本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种伊布替尼中间体的制备方法。
背景技术：
伊布替尼(ibrutinib)，是一种口服布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂，该药于2013年11月在美国首先上市，用于治疗已接受过前期治疗的套细胞淋巴瘤(mcl)，近期也相继批准已接受过前期治疗的慢性淋巴细胞白血病和携带del17p删除突变的慢性淋巴细胞白血病(cll)的治疗；其化学结构式如下式g所示：
目前已经有大量的文献对该药物的合成技术进行了报道，涉及的合成路线也较多，获得的产品纯度及收率均不高。
wo2014022390报道了以4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶为起始原料，经碘代制备中间体3-碘-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，后依次经铃木反应与4-苯氧基苯硼酸偶联、经光延反应与手性醇缩合，再经盐酸脱boc保护后成盐，最后经丙烯酰化即得伊布替尼。该路线的铃木反应所用催化剂四三苯基膦钯用量高，相对底物的投料量为0.2当量，反应时间长达24小时；光延反应步骤时间长，收率低(38％)，路线总收率只有9.3％，且需经色谱纯化，不适应于工业化。
现有技术关于伊布替尼的制备的报道的很多，如美国专利us20110039190、us20100254905、us20090050897、us20080058528和us20080108636等，这些方法以4-苯氧基苯甲酸为原料，经酰化、缩合、甲基氧化、吡唑环化、嘧啶环化、n-烷基化、脱保护和丙烯酰化等反应使官能团逐渐累加，最终合成目标产物。这些路线存在步骤长，繁琐，且使用的试剂三甲基硅重氮甲烷和三苯基膦对人和环境有危害，不利于工业化生产，通过光延反应引入手性中心，产物光学纯度不好的缺点。
因此，仍然需要研究伊布替尼及其中间体的制备方法，以获得具有操作简便，易于实施，收率高，纯度高，成本低，环境友好，适用于工业放大生产的制备方法。
技术实现要素：
针对上述伊布替尼及其中间体的制备方法，其存在反应路线长，收率低，涉及光延反应导致选择性不好，产生的三废多，不环保的技术问题，本发明一方面是提供一种伊布替尼及其中间体的制备方法，该方法具有反应条件温和，成本低廉，收率高，光学纯度好，产生的三废少，适合工业放大的特点。本发明的另一方面，是提供一种上述伊布替尼的新中间体化合物e及其在制备伊布替尼方面的应用。
本发明提供一种伊布替尼及其中间体的制备方法。一种伊布替尼中间体，称为化合物c，其结构如下所示：
本发明提供的制备方法，其可以以化合物a与化合物b经过成环反应得到化合物c，化合物c与甲酰胺再经缩合反应得到化合物d，化合物d经取代反应得到化合物e，化合物e与化合物(01)经铃木反应得到化合物f，化合物f与化合物(02)经酰化反应得到伊布替尼；具体的反应路线如下：
一方面，本发明提供一种化合物c的制备方法，包括：化合物a在反应溶剂中，与化合物b在反应温度下进行缩合反应，制得化合物c，
所述反应溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇中的至少一种。在一些实施方式中，所述反应溶剂为乙醇，有利于目标产物的生成和获得。
所述化合物b与化合物a摩尔比可为1:1.0-1:3.0。在一些实施方式中，所述化合物b与化合物a的摩尔比为1:1.2-1:2.0。
所述缩合反应的反应温度可为60℃-100℃。在一些实施方式中，缩合反应的反应温度为70℃-90℃；或者缩合反应的反应温度为78℃-85℃。
