一种4-氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物及其制备方法和应用

文档序号:26139169发布日期:2021-08-03 14:22阅读:116来源:国知局

本发明涉及杀菌剂技术领域,尤其涉及一种4-氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物及其制备方法和应用。



背景技术:

杀菌剂是一类具有重要意义的农药。琥珀酸脱氢酶(sdh)存在于线粒体电子传递呼吸链中,其作用是催化电子的转移。抑制sdh的活性就可以间接阻断三羧酸循环,从而达到抑菌的目的。所以,琥珀酸脱氢酶抑制剂类(sdhi)杀菌剂得到开发。sdhi类杀菌剂大都具有大多具有三个组成部分,即酰胺键、与n原子相连的胺部分—经常为取代苯基—以及酸部分—经常为五元或六元杂环。

二十世纪六十年代,第一个sdhi杀菌剂萎锈灵就被开发出来,之后的1973年,开发出了氧化萎锈灵。它对蔬菜和谷物的锈病都有很好的效果。

1989年,日本住友化学工业株式会社发现了呋吡菌胺并进行开发。呋吡菌胺有良好的内吸性,传导优良,还有渗透作用。

进入新世纪以来,新型的sdhi型杀菌剂不断得到开发。包括巴斯夫公司的吡啶酰胺类杀菌剂啶酰菌胺、氟唑菌酰胺;拜耳作物科学公司的联苯吡菌胺等杀菌剂都能表现出活性高、适用作物多等优点,是杀菌剂研究的热点。



技术实现要素:

本发明的目的在于提供一种4-氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物,该类化合物具有较好的杀菌活性。其结构与已报道的化合物不同,结构新颖。

为了实现上述发明目的,本发明提供以下技术方案:

本发明提供了一种4-氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物,其特征在于,具有式i所示结构

其中,其中r1和r2独立地为氢、甲基、乙基、或卤素原子,r3为取代烃基或碳原子数为4-5的烷氧羰基烷基,r4为取代烃基或碳原子数为4-5的烷氧羰基烷基

本发明提供了上述技术方案所述4-氨基-5-嘧啶甲酰胺类类化合物的制备方法,包括以下步骤:

将4-氨基嘧啶-5-羧酸、n,n-二甲基甲酰胺、多肽缩合试剂2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)、n,n-二异丙基乙胺(dipea)、4-二甲氨基吡啶(dmap)和r1、r2、r3取代的苯并噁嗪酮或r4取代的四取代苯胺混合,进行第一取代反应得到目标4-氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物

本发明提供了上述技术方案所述4-氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物作为杀菌剂的应用。

本发明提供了一种4-氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物,这类化合物在50mg/l对番茄早疫菌,小麦赤霉菌,水稻稻瘟菌都有一定的抑制活性,可特别地对水稻稻瘟菌有很好的抑制效果,可达90%以上。

具体实施方式

本发明提供了一种4-氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物,具有式i所示结构:

其中r1和r2独立地为氢、甲基、乙基、或卤素原子,r3为取代烃基或碳原子数为4-5的烷氧羰基烷基,r4为取代烃基或碳原子数为4-5的烷氧羰基烷基

在本发明中,当所述r1=氢、r2=氢、r3=炔丙基时,所述4-氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物记为化合物1;

当所述r1=氢、r2=氢、r3=炔丁基时,所述4-氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物记为化合物2;

当所述r1=氢、r2=氢、r3=烯丙基时,所述4-氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物记为化合物3;

当所述r1=氢、r2=甲基、r3=炔丙基时,所述4-氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物记为化合物4;

当所述r1=氢、r2=氢、r3=甲氧乙基时,所述4-氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物记为化合物5;

当所述r1=氟、r2=氟、r3=炔丙基,所述4-氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物记为化合物6;

当所述r4=炔丙基时,所述4-氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物记为化合物7;

