本发明涉及一种利用二芳基二氟环丙烯修饰2-芳基喹唑啉-4(3h)-酮类化合物的方法：以2-芳基喹唑啉-4(3h)-酮类与二芳基二氟环丙烯类化合物为原料，通过过渡金属催化的碳氢活化反应高效构建茚满-1-醇或螺环骨架，属于化学合成领域。
背景技术：
喹唑啉酮以苯并嘧啶酮为骨架，是一种重要的生物碱，广泛存在于各种天然产物中，因其结构简单、易于改造，同时具有杀菌、杀虫、抗炎、抗病毒、抗高血压、抗结核、抗疟、抗肿瘤等多种活性，成为精细化工和医药合成的重要中间体1。例如，氟喹唑是市售杀菌剂的主要成分2；喹螨醚是一种有效的杀螨成分3；具有4-喹唑啉酮骨架的安眠酮、氟喹酮、地普喹酮、氯喹酮等是优秀的镇静催眠类药物4；常山碱用于抗疟5；抗叶酸剂雷替曲塞已用于晚期结、直肠癌的治疗等6。因此，喹唑啉酮具有广阔的应用前景，对其进行结构修饰，以期得到具有更好活性的衍生物引起了科学家们的持续关注。
最近几十年，过渡金属催化的碳氢键活化/转化已经成为有机化学合成强有力的工具。近几年，喹唑啉酮的碳氢活化研究也有很多报道。例如，2014年，chen小组从2-芳基-3-芳胺基喹唑啉酮出发，通过钯催化分子内氧化胺化生成吲唑并喹唑啉酮类化合物7。2017年，wang小组报道了2-(2-溴芳基)喹唑啉-4-酮与末端炔烃在铜催化下生成异吲哚并喹唑啉酮类化合物8；cui等人通过钯催化2-芳基喹唑啉-4(3h)-酮与炔，在氧气作用下通过[4+2]和[3+2]环加成反应构建了四氢吡啶并二氢呋喃环9。
二氟代环丙烯可在水的参与下，脱掉两个氟原子，形成环丙烯酮结构。环丙烯酮易与亲核试剂和亲电试剂反应，其氧负离子的亲核性强，而阳离子部分为最小的huckel芳香体系-环丙烯阳离子，极易被各种亲核试剂进攻；另一方面环丙烯酮很容易在三元环应变张力的驱动下开环，因此有具有极大的应用前景10。本发明首次通过二氟代环丙烯-水-2-芳基喹唑啉-4(3h)-酮实现三组分一锅法构建新的喹唑啉酮衍生物，跳过了合成环丙烯酮的步骤，提高了该反应的步骤经济性。
技术实现要素：
本发明实现了以2-芳基喹唑啉-4(3h)-酮类与二芳基二氟环丙烯类化合物为原料，在银盐或银盐和酸的存在下通过过渡金属rh或ru催化的芳基碳氢活化/环合反应对2-芳基喹唑啉-4(3h)-酮类化合物进行结构修饰，解决了传统合成方法中反应步骤繁琐、原料难以得到等问题。同时，本发明使用了一种新型小环偶联试剂，该试剂简单易得，反应活性高，具有广阔的应用前景。
本发明化学反应式如下所示：
方案i：
方案ii：
其中：
r1为氢、卤素、c1~c3烷基、c1~c3烷氧羰基、硝基中的一种；
r2为氢、卤素、c1~c3烷基、c1~c3烷氧基、硝基中的一种；
r3为氢、卤素、c1~c3烷基中的一种。
制备步骤如下：
方案i：制备化合物3
（1）在洁净的耐压瓶中加入2-芳基喹唑啉-4(3h)-酮类化合物、二芳基二氟环丙烯类化合物、催化剂、银盐、水和溶剂，于100℃油浴锅里加热搅拌36h；
（2）反应完成后，直接采用硅胶柱层析分离纯化即得产品。
方案i中的催化剂为三氯化铑、醋酸铑、双环辛烯氯化铑二聚体、二氯（五甲基环戊二烯基）合铑（iii）二聚体、(二(六氟锑酸)三乙腈(五甲基环戊二烯基)铑(iii))中的一种或几种。
方案i中的银盐为六氟锑酸银、碳酸银、硫酸银、硝酸银、醋酸银、双三氟甲烷磺酰亚胺银、三氟甲烷磺酸银、六氟磷酸银、氟化银中的一种或几种。
方案i中的溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、氯苯、丙酮、1，4-二氧六环中的一种或几种。
方案i中的2-芳基喹唑啉-4(3h)-酮类化合物：二氟环丙烯类化合物：催化剂：银盐：水的摩尔比为1：(1.05~1.5)：(0.02~0.1)：(0.1~0.5)：(5~15)。
方案i所述2-芳基喹唑啉-4(3h)-酮类化合物的反应浓度为0.05~0.2mol/l。
方案ii：制备化合物4
（1）在洁净的耐压瓶中加入2-芳基喹唑啉-4(3h)-酮类化合物、二芳基二氟环丙烯类化合物、催化剂、银盐、添加剂、水和溶剂，于130℃油浴锅里加热搅拌48h；
（2）反应完成后，直接采用硅胶柱层析分离纯化即得产品。
方案ii中的催化剂为二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(ii)、三氯化钌、二氯二羰基双三苯基膦钌、双（2-甲基烯丙基）（1,5-环辛二烯）钌（ii）中的一种或几种。
方案ii中的银盐为六氟锑酸银、碳酸银、硫酸银、硝酸银、醋酸银、双三氟甲烷磺酰亚胺银、三氟甲烷磺酸银、六氟磷酸银、氟化银中的一种或几种。
方案ii中的酸添加剂为金刚烷甲酸、冰乙酸、特戊酸、甲酸中的一种或几种。
方案ii中的溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、氯苯、丙酮、1，4-二氧六环中的一种或几种。