所述缩合反应的反应时间可为30min-36h。在一些实施方式中，缩合反应的反应时间为3h-24h；或者缩合反应的反应时间为6h-12h。
所述化合物c的制备方法，可以进一步添加碱，所述的碱为三乙胺或n,n-二异丙基乙胺中的的至少一种。在一些实施例中，所述的碱为三乙胺，有利于反应的进行。
所述化合物c的制备方法，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述化合物c的制备方法，后处理包括：停止反应，去除溶剂，加入水，过滤，滤饼真空干燥，制得化合物c。
在一些实施方式中，所述化合物c的制备方法，后处理包括：过滤得到滤饼后于60℃-100℃真空干燥12h-24h。
在一些实施方式中，一种化合物c的制备方法包括：化合物a在乙醇中，与化合物b在78℃-85℃进行反应，回流，反应完毕后，去除溶剂，加入水，过滤，滤饼真空干燥，制得化合物c。
本发明所述的化合物c的制备方法，避免使用了光延反应(mitsunobu反应)，使得目标产物的光学纯度好，收率高达95％以上，反应条件温和，成本低廉，后处理简单，产生的三废少，适合工业放大。
其中，化合物a可以为市售，或参照cn111072518中的方法自制。
化合物b可以为市售，或参照cn109180683中的方法自制。
在一些实施方式中，一种化合物d的制备方法，包括：化合物c在反应溶剂中，与甲酰胺于反应温度下回流反应，得到化合物d，
所述反应溶剂为乙醇、甲醇或异丙醇中的至少一种。在一些实施例中，所述的反应溶剂为乙醇，有利于产物的获得。
所述甲酰胺与化合物c的投料摩尔比可为1:1-4:1。在一些实施方式中，所述甲酰胺与化合物c的投料摩尔比为2:1-3:1。
在一些实施方式中，所述化合物c制备化合物d的方法，所述成环反应的反应温度为60℃-100℃。在一些实施方式中，成环反应的反应温度为70℃-90℃；或者成环反应的反应温度为78℃-85℃。
化合物c可以由前述的方法制备。在一些实施例中，化合物c由前述的方法制备，且不经过后处理直接参与化合物d的制备反应。
所述化合物d的制备方法，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，化合物c反应完全后，进行后处理，所述后处理包括：停止反应，降至室温，加入水，过滤，滤饼干燥，得到化合物d。
在一些实施方式中，化合物c反应完全后，进行后处理，后处理包括：停止反应，降至室温，加入水，过滤，滤饼加氯仿溶解后，浓缩，然后用甲醇-氯仿梯度硅胶层析纯化，得到化合物d。
在一些实施方式中，化合物c在乙醇中，再加入甲酰胺于78℃-85℃进行回流反应，反应完毕后，停止反应，降至室温，加入水，过滤，滤饼干燥，得到化合物d。
本发明化合物d的制备方法，采用成本低廉甲酰胺为原料，制得的化合物d，收率高，且避免了现有技术中光延反应步骤，节约成本，产物的光学选择性好，操作简单，产生的三废少，环境友好，适合工业放大。
一方面，一种制备化合物e的方法，包括：化合物d在反应溶剂中，在溴化剂存在下进行反应，得到化合物e，
其中，所述的溴化剂为溴素或n-溴代丁二酰亚胺中的至少一种。
在一些实施例中，所述的溴化剂为溴素，有利于降低成本。
所述反应溶剂为dmf、二氯亚砜或dmf与二氯亚砜的混合溶液中的至少一种。
所述化合物d可以按照前述的方法获得。
所述溴化试剂与化合物d的投料摩尔比可为1:1.0-1:10.0；所述溴化试剂与化合物d的投料摩尔比可为1:1.0-1:4.0；所述溴化试剂与化合物d的投料摩尔比可为1:1.0-1:7.0；或者摩尔比可为1:2.0-1:3.0。
化合物d在反应溶剂中，在溴化试剂存在下反应，其反应温度可以为40℃-100℃。
