能够以各种方式被实践或被实施。

本文描述的方面提供具有包括但不限于增加的生物利用度、增加的稳定性和增加的溶解度的有利的性质的ona的多晶型形式。在一个方面中，这些性质涉及将赋予关于将ona配制成合适的剂型的优点的性质。

ona的多晶型形式具有关于例如可以影响ona的特定剂型的稳定性的溶解度、熔融温度、吸水性和蒸气压的不同物理和化学性质。药物制剂和剂型选择对制造成本具有明显的影响。特定剂型的稳定性也可以明显地影响药物的保存期，要求的再填充的频率和药物对患者的成本。因此，选择具有期望的化学性质的多晶型形式可以影响成本和易制性、药物的功效和对于患者使用药物的成本和便利性。

物理性质，诸如流动性、粒度、表面积和硬度可以明显地影响药物的药代动力学。例如，药物在体内的溶解和随后的吸收将影响血液中的最大浓度、药物的清除率和药物是否在体内停留持续最优的时间段。

通过在多种溶剂(比如，水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙腈、氯仿、环己烷、正庚烷、甲苯、对二甲苯、枯烯、苯甲醚、甲酸乙酯和乙酸丁酯)中进行溶解度评估来鉴定ona的多晶型形式。将获得的ona的多晶型形式通过包括hr-xrpd(高分辨率)、xrpd、tga和sdta以及dsc的方法来表征。

表2.用于40个浆料转化和蒸发结晶的实验条件

*将初始物溶解之后，添加另外的材料

用于获得和表征多晶型形式的方法通常是本领域中已知的，如例如在h.g.brittain,"polymorphisminpharmaceuticalsolids",第二版[informahealthcarepress,newyork,2009],j.bernstein,"polymorphisminmolecularcrystals"[clarendonpress,oxford,2002]和r.hilfiker,"polymorphisminthepharmaceuticalindustry[wiley-vch,weinheim,2006]中所示，其通过引用以其整体并入本文。

在一个方面中，ona多晶型形式a具有如在图3中示出的hr-xrpd图谱。

在一个方面中，ona多晶型形式a具有如在图4中示出的xrpd图谱。

在一个方面中，ona多晶型形式b具有如在图7中示出的hr-xrpd图谱。

在一个方面中，ona多晶型形式b具有如在图8中示出的xrpd图谱。

在一个方面中，ona多晶型形式c具有如在图11中示出的hr-xrpd图谱。

在一个方面中，ona多晶型形式c具有如在图12中示出的xrpd图谱。

在一个方面中，ona多晶型形式d具有如在图13中示出的xrpd图谱。

在一个方面中，ona多晶型形式e具有如在图14中示出的xrpd图谱。

在另一个方面中，在多种溶剂中并且在上文的表2中描述的条件下实施溶解度评估实验。

ona多晶型或结晶形式可以被用于治疗如本文描述的需要治疗的患者。如本文使用的术语“治疗”、“预防”或类似的术语，不一定意指100％或完全的治疗或预防。更确切地说，这些术语指的是特定疾病的如在本领域中被认为是有益的多种程度的治疗或预防(比如，100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％、5％或1％)。术语“治疗”或“预防”还指的是将疾病的发作延迟一段时间或不确定地延迟发作。术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”指的是施用药物或治疗到患者或在患者或第三方(比如，看管人、家庭成员或卫生保健专业人员)施用药物或治疗的情况下给患者开药。

ona多晶型或结晶形式还包括衍生物。在一个实施方案中，术语“衍生物”包括但不限于醚衍生物、酸衍生物、酰胺衍生物、酯衍生物和类似物。制备这些衍生物的方法对本领域技术人员是已知的。例如，通过将相应的醇偶联来制备醚衍生物。从相应的羧酸通过分别与胺和醇反应制备酰胺和酯衍生物。

ona多晶型或结晶形式还包括ona多晶型或结晶形式的水合物或溶剂化物(比如，半水合物、一水合物、二水合物、三水合物和类似物)。可以通过使ona与水或溶剂在合适的条件下接触以产生水合物或选择的溶剂化物来制备ona的水合物或溶剂化物。

ona多晶型或结晶形式还包括ona多晶型或结晶形式的代谢物。“代谢物(metabolite)”或“代谢物(metabolites)”指的是通过代谢或通过活体细胞或器官的代谢过程从另一物质产生的任何物质。