方案ii所述2-芳基喹唑啉-4(3h)-酮类化合物：二氟环丙烯类化合物：催化剂：银盐：有机酸：水的摩尔比为1：(1.05~1.5)：(0.02~0.1)：(0.1~0.5)：(1.5~2.5)：(5~15)。
方案ii所述2-芳基喹唑啉-4(3h)-酮类化合物的反应浓度为0.05~0.2mol/l。
用核磁共振氢谱（1hnmr）、碳谱（13cnmr）以及高分辨质谱证实了在芳环上形成c-c键以及2-（2-（2-芳基茚满-1-醇）芳基）喹唑啉酮或环戊二烯螺吡咯并[1,2-b]喹唑啉酮的结构。其中核磁共振图采用varianinova-400型核磁共振仪测定，以四甲基硅烷（tms）为内标（δ0ppm），氘代氯仿为溶剂；高分辨质谱用agilent1946b质谱仪测定。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步描述，有助于对本发明的理解。但并不能以此来限制本发明的权利范围，而本发明的权利范围应以权利要求书阐述的为准。
实施实例1：化合物3a的合成
（1）在洁净的耐压瓶中依次加入，2-(4-甲基苯基)喹唑啉-4(3h)-酮（23.6mg,0.10mmol），（3，3-二氟环丙烷-1-烯-1，2-二基）二苯（27.4mg,0.12mmol），二氯（五甲基环戊二烯基）合铑（iii）二聚体（3.0mg,0.005mmol），六氟锑酸银（6.9mg,0.02mmol），二氯甲烷（2.0ml）和水（18μl,10mmol），空气氛围下于100℃油浴锅里搅拌36h；
（2）反应完成后，直接采用硅胶柱层析分离纯化即得产品34.5mg，白色固体，收率78%；1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.25(d,j=7.9hz,1h),7.83(d,j=7.9hz,1h),7.73-7.67(m,1h),7.65-7.58(m,2h),7.55(s,1h),7.42(q,j=7.6hz,2h),7.14-7.06(m,3h),7.01(t,j=7.2hz,1h),6.96-6.88(m,4h),6.54(s,1h),5.55(s,1h),2.52(s,3h).13cnmr(100mhz,chloroform-d)δ161.4,152.9,149.1,144.2,143.9,140.3,135.7,135.6,134.5,131.8,131.5,129.6,129.4,129.3,129.1,128.4,128.4,128.0,127.8,127.6,127.5,126.5,126.3,123.9,122.8,121.1,95.9,22.2.hrms(esi)：计算值c30h22n2nao2[m+na]+：465.1573,实测值：465.1571。
实施实例2：化合物3b的合成
（1）在洁净的耐压瓶中依次加入，6-氯-2-苯基喹唑啉-4(3h)-酮（25.7mg,0.10mmol），（3，3-二氟环丙烷-1-烯-1，2-二基）二苯（27.4mg,0.12mmol），二氯（五甲基环戊二烯基）合铑（iii）二聚体（3.0mg,0.005mmol），六氟锑酸银（6.9mg,0.02mmol），二氯甲烷（2.0ml）和水（18μl,10mmoll），空气氛围下于100℃油浴锅里搅拌36h；
（2）反应完成后，直接采用硅胶柱层析分离纯化即得产品37.5mg，黄色固体，收率81%；1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.21(d,j=2.2hz,1h),7.93(d,j=7.6hz,1h),7.76(d,j=7.6hz,1h),7.70(t,j=7.4hz,1h),7.66-7.56(m,4h),7.15-7.06(m,3h),7.02(t,j=7.4hz,1h),6.95-6.90(m,4h),6.51(s,1h),5.47(s,1h).13cnmr(100mhz,chloroform-d)δ160.2,153.0,147.6,143.6,139.8,135.5,135.4,134.9,133.2,132.6,131.5,130.8,129.5,129.4,129.1,128.5,128.1,127.9,127.7,125.8,123.7,123.1,122.3,96.4.hrms(esi)：计算值c29h19cln2nao2[m+na]+：485.1027,实测值：485.1035。
实施实例3：化合物3c的合成
（1）在洁净的耐压瓶中依次加入，2-苯基喹唑啉-4(3h)-酮（22.2mg,0.10mmol），（3，3-二氟环丙烷-1-烯-1，2-二基）二苯（27.4mg,0.12mmol），二氯（五甲基环戊二烯基）合铑（iii）二聚体（3.0mg,0.005mmol），六氟锑酸银（6.9mg,0.02mmol），二氯甲烷（2.0ml）和水（18μl,10mmol），空气氛围下于100℃油浴锅里搅拌36h；