当所述r4=炔丁基时,所述4-氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物记为化合物8。

当所述r4=烯丙基时,所述4-氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物记为化合物9

当所述r4=氟丙基时,所述4-氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物记为化合物10

本发明提供了上述技术方案所述4-氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物的制备方法,包括以下步骤:

将4-氨基嘧啶-5-羧酸、n,n-二甲基甲酰胺、多肽缩合试剂2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)、n,n-二异丙基乙胺(dipea)、4-二甲氨基吡啶(dmap)和r1、r2、r3取代的苯并噁嗪酮或r4取代的四取代苯胺混合,进行第一取代反应得到目标4-氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物。

在本发明中,若无特殊说明,所需制备原料均为本领域技术人员熟知的市售商品。

本发明将4-氨基嘧啶-5-羧酸、n,n-二甲基甲酰胺、多肽缩合试剂2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)、n,n-二异丙基乙胺(dipea)、4-二甲氨基吡啶(dmap)和r1、r2、r3取代的苯并噁嗪酮或r4取代的四取代苯胺混合,进行缩合反应得到目标4-氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物。在本发明中,混合过程中所述各组分的加入顺序优选为4-氨基嘧啶-5-羧酸、n,n-二甲基甲酰胺、多肽缩合试剂2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)混合1h后再加入n,n-二异丙基乙胺(dipea)、4-二甲氨基吡啶(dmap)和r1、r2、r3取代的苯并噁嗪酮或r4取代的四取代苯胺。混合技术则选用本领域技术人员熟知的混合过程,能够使得各组分混合均匀即可。在本发明中,与所述r1、r2、r3取代的苯并噁嗪酮中间体反应时,苯并噁嗪酮中间体与4-氨基嘧啶-5-羧酸、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)、n,n-二异丙基乙胺(dipea)的比例优选为1:1.2:1.44:2.88,温度优选为室温,时间优选为12h。在本发明中,与所述r4取代的四取代苯胺中间体反应时,四取代苯胺中间体与4-氨基嘧啶-5-羧酸、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)、n,n-二异丙基乙胺(dipea)的比例优选为1:2:2.4:4.8,温度优选为50-60℃,时间优选为24-32h。完成上述缩合反应后,本发明优选将体系在搅拌下加入冰水中,并使混合后总体积与原体积比例为5:1,然后抽滤和干燥析出的固体并对滤液进行萃取操作。本发明优选干燥方式为真空干燥,萃取所用溶剂优选为乙酸乙酯(ea),对滤液进行的操作优选为使用300-400目硅胶为固定相,二氯甲烷与乙酸乙酯体积比为1:5的混合液为流动相的快速柱色谱分离。

本发明提供了上述技术方案所述4-氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物作为杀菌剂的应用。本发明对将4-氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物作为杀菌剂的应用方法没有特殊的限定,选用本领域技术人员熟知的方法即可。

下面结合实施例对本发明提供的4-氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物及其制备方法和应用进行详细的说明,但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。

实施例1

将334mg(2.4mmol,1.2eq)4-氨基嘧啶-5-羧酸加入50ml圆底烧瓶中,加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)以及n,n-二甲基甲酰胺(dmf),室温下电磁搅拌1h以活化羧酸。活化完成后依次加入n,n-二异丙基乙胺(dipea)0.66ml、4-炔丙基-6-氨基-7-氟-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4h)-酮440mg(2.0mmol,1.0eq)、催化量4-二甲氨基吡啶(dmap)。室温反应8h后tlc检测反应已完全。在搅拌下体系被加入冰水,析出大量淡黄色固体,抽滤并用水洗涤,真空干燥后得到淡黄色固体430mg,收率63.2%。

实施例1所述4-氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物的结构表征数据为:1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.28(s,1h),8.82(s,1h),8.51(s,1h),7.82(s,2h),7.37(d,j=7.3hz,1h),7.14(d,j=10.5hz,1h),4.77(s,2h),4.70(d,j=2.0hz,2h),3.33(t,j=2.2hz,1h);其熔点为241-243℃。

