本发明属于药物化学领域，涉及一种无金属条件下中氮茚的区域选择性c-h功能化方法。
背景技术：
有机二硫代氨基甲酸酯是合成化学、功能材料、农药工业和医药工业的重要组成部分，一直以来受到领域内技术人员的广泛关注。特别是这些化合物被证明具有如抗真菌、抗癌、抗肿瘤和抗菌等优异的生物活性,这使得不少人致力于将二硫代氨基甲酸酯基团引入母体分子中，这也使得将二硫代氨基甲酸酯基团引入杂环受到越来越多的关注。
中氮茚的c-h键功能化被认为是构建c(sp2)-s键的最有力和最有用的工具之一，因为它具有不需要预先官能化，原子经济性高等吸引人的优点。然而中氮茚与四烷基硫脲二硫化物的区域选择性c-h二烷基硫代氨基甲酰化反应还没有得到很好的发展(如(a)y.liang,l.teng,y.wang,q.heandh.cao,avisible-lightinducedintermolecular[3+2]alkenylation-cyclizationstrategy:metal-freeconstructionofpyrrolo[2,1,5-cd]indolizinerings,greenchem.,2019,21,4025-4029；(b)l.teng,x.liu,p.guo,y.yuandh.cao,visible-light-inducedregioselectivedicarbonylationofindolizineswithoxoaldehydesviadirectc-hfunctionalization,org.lett.,2020,22,3841-3845；(c)y.zhang,y.yu,b.-b.liang,y.-y.pei,x.liu,h.-g.yaoandh.cao,synthesisofpyrrolo[2,1,5-cd]indolizineringsviavisible-light-inducedintermolecular[3+2]cycloadditionofindolizinesandalkynes,j.org.chem.,2020,85,10719-10727.)。
咪唑并[1,2-a]吡啶是最优先的结构基序之一，已知具有多种生物学和药学特性，例如抗癌，抗病毒，抗菌和抗炎生物活性(如(a)k.mizushige,t.ueda,k.yukiiri,h.suzuki,cardiovasc.drugrev.2002,20,163；(b)y.rival,g.grassy,a.taudou,r.ecalle,eur.j.med.chem.1991,26,13；(c)b.du,a.shan,x.zhong,y.zhang,d.chen,k.cai,am.j.med.sci.2014,347,178.)。c3-取代的咪唑并[1，2-a]吡啶是几种市售药物如阿立培坦，唑吡坦，尼哌定和沙立肽的核心骨架，因此，开发用于多种含咪唑并[1,2-a]吡啶-3-二烷基氨基二硫酸酯类化合物的有效和区域选择性合成策略是非常具有市场应用前景的。
中国专利申请cn104844491a公开了一种二硫代氨基甲酸酯的合成方法。所述合成方法为：在有机溶剂中，以ar-b(oh)2、nhr1r2和二硫化碳为原料，铜盐和碱为促进剂，在60-120℃下搅拌反应10-24h，反应结束后冷却至室温，反应液过滤，减压蒸除溶剂得粗产物，经柱层析提纯得到二硫代氨基甲酸酯。该发明仅针对于二硫代氨基甲酸酯的合成，产物单一，反应过程需要金属和碱催化，产物会产生残留问题，费用高，对环境不友好。
制备有机二硫代氨基烷酸酯类化合物的现有技术中还存在以下不足：
1.合成方法通常需要在高温条件下使用过渡金属催化，或需要酸、碱、氧化添加物等，在原子经济和环境友好等方面存在限制。
2.面前还没有将二硫代氨基烷酸酯引入中氮茚类化合物的报道，中氮茚和咪唑并[1,2-a]吡啶的c-h键功能化作为构建c(sp2)-s键的有力工具，其应用领域还有待进一步开发拓展。
技术实现要素：
本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种无金属条件下中氮茚的区域选择性c-h功能化方法，本发明的方法以四烷基硫脲和中氮茚或咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物为底物，在无金属条件下发生反应，利用中氮茚或咪唑并[1,2-a]吡啶的区域选择性c-h，实现二烷基硫代氨基甲酰化，本发明的方法可选择的底物范围较宽，产率高，无需多步反应，高效、直接。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种中氮茚的区域选择性c-h功能化的方法，以中氮茚类化合物和四烷基硫脲为反应底物，其反应式如下：
式中，r1选自氢原子、c1-c6的烷基、卤原子、甲氧基、三氟甲基；r2选自氢原子、c1-c6的烷基、c6-c10的芳基、卤代芳基、三氟甲基取代苯、氰基取代苯、烷氧基取代苯；r选自c1-c6的烷基。