（2）反应完成后，直接采用硅胶柱层析分离纯化即得产品33.6mg，黄色固体，收率81%；1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.27(dd,j=7.9,1.5hz,1h),7.95(d,j=7.6hz,1h),7.78-7.75(m,1h),7.72(ddd,j=8.4,7.0,1.5hz,1h),7.69-7.65(m,2h),7.62-7.57(m,2h)7.46(ddd,j=8.1,6.9,1.4hz,1h),7.13-7.05(m,3h),7.03-6.98(m,1h),6.95-6.88(m,4h),6.53(s,1h),5.58(s,1h).13cnmr(100mhz,chloroform-d)δ161.4,152.8,149.1,143.7,140.2,135.7,135.5,134.5,133.0,131.8,130.7,129.5,129.3,128.5,128.4,128.4,128.0,127.8,127.6,126.8,126.4,123.6,123.1,121.3,96.2.hrms(esi)：计算值c29h20n2nao2[m+na]+：451.1417,实测值：451.1410。
实施实例4：化合物3d的合成
（1）在洁净的耐压瓶中依次加入，2-(4-溴苯基)喹唑啉-4(3h)-酮（30.1mg,0.10mmol），（3，3-二氟环丙烷-1-烯-1，2-二基）二苯（27.4mg,0.12mmol），二氯（五甲基环戊二烯基）合铑（iii）二聚体（3.0mg,0.005mmol），六氟锑酸银（6.9mg,0.02mmol），二氯甲烷（2.0ml）和水（18μl,10mmol），空气氛围下于100℃油浴锅里搅拌36h；
（2）反应完成后，直接采用硅胶柱层析分离纯化即得产品39.1mg，黄色固体，收率77%；1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.26(d,j=7.7hz,1h),7.91-7.86(m,1h),7.81(dd,j=14.9,8.1hz,1h),7.75-7.69(m,2h),7.64(d,j=8.1hz,1h),7.60(s,1h),7.55-7.44(m,1h),7.14-7.07(m,3h),7.05-7.00(m,1h),6.94(t,j=7.6hz,4h),6.57(s,1h),5.63(s,1h).13cnmr(100mhz,chloroform-d)δ161.1,151.9,148.8,145.4,139.3,135.4,135.2,134.7,134.1,130.6,129.7,129.6,128.8,128.5,128.4,128.1,128.0,127.8,127.6,127.5,127.1,127.0,126.4,125.6,124.3,121.2,95.7.hrms(esi)：计算值c29h19brn2nao2[m+na]+：529.0522,实测值：529.0521。
实施实例5：化合物3e的合成
（1）在洁净的耐压瓶中依次加入，6-甲氧基-2-苯基喹唑啉-4(3h)-酮（25.2mg,0.10mmol），（3，3-二氟环丙烷-1-烯-1，2-二基）二苯（27.4mg,0.12mmol），二氯（五甲基环戊二烯基）合铑（iii）二聚体（3.0mg,0.005mmol），六氟锑酸银（6.9mg,0.02mmol），二氯甲烷（2.0ml）和水（18μl,10mmol），空气氛围下于100℃油浴锅里搅拌36h；
（2）反应完成后，直接采用硅胶柱层析分离纯化即得产品33.1mg，黄色固体，收率78%；1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.91(d,j=7.5hz,1h),7.74(d,j=7.5hz,1h),7.67-7.51(m,5h),7.31(dd,j=8.9,2.9hz,1h),7.13-6.97(m,4h),6.95-6.85(m,4h),6.52(s,1h),5.73(s,1h),3.91(s,3h).13cnmr(100mhz,chloroform-d)δ161.1,158.5,151.0,143.3,140.1,135.7,135.5,132.6,131.8,130.7,129.5,129.2,129.1,129.0,128.4,128.4,128.0,127.8,127.6,126.9,125.2,124.4,123.6,122.7,122.0,106.2,96.2,55.8.hrms(esi)：计算值c30h22n2nao3[m+na]+：481.1523,实测值：481.1518。