实施例2

将167mg(1.2mmol,1.2eq)4-氨基嘧啶-5-羧酸加入50ml圆底烧瓶中,加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)以及n,n-二甲基甲酰胺(dmf),室温下电磁搅拌1h以活化羧酸。活化完成后依次加入n,n-二异丙基乙胺(dipea)0.33ml、4-炔丁基-6-氨基-7-氟-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4h)-酮232mg(1.0mmol,1.0eq)、催化量4-二甲氨基吡啶(dmap)。室温反应8h后tlc检测反应已完全。在搅拌下体系被加入冰水,析出大量淡黄色固体,抽滤并用水洗涤,真空干燥后得到淡黄色固体215mg,收率61.0%。

实施例2所述4-氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物的结构表征数据为:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.68(s,1h),8.64(s,1h),8.14(d,j=7.5hz,1h),7.85(s,1h),6.88(brs,2h),6.87(d,j=10.7hz,1h),4.66(q,j=2.2hz,2h,),4.64(s,2h),1.82(t,j=2.3hz,3h);其熔点为245-247℃。

实施例3

将167mg(1.2mmol,1.2eq)4-氨基嘧啶-5-羧酸加入50ml圆底烧瓶中,加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)以及n,n-二甲基甲酰胺(dmf),室温下电磁搅拌1h以活化羧酸。活化完成后依次加入n,n-二异丙基乙胺(dipea)0.33ml、4-烯丙基-6-氨基-7-氟-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4h)-酮222mg(1.0mmol,1.0eq)、催化量4-二甲氨基吡啶(dmap)。室温反应8h后tlc检测反应已完全。在搅拌下体系被加入冰水,析出大量淡黄色固体,抽滤并用水洗涤,真空干燥后得到淡黄色固体215mg,收率61.0%。

实施例3所述4-氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物的结构表征数据为:1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.18(s,1h),8.79(s,1h),8.50(s,1h),7.79(s,2h),7.20(d,j=7.5hz,1h),7.09(d,j=10.9hz,1h),5.86(ddt,j=17.3,10.2,5.1hz,1h),5.20-5.15(m,2h),4.77(s,2h),4.50(s,2h);其熔点为212-215℃。

实施例4

将167mg(1.2mmol,1.2eq)4-氨基嘧啶-5-羧酸加入50ml圆底烧瓶中,加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)以及n,n-二甲基甲酰胺(dmf),室温下电磁搅拌1h以活化羧酸。活化完成后依次加入n,n-二异丙基乙胺(dipea)0.33ml、6-氨基-7-氟-2-甲基-4-炔丙基-2h-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4h)-酮232mg(1.0mmol,1.0eq)、催化量4-二甲氨基吡啶(dmap)。室温反应8h后tlc检测反应已完全。在搅拌下体系被加入冰水,析出大量淡黄色固体,抽滤并用水洗涤,真空干燥后得到淡黄色固体220mg,收率62.4%。

实施例4所述4-氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物的结构表征数据为:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.66(s,1h),8.64(s,1h),8.15(d,j=7.4hz,1h),7.86(s,1h),6.88(d,j=10.8hz,1h),6.87(brs,2h),4.79(dd,j=17.7,2.5hz,1h),4.67(q,j=6.9hz,1h),4.66(dd,j=17.6,2.6hz,1h),2.31(t,j=2.5hz1h),1.59(d,j=6.8hz,3h);其熔点为237-240℃。

实施例5

将208mg(1.5mmol,1.5eq)4-氨基嘧啶-5-羧酸加入50ml圆底烧瓶中,加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)以及n,n-二甲基甲酰胺(dmf),室温下电磁搅拌1h以活化羧酸。活化完成后依次加入n,n-二异丙基乙胺(dipea)0.33ml、4-炔丁基-6-氨基-7-氟-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4h)-酮233mg(1.0mmol,1.0eq)、催化量4-二甲氨基吡啶(dmap)。室温反应8h后tlc检测反应已完全。在搅拌下体系被加入冰水,析出大量淡黄色固体,抽滤并用水洗涤,真空干燥后得到淡黄色固体221mg,收率62.4%。