在一些实施方式中，化合物d在反应溶剂中，在溴化试剂存在下反应，其反应温度可以为50℃-80℃，有利于反应进行。在一些实施方式中，化合物d在反应溶剂中，在溴化试剂存在下反应，其反应温度可以为60℃-70℃，有利于反应进行。
所述化合物d制备化合物e方法，反应完全后，任选后处理。在一些实施方式中，所述制备化合物e的方法，后处理包括：将反应液降至室温，加入甲苯，减压蒸去甲苯和未反应的溴化试剂和溶剂，再加入甲苯和水，萃取，有机层干燥后，去除溶剂，制得化合物e。
发明人发现，所述化合物d制备化合物e方法，采用上述后处理方法，可以得到纯度高的化合物e。
在一些实施方式中，化合物d在dmf中，与溴素于60℃-70℃下进行反应，反应完成后，将反应液降至室温，加入甲苯，减压蒸去甲苯和未反应的溴化试剂和溶剂，再加入甲苯和水，萃取，有机层干燥后，去除溶剂，制得化合物e。
一方面，一种制备化合物f的方法，包括：化合物e在反应溶剂中，在碱与催化剂存在下，与化合物(01)所示的4-苯氧基苯硼酸进行偶联反应，得到化合物f，
所述的碱为磷酸钾、碳酸钾或碳酸钠中的一种。
所述的催化剂为pd(pph3)4、pdcl2(pph3)2、pdcl2(phcn)2、pd(oac)2、pd/c或pdcl2(dppf)2。在一些实施例中，所述的催化剂为pd(pph3)4，有利于反应的顺利进行。
所述的反应溶剂为1,4-二氧六环与水或乙二醇二甲醚与水的混合溶剂。
所述化合物(1)与化合物e的投料摩尔比为1:1.0-1:5.0；所述化合物(1)与化合物e的投料摩尔比为1:2.0-1:3.0；所述化合物(1)与化合物e的投料摩尔比为1:1.5-1:2.0。
所述催化剂与化合物e的的投料摩尔比为0.001:1-0.1:1；所述催化剂与化合物e的的投料摩尔比为0.005:1-0.05:1；所述催化剂与化合物e的的投料摩尔比为0.01。所述化合物e制备化合物f方法，反应完全后，任选后处理。在一些实施方式中，所述制备化合物f的方法，后处理包括：将反应液浓缩，加入有机溶剂和水的混合溶液搅拌，以盐酸调节ph至2-3，分液，水相加入二氯甲烷，以氢氧化钠溶液调节ph至9-10，搅拌分液，有机层以无水硫酸钠干燥，去除溶剂，制得化合物e。
在一些实施方式中，所述制备化合物f的方法，后处理包括：将反应液浓缩，加入乙酸乙酯和水的混合溶液搅拌，以盐酸调节ph至2-3，分液，水相用乙酸乙酯再萃取一次，分液后水相加入二氯甲烷，以氢氧化钠溶液调节ph至9-10，搅拌分液，有机层以无水硫酸钠干燥，去除溶剂，制得化合物e。
在一些实施方式中，化合物e在1,4-二氧六环与水的混合溶剂中，在磷酸钾和pd(pph3)4存在的条件下，与化合物(01)所示的4-苯氧基苯硼酸进行偶联反应，反应完全后，将反应液浓缩，加入有机溶剂和水的混合溶液搅拌，以盐酸调节ph至2-3，分液，水相加入二氯甲烷，以氢氧化钠溶液调节ph至9-10，搅拌分液，有机层以无水硫酸钠干燥，去除溶剂，制得化合物e。
一方面，一种制备化合物g的方法，包括：化合物f在反应溶剂中，在碱存在下，与式(2)所示的化合物进行酰化反应，得到化合物g，
其中，所述的式(2)化合物中r可以为
所述酰化反应的反应温度为-5℃至40℃。
在一些实施例中，所述的酰化反应的反应滴加温度为-5℃-0℃；反应温度为10℃-40℃。
所述的反应溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃和n,n-二甲基甲酰胺中的至少一种。
所述的碱为n,n-二异丙基乙基胺、三乙胺、n-甲基吗啉和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的至少一种。