本文描述的任何多晶型ona形式可以作为被口服地、肠胃外地(iv、im、储库型(depot)im、sq和储库型sq)、舌下地、鼻内地(吸入)、鞘内地、局部地和直肠地施用的起始材料被施用或被使用。对本领域技术人员已知的剂型适用于递送本文描述的ona多晶型形式。

ona多晶型化合物可以被配制成合适的药物制剂，诸如用于口服施用的片剂、胶囊或酏剂或用于肠胃外施用的无菌溶液或悬浮液。使用本领域熟知的技术和程序，可以将本文描述的ona多晶型化合物配制成药物组合物。

在一个方面中，约10至约200mg的ona多晶型化合物或其生理学上可接受的盐、前药或共晶体可以在如被接受的药学实践所需要的单位剂型中与以下混合或被用作用于与以下混合的起始材料：生理学上可接受的媒介物、载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等。在包含ona多晶型化合物的组合物或制剂中的活性物质的量使得获得在指示的范围内的合适的剂量。

在另一方面中，组合物可以以单位剂型被配制，每个剂量含有从约1mg至约1.2g、或约2.5mg至约200mg的活性成分。术语“单位剂型”指的是适合作为用于人类受试者和其他哺乳动物的单位剂量的物理上的离散单元，每个单元含有被计算以产生期望的治疗效果的预先确定的量的活性材料、连同一种或更多种合适的药物赋形剂。

在一个方面中，一种或更多种ona多晶型化合物与合适的药学上可接受的载体混合或被用作与合适的药学上可接受的载体混合的起始材料以形成组合物。在混合或添加化合物之后，获得的混合物可以是溶液、悬浮液、乳液或类似物。脂质体悬浮液也可以被用作药学上可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法被制备。获得的混合物的形式取决于许多因素，包括意图的施用模式和化合物在选择的载体或媒介物中的溶解度。在一个方面中，有效浓度对于减轻或缓解治疗的疾病、紊乱或状况的至少一种症状是足够的并且可以被经验地确定。

适用于施用本文描述的ona多晶型化合物的药物载体或媒介物包括适用于特定施用模式的任何这样的载体。此外，活性材料也可以与不损害期望的作用的其他活性材料混合或与增补期望的作用的材料混合，或具有另一种作用。化合物可以作为组合物中的唯一药学活性成分被配制或可以与其他活性成分组合。

在另一个方面中，如果ona多晶型化合物呈现不足的溶解度，那么可以使用用于增溶的方法。这样的方法是已知的并且包括但不限于使用共溶剂诸如二甲基亚砜(dmso)、使用表面活性剂诸如吐温、和在碳酸氢钠水溶液中溶解。化合物的衍生物，诸如盐或前药也可以被用于配制有效的药物组合物。

化合物的浓度对于在施用时递送的减轻或缓解紊乱的至少一种症状的量是有效的，该化合物关于所述紊乱被施用。通常，配制组合物用于单一剂量施用。

在另一个方面中，可以用诸如延时释放制剂或包衣的保护其免受从体内快速消除的载体制备本文描述的ona多晶型化合物。这样的载体包括控释制剂，诸如但不限于微囊化递送系统。活性化合物可以以足以对治疗的患者发挥治疗有用的效果而不存在不期望的副作用的量被包含在药学上可接受的载体中。可以通过在用于治疗的紊乱的已知的体外和体内模型系统中测试化合物来经验地确定治疗有效浓度。