实施例5所述4-氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物的结构表征数据为:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.66(s,1h),8.63(s,1h),8.15(d,j=7.6hz,1h),7.85(s,1h),6.86(brs,2h),6.85(d,j=10.7hz,1h),4.62(s,2h),4.13(t,j=5.4hz,2h),3.70(t,j=5.4hz,2h),3.40(s,3h);其熔点为165-170℃。

实施例6

将208mg(1.5mmol,1.2eq)4-氨基嘧啶-5-羧酸加入50ml圆底烧瓶中,加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)以及n,n-二甲基甲酰胺(dmf),室温下电磁搅拌1h以活化羧酸。活化完成后依次加入n,n-二异丙基乙胺(dipea)0.33ml、6-氨基-2,2,7-三氟-4-炔丙基-2h-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4h)酮256mg(1.0mmol,1.0eq)、催化量4-二甲氨基吡啶(dmap)。室温反应8h后tlc检测反应已完全。在搅拌下体系被加入冰水,析出大量淡黄色固体,抽滤并用水洗涤,真空干燥后得到淡黄色固体110mg,收率29.0%。

实施例6所述4-氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物的结构表征数据为:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.71(s,1h),8.64(s,1h),8.40(d,j=7.2hz,1h),8.19(s,1h),7.11(d,j=10.1hz,1h),6.90(brs,2h),4.83(d,j=2.2hz,2h),2.38(t,j=2.4hz,1h);其熔点为175-178℃。

实施例7

4-氨基-n-(5-(5-(2-炔丙氧基)-4-氯-2-氟苯基)嘧啶-5-甲酰胺的合成:在已经加入1112mg(1.5mmol,1.5eq)4-氨基嘧啶-5-羧酸的100ml圆底烧瓶中加入30mldmf。电磁搅拌,加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu),通过油浴50℃并搅拌1h活化底物。然后依次加入n,n-二异丙基乙胺(dipea)0.49ml、5-(2-炔丙氧基)-4-氯-2-氟苯胺199mg(1.0mmol,1.0eq)、催化量4-二甲氨基吡啶(dmap),体系颜色变深。升温至60℃反应32h后tlc检测原料剩余很少,停止反应。在搅拌下将体系滴加入盛有碎冰的500ml烧杯中,萃取体系,后以200-300目硅胶为固定相,配比为v(ea):v(dcm)=5:1的混合液为流动相柱色谱分离,得到90mg淡黄色干爽固体,收率28.2%

实施例7所述4-氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物的结构表征数据为:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),8.66(s,1h),8.26(d,j=7.1hz,1h),8.04(s,1h),7.27(d,j=10.7hz,1h),6.87(brs,2h),4.83(d,j=2.4hz,1h),2.61(t,j=2.4hz,1h);其熔点为219-222℃。

实施例8

4-氨基-n-(5-(5-(2-炔丁氧基)-4-氯-2-氟苯基)嘧啶-5-甲酰胺的合成:在已经加入1112mg(8.0mmol,2.0eq)4-氨基嘧啶-5-羧酸的100ml圆底烧瓶中加入50mldmf。电磁搅拌,加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)3648mg(9.6mmol,2.4eq),通过油浴50℃并搅拌1h活化底物。然后依次加入n,n-二异丙基乙胺(dipea)2.00ml、5-(2-炔丁氧基)-4-氯-2-氟苯胺852mg(4.0mmol,1.0eq)、催化量4-二甲氨基吡啶(dmap),体系颜色变深。升温至60℃反应32h后tlc检测原料剩余很少,停止反应。在搅拌下将体系滴加入盛有碎冰的500ml烧杯中,使冰融化后液体的总体积达250ml,析出大量棕色固体,抽滤并用水洗涤,干燥后得到黑色固体,超声下用乙酸乙酯溶解,然后以200-300目硅胶为固定相,配比为v(ea):v(dcm)=5:1的混合液为流动相柱色谱分离,得到254mg淡黄色干爽固体,收率18.4%

