本发明涉及一种药物化合物中间体的制备方法，特别涉及富马酸卢帕他定中间体5-甲基烟酸甲酯的甲醇溶液的制备方法。
背景技术：
富马酸卢帕他定(rupatadinefumarate)，结构式如下：
富马酸卢帕他定作为一种组胺和血小板凝聚的双重拮抗剂，主要用于治疗过敏性鼻炎和荨麻疹等过敏性疾病。富马酸卢帕他定自2003年3月首次在西班牙上市以来，至今在全球多个国家上市，我国在2013年批准额国内制药企业生产富马酸卢帕他定原料药及制剂。
对富马酸卢帕他定的制备公开报道较多，专利cn201610181976.2对其合成路线进行了详细综述，其中大部分路线涉及到一个重要中间体，5-甲基烟酸甲酯。
在专利cn201610181976.2中，关于5-甲基烟酸甲酯反应液后处理过程为浓缩，加入水，氨水调节ph至8～9，乙酸乙酯萃取，食盐水洗涤，有机层干燥，浓缩得到5-甲基烟酸甲酯。其后续反应步骤是将5-甲基烟酸甲酯直接溶解于甲醇做进一步反应。另外产品纯度在专利cn201610181976.2中未做报道。该专利中5-甲基烟酸甲酯反应液后处理过程繁琐，后处理时间长，溶剂和试剂的使用量以及三废排放量大，环境污染严重，制备成本高，生产效率低，不适合大规模的工业化生产。因此，开发一种简单高效的适用于大规模工业化生产的制备方法具有重要的现实意义。
技术实现要素：
本发明旨在克服上述现有技术中制备5-甲基烟酸甲酯反应液后处理过程繁琐，后处理时间长，溶剂和试剂使用量大，三废排放量大，环境污染严重，制备成本高，制备效率低等存在的技术问题，提出一种富马酸卢帕他定中间体5-甲基烟酸甲酯的甲醇溶液的制备方法。用本发明方法制备5-甲基烟酸甲酯的甲醇溶液，缩短了后处理时间，减少了溶剂和试剂的使用量以及三废排放量，降低了制备成本，提高了生产效率。避免了反应后处理过程频繁，处理时间长，溶剂和试剂以及三废排放量大，制备成本高，生产效率低的缺陷，并且绿色环保，适合大规模的工业化生产。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种富马酸卢帕他定中间体5-甲基烟酸甲酯的甲醇溶液的制备方法，所述方法，反应式为：
所述方法，包括以下步骤：
步骤1，将5-甲基烟酸加入甲醇搅拌溶解，加入氯化亚砜，加热回流反应；
步骤2，减压浓缩除去部分溶剂，室温加入甲醇钠甲醇溶液，调节ph，过滤，得到5-甲基烟酸甲酯的甲醇溶液。
其中，步骤1所述的二氯亚砜与甲醇的体积比列范围为1:0.5～10，优选为1:4.5。
步骤2所述的甲醇钠与甲醇的质量体积比列范围为1：1.8～20，优选为1:3。
步骤2所述的ph值范围为7～8。
本发明最优选的制备方法，步骤如下：
将25g5-甲基烟酸加到反应瓶里，加入141ml甲醇搅拌溶解，常温下滴加31.4ml氯化亚砜，滴加完毕后加热回流3小时，然后减压浓缩除去60％-70％溶剂，残余液冷却到室温，滴加甲醇钠甲醇溶液直至溶液ph为7～8，过滤，滤饼用甲醇淋洗，滤液收集得到5-甲基烟酸甲酯的甲醇溶液。
其中，甲醇钠甲醇溶液的配置方法如下：将10g甲醇钠溶解到30ml甲醇里。
本发明得到的5-甲基烟酸甲酯的甲醇溶液，为一种黄色透明溶液，其中5-甲基烟酸甲酯的含量为：96.38％,经过检测，溶液中的杂质含量为3.62％。
本发明得到的5-甲基烟酸甲酯的甲醇溶液，其进一步的应用为：5-甲基-3-羟甲基吡啶
其反应式如下：
所得终产物纯度高，因此本发明方法的进一步应用可减少终产物的纯化次数。
本发明的方法和cn201610181976.2相比，差别如下：
本发明的方法和cn201610181976.2相比，具体差别如下：
本发明同现有技术相比，有如下优点：
后处理时间短，溶剂和试剂的使用量小，三废排放量小，制备成本低，生产效率高，十分适合工业化生产。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
将25g5-甲基烟酸加到反应瓶里，加入141ml甲醇搅拌溶解。常温下滴加31.4ml氯化亚砜，滴加完毕后加热到71℃回流3h，然后减压浓缩除去60％-70％溶剂，残余液冷却到室温，滴加入2.5mol/l甲醇钠甲醇溶液，使溶液ph为7-8左右。过滤，滤饼用30ml甲醇淋洗两遍，收集滤液得到5-甲基烟酸甲酯的甲醇溶液，纯度96.38％。
实施例2
将136g5-甲基烟酸加到反应瓶里，加入1000ml甲醇搅拌溶解。常温下滴加170ml氯化亚砜，滴加完毕后加热到71℃回流3h，然后减压浓缩除去60％-70％溶剂，残余液冷却到室温，滴加入5mol/l甲醇钠甲醇溶液，使溶液ph为7-8左右。过滤，滤饼用160ml甲醇淋洗两遍，收集滤液得到5-甲基烟酸甲酯的甲醇溶液，纯度93.6％。