实施实例6：化合物4a的合成
（1）在洁净的反应器中依次加入，2-(4-甲氧羰基苯基)喹唑啉-4(3h)-酮（28.0mg，0.10mmol），（3，3-二氟环丙烷-1-烯-1，2-二基）二苯（25.1mg,0.11mmol），二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(ii)（3.0mg,0.005mmol），六氟锑酸银（10.3mg,0.03mmol），1，2-二氯乙烷（2.0ml）和水（18μl,10mmol），空气氛围下于130℃油浴锅里搅拌48h；
（2）反应完成后，直接采用硅胶柱层析分离纯化即得产品42.2mg，黄色固体，收率90%；1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.37(d,j=8.1hz,1h),8.26(dd,j=8.1,1.4hz,1h),8.13(dd,j=8.0,1.4hz,1h),7.88(d,j=8.1hz,1h),7.79-7.67(m,2h),7.57(s,1h),7.53(dd,j=8.3,3.6hz,1h),7.42(t,j=7.5hz,1h),7.35(t,j=7.5hz,1h),7.10-7.04(m,4h),7.01-6.95(m2h),6.72(d,j=7.5hz,1h),3.85(s,3h).13cnmr(100mhz,chloroform-d)δ184.4,165.9,158.7,154.4,148.7,145.3,144.2,143.0,134.7,134.6,131.8,131.0,131.0,129.5,129.0,128.9,128.3,127.6,127.3,127.2,127.1,125.7,124.2,123.4,122.5,121.9,121.1,79.2,52.7.hrms(esi)：计算值c31h20n2nao3[m+na]+：491.1366,实测值：491.1365。
实施实例7：化合物4b的合成
（1）在洁净的反应器中依次加入，2-苯基喹唑啉-4(3h)-酮（22.2mg，0.10mmol），4，4'-（3，3-二氟环丙烷-1-烯-1，2-二基）双（氯苯）（32.7mg,0.11mmol），二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(ii)（3.0mg,0.005mmol），六氟锑酸银（10.3mg,0.03mmol），1，2-二氯乙烷（2.0ml）和水（18μl,10mmol），空气氛围下于130℃油浴锅里搅拌48h；
（2）反应完成后，直接采用硅胶柱层析分离纯化即得产品34.0mg，黄色固体，收率71%；1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.30(d,j=7.7hz,1h),8.12(dd,j=8.0,1.4hz,1h),7.85(d,j=8.0hz,1h),7.80-7.75(m,1h),7.63(t,j=7.5hz,1h),7.51(td,j=7.5,1.2hz,1h),7.47-7.40(m,3h),7.30(dt,j=8.1,1.4hz,1h),7.07-7.01(m,3h),6.89(d,j=8.5hz,2h),6.70(d,j=1.8hz,1h)13cnmr(100mhz,chloroform-d)δ157.8,153.7,147.8,144.3,143.3,142.6,140.0,133.5,133.2,132.5,131.9,131.2,130.1,129.5,129.0,128.4,128.0,126.5,126.0,125.9,125.9,123.2,122.0,120.8,120.8,120.4,77.5.hrms(esi)：计算值c29h16cl2n2nao[m+na]+：501.0532,实测值：501.0538。
实施实例8：化合物4c的合成
（1）在洁净的反应器中依次加入，2-(4-甲氧羰基苯基)喹唑啉-4(3h)-酮（26.7mg，0.10mmol），（3，3-二氟环丙烷-1-烯-1，2-二基）二苯（25.1mg,0.11mmol），二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(ii)（3.0mg,0.005mmol），六氟锑酸银（10.3mg,0.03mmol），1，2-二氯乙烷（2.0ml）和水（18μl,10mmol），空气氛围下于130℃油浴锅里搅拌48h；