实施例8所述4-氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物的结构表征数据为:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.65(s,1h),8.63(s,1h),8.18(d,j=7.1hz,1h),7.92(s,1h),7.23(d,j=10.2hz,1h),6.86(s,1h),4.76(d,j=2.2hz,1h),1.88(t,j=2.1hz,3h);其熔点为214-217℃。

实施例9

4-氨基-n-(5-(5-(2-炔丁氧基)-4-氯-2-氟苯基)嘧啶-5-甲酰胺的合成:在已经加入556mg(4.0mmol,2.0eq)4-氨基嘧啶-5-羧酸的100ml圆底烧瓶中加入50mldmf。电磁搅拌,加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)通过油浴50℃并搅拌1h活化底物。然后依次加入n,n-二异丙基乙胺(dipea)1.31ml、5-(2-烯丙氧基)-4-氯-2-氟苯胺522mg(4mmol,1.0eq)、催化量4-二甲氨基吡啶(dmap),体系颜色变深。升温至60℃反应32h后tlc检测原料剩余很少,停止反应。在搅拌下将体系滴加入盛有碎冰的500ml烧杯中,使冰融化后液体的总体积达250ml,抽滤并用水洗涤,干燥后得到黑色固体282mg,收率22.0%

实施例8所述4-氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物的结构表征数据为:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.64(s,1h),8.63(s,1h),8.08(d,j=7.1hz,1h),7.91(s,1h),7.23(d,j=10.2hz,1h),6.85(brs,2h),6.08(ddt,j=17.3,10.2,5.1hz,1h),5.36-5.31(m,2h),4.65(d,j=5.1hz,2h);其熔点为204-205℃。

实施例10

4-氨基-n-(5-(5-(2-炔丁氧基)-4-氯-2-氟苯基)嘧啶-5-甲酰胺的合成:在已经加入1112mg(8.0mmol,2.0eq)4-氨基嘧啶-5-羧酸的100ml圆底烧瓶中加入50mldmf。电磁搅拌,加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)通过油浴50℃并搅拌1h活化底物。然后依次加入n,n-二异丙基乙胺(dipea)2.00ml、5-(2-氟丙氧基)-4-氯-2-氟苯胺968mg(4.0mmol,1.0eq)、催化量4-二甲氨基吡啶(dmap),体系颜色变深。升温至60℃反应32h后tlc检测原料剩余很少,停止反应。在搅拌下将体系滴加入盛有碎冰的500ml烧杯中,使冰融化后液体的总体积达250ml,析出大量棕色固体,抽滤并用水洗涤,干燥后得到黑色固体,超声下用乙酸乙酯溶解,然后以200-300目硅胶为固定相,配比为v(ea):v(dcm)=5:1的混合液为流动相柱色谱分离,得到225mg淡黄色干爽固体,收率16.0%实施例10所述4-氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物的结构表征数据为:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),8.64(s,1h),8.08(d,j=6.8hz,1h),7.91(s,1h),7.22(d,j=9.4hz,1h),6.85(brs,2h),4.70(dt,j=47.2,5.3hz,2h),4.13(dt,j=53.1,6.01hz,2h),2.29-2.14(m,2h);其熔点为195-198℃。

应用例

对实施例1~10制备的4-氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物进行生物活性初步测定:

表1嘧啶甲酰胺类化合物的抑菌活性

这类化合物在50mg/l对番茄早疫菌,化合物2、4显示出40%以上的抑制活性。对小麦赤霉菌,化合物10的抑制率超过40%。此外,化合物9、10、2对水稻稻瘟菌有很好的抑制活性,可达90%以上。对油菜菌核菌,化合物2、4、10的抑制率超过60%。对水稻纹枯菌,化合物2、10显示出超过40%的抑制率

以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

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