在一些实施例中，所述的化合物f与碱的投料摩尔比为1:2至1:5。在一些实施例中，所述的化合物f与碱的投料摩尔比为1:2.5至1:3.5。
所述化合物g的制备方法，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，化合物f反应完全后，进行后处理，所述后处理包括：反应液用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，得到有机相，再对有机相进行酸洗、碱洗和水洗涤后，重结晶，得到化合物g。
在一些实施例中，所述后处理中的酸为柠檬酸、磷酸或盐酸中的至少一种；所述的碱为碳酸氢钠、氢氧化钠和碳酸钠中的至少一种；所述的重结晶采用的溶剂为甲基叔丁基醚、甲基叔丁基醚与二氯甲烷的混合溶液、正庚烷和二甲基四氢呋喃的混合溶液或正庚烷与乙酸乙酯的混合溶液中的至少一种。
本发明所述化合物g的制备方法，以化合物(02)为酰化试剂，在碱的作用下，与化合物f发生酰化反应，由于化合物(02)为固态酰化试剂，其质量可控，化学性质稳定、且使用方便，适合工业化生成。本发明制备伊布替尼的方法，反应条件温和可控，制得的伊布替尼纯度均在99.5％以上，最大单杂均未超过0.1％，质量易控，收率高，产生的废液少，有利于该原料的工业化生产。
本发明另一方面，提供一种化合物，其结构如化合物c所示：
通过化合物c与甲酰胺环化能够很快捷方便地制备得到化合物d，再经取代得到化合物e，有利于简化反应过程，提高产物的光学选择性，提高收率，降低成本和便利地工业化生产。
本发明提供的制备方法，能够获得中间体化合物c，化合物c进一步经环化、取代、铃木、酰化反应得到伊布替尼，达到本发明的目的，且反应路线短，收率高，选择性好，原料简单易得，成本较低，反应条件温度可控，适用于工业放大生产。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
本发明中，如“化合物a”和“式a所示的化合物”和“式a”的表述，表示的是同一个化合物。
本发明中，“任选”或者“任选地”表示可以有，也可以没有；或者可以进行，也可以不进行；如“任选地往步骤(c)所得的粗品中加入反应溶剂”表示可以往步骤(c)所得的粗品中加入反应溶剂，也可以不往步骤(c)所得的粗品中加入反应溶剂。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例，对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，mmol表示毫摩尔；min表示分钟；h表示小时；g表示克；ml表示毫升；dmf表示n,n-二甲基甲酰胺，thf表示四氢呋喃；dcm表示二氯甲烷；dipea表示n,n-二异丙基乙胺；tea表示三乙胺；hplc表示高效液相色谱法。
本发明中，反应中，原料剩余量不超过投料量的5％或3％或2％或1％或0.5％时，视为反应完全。
实施例1化合物c的制备
室温下往反应釜中加入0.61kg化合物a、0.1l无水乙醇、1.08kg化合物b，加完升温至90℃回流反应，5小时后，hplc结果显示原料反应完全后，停止反应，冷却至室温，反应液过滤，滤饼于80℃干燥14.0h，得到固体1.32kg，收率87.1％，纯度99.5％。
经检测：ms:[m+1]＝304.2，核磁1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.23(s,1h),6.31(m,2h),3.85-3.91(m,2h),3.96(t,1h),3.52-3.56(m,2h),1.87-2.12(m,2h),1.58-1.68(m,2h),1.39(s,9h).