在另一个方面中，本文描述的ona多晶型化合物和组合物可以被封闭在多个或单个剂量容器中。可以以药盒提供封闭的化合物和组合物，所述药盒例如包括可以被组装用于使用的组分部分。例如，ona多晶型化合物可以被用作用于冻干形式的起始材料并且合适的稀释剂可以在使用之前作为用于组合的分离的组分被提供。药盒可以包括ona多晶型化合物和用于共施用的第二治疗剂。ona多晶型化合物和第二治疗剂可以作为分开的组分部分被提供。药盒可以包括多个容器，每个容器容纳一个或更多个单位剂量的本文描述的ona多晶型化合物。在一个方面中，容器可以适于期望的施用模式，包括但不限于：用于口服施用的片剂、凝胶胶囊、缓释胶囊和类似物；用于肠胃外施用的储库型产品、预填充注射器、安瓿、小瓶和类似物；以及用于局部施用的贴剂、药垫(medipad)、霜剂和类似物。

药物组合物中ona多晶型化合物的浓度将取决于活性化合物的溶解、吸收、代谢和排泄率、用药方案和施用的量以及对本领域技术人员已知的其他因素。

在另一个方面中，活性成分可以被立即施用或可以被分成许多在时间间隔内被施用的较小的剂量。应该理解的是，治疗的精确的剂量和持续时间是被治疗的疾病的函数并且可以使用已知的测试方案或通过从体内或体外测试数据外推被经验地确定。应该注意的是浓度和剂量值也可以随待被缓解的状况的严重度而变化。还应该理解的是，对于任何特定的受试者，应该根据个体需要和施用组合物或指导组合物的施用的个人的专业判断来随时间调整特定的给药方案，并且本文陈述的浓度范围仅是示例性的并且不意图限制要求保护的组合物的范围或实践。

如果口服施用是期望的，化合物可以以保护其免受胃的酸性环境的组合物被提供。例如，组合物可以以维持其在胃中的完整性并且在肠内释放活性化合物的肠溶包衣的形式被配制。组合物还可以以与抗酸剂或其他这样的成分的组合被配制。

口服组合物将通常包含惰性稀释剂或可食用载体并且可以被压制成片剂或被封闭在明胶胶囊中。为了口服治疗性施用的目的，活性化合物可以用赋形剂被并入并且以片剂、胶囊或锭剂的形式被使用。药学上相容的粘合剂和佐剂材料可以作为组合物的部分被包含。

片剂、丸剂、胶囊、锭剂和类似物可以包含任何以下的成分或类似性质的化合物：粘合剂，诸如，但不限于黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，诸如微晶纤维素、淀粉或乳糖；崩解剂，诸如，但不限于海藻酸和玉米淀粉；润滑剂，诸如，但不限于硬脂酸镁；助流剂，诸如，但不限于胶体二氧化硅；甜味剂诸如蔗糖或糖精；以及调味剂诸如薄荷、水杨酸甲酯或果味剂。

当剂量单位形式是胶囊时，其除了上文的类型的材料之外可以包含液体载体，诸如脂肪油。此外，剂量单位形式可以包含改性剂量单位的物理形式的多种其他材料，例如糖和其他肠溶剂的包衣。化合物还可以作为酏剂、悬浮液、糖浆、薄片、口香糖或类似物的组分被施用。糖浆除了活性化合物之外可以包含作为甜味剂的蔗糖和某些防腐剂、染料和着色剂和调味剂。

活性材料还可以与不损害期望的作用的其他活性材料混合或与增补期望的作用的材料混合。ona多晶型化合物可以被用于例如与抗肿瘤剂、激素、类固醇或类视黄醇的组合。抗肿瘤剂可以是大量化疗剂(比如，依维莫司、曲妥珠单抗、tm1-d、抗her2药物、贝伐单抗、紫杉醇、多西他赛、紫衫烷、多柔比星、多柔比星脂质体、聚乙二醇化多柔比星脂质体、蒽环类、蒽二酮类、卡铂、顺铂、5-fu、吉西他滨和环磷酰胺)中的一种。