（2）反应完成后，直接采用硅胶柱层析分离纯化即得产品41.0mg，黄色固体，收率90%；1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.47-8.41(m,2h),8.15(d,j=7.6hz,1h),7.92-7.84(m,2h),7.83-7.77(m,1h),7.61(s,1h),7.56(d,j=7.5hz,1h),7.47(t,j=7.5hz,1h),7.38(t,j=7.5hz,1h),7.15-7.06(m,4h),7.01-6.95(m,2h),6.74(d,j=7.5hz,1h).13cnmr(100mhz,chloroform-d)δ183.8,158.4,153.0,151.0,148.5,146.5,143.6,142.7,142.1,137.7,134.7,132.6,132.1,129.8,128.9,128.4,127.8,127.7,127.3,127.2,125.5,125.0,122.7,121.8,121.0,117.8,79.0.hrms(esi)：计算值c29h17n3nao3[m+na]+：478.1162,实测值：478.1147。
实施实例9：化合物4d的合成
（1）在洁净的反应器中依次加入，2-(萘-1-基)喹唑啉-4(3h)-酮（27.2mg，0.10mmol），（3，3-二氟环丙烷-1-烯-1，2-二基）二苯（25.1mg,0.11mmol），二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(ii)（3.0mg,0.005mmol），六氟锑酸银（10.3mg,0.03mmol），1，2-二氯乙烷（2.0ml）和水（18μl,10mmol），空气氛围下于130℃油浴锅里搅拌48h；
（2）反应完成后，直接采用硅胶柱层析分离纯化即得产品32.7mg，黄色固体，收率71%；1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ9.82(d,j=8.4hz,1h),8.17-8.13(m,1h),7.99-7.84(m,4h),7.80-7.75(m,1h),7.71-7.65(m,1h),7.59(s,1h),7.53(d,j=7.5hz,1h),7.43-7.37(m,1h),7.36-7.30(m,1h),7.08-6.99(m,7h),6.73(d,j=7.5hz,1h).13cnmr(100mhz,chloroform-d)δ159.4,154.7,152.7,150.9,148.6,141.7,139.5,137.8,136.8,133.4,132.6,131.8,131.4,131.3,131.1,130.6,130.3,129.5,128.9,128.6,128.5,128.2,127.6,127.2,127.0,126.9,126.7,126.6,126.6,126.4,55.7.hrms(esi)：计算值c33h20n2nao[m+na]+：483.1468,实测值：483.1470。
实施实例10：化合物4e的合成
（1）在洁净的反应器中依次加入，2-苯基喹唑啉-4(3h)-酮（22.2mg，0.10mmol），4，4'-（3，3-二氟环丙烷-1-烯-1，2-二基）双（甲苯）（28.2mg,0.11mmol），二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(ii)（3.0mg,0.005mmol），六氟锑酸银（10.3mg,0.03mmol），1，2-二氯乙烷（2.0ml）和水（18μl,10mmol），空气氛围下于130℃油浴锅里搅拌48h；
（2）反应完成后，直接采用硅胶柱层析分离纯化即得产品33.7mg，黄色固体，收率77%；1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.30(d,j=7.8hz,1h),8.18-8.09(m,1h),7.85(d,j=8.2hz,1h),7.79-7.69(m,1h),7.58(t,j=7.5hz,1h),7.50-7.43(m,2h),7.42-7.34(m,2h),7.08(dd,j=27.0,7.7hz,2h),6.93-6.82(m,4h),6.51(s,1h),2.16(d,j=5.9hz,6h).13cnmr(100mhz,chloroform-d)δ157.8,153.7,147.8,144.3,143.3,142.6,140.0,133.5,133.2,132.5,131.9,131.2,130.1,129.5,129.0,128.4,128.0,126.5,126.0,125.9,125.9,123.2,122.0,120.8,120.8,120.4,77.5,35.4,26.8.hrms(esi)：计算值c31h22n2nao[m+na]+：461.1624,实测值：461.1624。
参考文献
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