实施例2化合物c的制备
室温下往反应釜中加入0.30kg化合物a、50ml无水乙醇、0.54kg化合物b，加入0.505kg三乙胺，加完升温至90℃回流反应，4小时后，hplc结果显示原料反应完全后，停止反应，冷却至室温，反应液过滤，滤饼于80℃干燥14.0h，得到化合物c，共计0.69kg，收率91.2％，纯度99.3％。
实施例3化合物d的制备
室温下往反应瓶中加入0.43kg化合物c、5ml甲酰胺，加完升温至80℃至85℃回流反应，反应12小时后，hplc结果显示原料反应完全后，停止反应，冷却至室温，加入水搅拌，过滤，滤饼用氯仿溶解，浓缩，用甲醇-氯仿梯度硅胶层析纯化，得到化合物d，共计0.29kg，收率64.5％，纯度98.4％。
实施例4化合物d的制备
室温下往反应瓶中加入0.86kg化合物c、8ml甲酰胺，加完升温至65℃-75℃回流反应，反应22小时后，hplc结果显示原料反应完全后，停止反应，冷却至室温，加入水搅拌，过滤，滤饼用氯仿溶解，浓缩，用甲醇-氯仿梯度硅胶层析纯化，得到化合物d，共计0.68kg，收率75.3％，纯度98.9％。
实施例5化合物e的制备
室温下向反应瓶中加入15.9g化合物d、3滴dmf、50ml二氯亚砜，30℃下搅拌反应1小时，滴加10.4g溴素，滴完之后将体系温度升至60℃-70℃，搅拌反应3小时，hplc结果显示原料反应完全，停止加热，向反应瓶中加入150ml甲苯，搅拌后蒸去甲苯和未反应的二甲亚砜和溴素，再加入100ml甲苯搅拌后，加入150ml水，分出有机层，用水洗涤三次，无水硫酸钠干燥后，过滤，蒸馏去除溶剂，得到化合物e，共计17.5g，收率88.2％，纯度95.0％。
实施例6化合物e的制备
室温下向反应瓶中加入15.9g化合物d、3滴dmf、50ml二氯亚砜，30℃下搅拌反应1小时，加入11.5gn-溴代丁二酰亚胺，将体系温度升至60℃-70℃，搅拌反应6.5小时，hplc结果显示原料反应完全，停止加热，向反应瓶中加入150ml甲苯搅拌，加入150ml水，分出有机层，用水洗涤三次，无水硫酸钠干燥后，过滤，蒸馏去除溶剂，得到化合物e，共计17.2g，收率86.7％，纯度97.3％。
实施例7化合物f的制备
室温下向反应瓶中加入10g化合物e、8.68g4-苯氧基苯硼酸、20.1g磷酸钾投入到1,4-二氧六环(100ml)和水(40ml)混合溶剂中，通入氮气进行鼓泡20分钟，加入pd(pph3)4(0.31g)，继续通入氮气鼓泡5分钟，加热至回流搅拌3小时，反应液浓缩，加入乙酸乙酯(60ml)和水(80ml)，以盐酸调节ph至2-3，分液，水相中加入乙酸乙酯(50ml)提取一次，分液后水相中加入二氯甲烷(100ml)，以6mol/l的氢氧化钠溶液调节ph值至9-10，搅拌分液，有机层以无水硫酸钠干燥，蒸干得化合物f，共计9.4g，收率92.1％，纯度99.2％。
实施例8化合物g的制备
室温下向反应瓶中加入15.0g化合物f，1-(1h-咪唑-1-基)丙-2-烯-1-酮(5.72g)加入到装有3l二氯甲烷的500ml反应瓶中，-5℃至0℃下滴加1,8-二氮杂二环十一烯-7-烯(14.85g)，升温至15℃到25℃搅拌2小时，hplc检测反应完全，加入200ml二氯甲烷，有机相用500ml稀磷酸水溶液洗2次，500ml稀碳酸钠水溶液洗，500ml纯化水洗，减压浓缩，得到的粗品用1l正庚烷/乙酸乙酯＝1:1(v/v)的混合溶剂结晶，干燥，得到化合物f(伊布替尼)，共计12.6g，收率78.9％，纯度99.8％。
实施例9化合物g的制备
室温下向反应瓶中加入15.0g化合物f，5-氯-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)丙烯酸酯(9.99g)加入到装有150ml四氢呋喃的1l反应瓶中，-5℃至0℃下滴加三乙胺(13.74g)，升温至20℃到30℃搅拌3小时，hplc检测反应完全，加入750ml乙酸乙酯，有机相用1.5l稀柠檬水溶液洗2次，1.5l饱和碳酸氢钠水溶液洗，1.5l纯化水洗，减压浓缩，得到的粗品用150ml正庚烷/乙酸乙酯＝1:0.8(v/v)的混合溶剂结晶，干燥，得到化合物f(伊布替尼)，共计13.47g，收率86.6％，纯度99.5％。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。