在一个方面中，用于肠胃外、皮内、皮下或局部应用的溶液或悬浮液可以包含以下组分中的任一种：

无菌稀释剂，诸如用于注射的水、盐水溶液、固定油、天然存在的植物油(诸如芝麻油、椰子油、花生油、棉籽油和类似物)或合成脂肪媒介物(诸如油酸乙酯和类似物)、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗微生物剂，诸如苄醇和对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，诸如抗坏血酸和亚硫酸氢钠；螯合剂，诸如乙二胺四乙酸(edta)；缓冲液，诸如乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐；以及用于调整紧张性的药剂，诸如氯化钠和右旋糖。肠胃外制剂可以被封闭在由玻璃、塑料或其他合适的材料制成的安瓿、一次性注射器或多次剂量小瓶中。缓冲液、防腐剂、抗氧化剂和类似物可以视需要被并入。

在静脉内地施用的情况下，合适的载体包括但不限于生理盐水、磷酸盐缓冲盐水(pbs)和含有诸如葡萄糖、聚乙二醇、聚丙二醇和其混合物的增稠剂和增溶剂的溶液。包含靶向组织的脂质体的脂质体悬浮液也可以适合作为药学上可接受的载体。这些可以根据本领域已知的方法被制备。

在另一个方面中，可以用诸如延时释放制剂或包衣的保护化合物免受从体内快速消除的载体制备ona多晶型化合物。这样的载体包括：控释制剂，诸如但不限于植入物和微囊化递送系统；以及可生物降解的生物相容的聚合物，诸如胶原、乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、其他纤维素衍生物和类似物。用于制备这样的制剂的方法对本领域技术人员是已知的。

在又一个方面中，在本公开内容的方法中使用的化合物可以被肠内地或肠胃外地施用。当口服地施用时，在本公开内容的方法中使用的化合物可以以用于口服施用的常用剂型被施用，如对本领域技术人员是熟知的。这些剂型包括片剂和胶囊的常用固体单位剂型以及诸如溶液、悬浮液和酏剂的液体剂型。当使用固体剂型时，其可以是缓释类型，以便在本文描述的方法中使用的化合物需要每天被施用仅一次或两次。

可以向患者每天施用口服剂型1、2、3或4次。本文描述的ona多晶型化合物可以每天被施用三次或更少次、或甚至一次或两次。因此，在本公开内容的方法中使用的ona以口服剂型被施用。无论哪种口服剂型被使用，其可以被设计以便保护在本文描述的方法中使用的化合物免受胃的酸性环境。肠溶包衣片剂对本领域技术人员是熟知的。此外，每个被包覆以免受酸性胃的用小球体填充的胶囊，对本领域技术人员也是熟知的。

术语“治疗有效量”和“治疗有效时间段”被用于表示在对减少赘生性细胞生长有效的剂量下并且持续对减少赘生性细胞生长有效的时间段的治疗。如以上提到的，这样的施用可以是肠胃外的、口服的、舌下的、经皮的、局部的、鼻内的或直肠内的。在一个方面中，当全身施用时，治疗性组合物可以以足以达到从约0.01μμ至约20μμ的化合物的血液水平的剂量被施用。对于局部施用，比这低得多的浓度可以是有效的并且比这高得多的浓度可以被耐受。本领域技术人员将理解导致ona多晶型化合物的较低有效浓度的这样的治疗效果可以相当地不同，取决于待被治疗的组织、器官或特定的动物或患者。还应该理解的是虽然患者可以以一个剂量被开始，但该剂量可以随时间而变化，因为患者的状况改变。在一个方面中，ona多晶型化合物可以被用于抑制源于包括但不限于胸部、脑部、脑膜瘤、前列腺、卵巢、子宫内膜、子宫肌瘤、肺和子宫组织的组织的肿瘤的生长。

对本领域技术人员应该明显的是，施用的确切剂量和频率将取决于在施用的本公开内容的方法中使用的特定化合物、被治疗的特定状况、被治疗的状况的严重度、年龄、体重、特定患者的全身状况、和个体可能摄取的其他药物，如对精通本领域的管理医师是熟知的。

虽然上文的描述指的是特定的方面，但应该理解的是，这些方面仅是例证性的。将对本领域技术人员明显的是，可以对本文描述的多晶型形式和方法做出各种修改和变型。因此，意图的是本描述包括在随附的权利要求书和其等同物的范围内的修改和变型。