进一步地，r1优选自氢原子、c1-c4的烷基；r2优选自甲基、苯基、卤代芳基；r优选自甲基、乙基。
更进一步地，r1选为氢原子；r2选为苯基；r选为甲基。
进一步地，所述的方法中，溶剂选自1,4-二氧六环、四氢呋喃，乙腈中的一种或几种。
进一步地，所述的方法中，添加剂选自三氟乙酸、乙酸，特戊酸中的一种或几种；添加剂优选为三氟乙酸。
进一步地，所述的方法反应温度为80-120℃；反应时间为10-18h。
进一步地，所述的方法中，四烷基硫脲和中氮茚类化合物的摩尔比为1-5:1。
进一步地，所述的方法中，溶剂和中氮茚类化合物的体积摩尔比为1:(1-2)×10-4ml/mol。
进一步地，所述的方法中，添加剂与中氮茚类化合物的摩尔比为0.1-2：1
所述方法，将原料中中氮茚类化合物还可以替换为咪唑[1,2-a]并吡啶类化合物，其结构式如下：
式中，r1选自氢原子、c1-c6的烷基、卤原子、甲氧基、三氟甲基；r2选自氢原子、c1-c6的烷基、c6-c10的芳基、卤代芳基、三氟甲基取代苯、氰基取代苯、烷氧基取代苯。
进一步地，r1优选自氢原子、c1-c4的烷基；r2优选自甲基、苯基、卤代芳基。
更进一步地，r1选为氢原子；r2选为苯基、卤代芳基。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
1.制备方法绿色环保，反应过程不使用金属催化剂，大大提高了原子经济性、同时在药物的制备中提升了合成的洁净性。
2.反应条件温和，无需多步反应，制备过程简单易于操作，收率好、制备成本低。
3.可选择的反应物底物范围较宽，区域选择性好，可以合成一系列中氮茚-3-二烷基氨基二硫酸酯类化合物。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进一步详细说明。但下述实施例仅仅为本发明的优选实施例，并非全部。为了清楚，不描述实际实施例的全部特征。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。
本发明对所采用原料的来源不作限定，如无特殊说明，本发明所采用的原料均为本技术领域普通市售品。
实施例1
将57.9mg(0.3mmol)如下所示的中氮茚、108.2mg(0.45mmol)二硫化四甲基秋兰姆底物加入带有搅拌子的反应管中，随后加入51.3mg(0.45mmol)添加剂tfa，再加入1,4-dioxane(2ml)溶剂使其溶解后，在120℃下搅拌15h，旋干后用硅胶层析分离得到目标产物，88％产率。
具体反应式如下：
目标产物的氢谱、碳谱、质谱数据如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.11(d,j＝7.0hz,1h),7.67–7.62(m,2h),7.46–7.38(m,3h),7.31(t,j＝7.4hz,1h),6.89(m,1h),6.76(s,1h),6.67–6.62(m,1h),3.51(d,j＝19.7hz,6h).
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ195.30,138.08,136.52,135.37,129.28,128.29,127.21,124.26,120.47,118.93,111.27,104.68,100.75,45.88,41.99.
hrmsmaldi(m/z):calcdforc17h16n2s2[m+h]+:313.0833,found:313.0836.实施例2
将66.4mg(0.3mmol)如下所示的中氮茚、108.2mg(0.45mmol)二硫化四甲基秋兰姆底物加入带有搅拌子的反应管中，随后加入51.3mg(0.45mmol)添加剂tfa，再加入1,4-dioxane(2ml)溶剂使其溶解后，在120oc下搅拌15小时，旋干后用硅胶层析分离得到目标产物，77％产率。
具体反应式如下：
目标产物的氢谱、碳谱、质谱数据如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.92(s,1h),7.67–7.61(m,2h),7.42–7.37(m,3h),7.33–7.28(m,1h),6.82(d,j＝9.1hz,1h),6.71(s,1h),3.54(d,j＝17.4hz,6h),2.61(q,j＝7.6hz,2h),1.25(t,j＝7.6hz,3h).
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ195.80,137.82,135.64,134.34,129.29,128.28,127.14,127.08,122.66,121.28,118.63,104.30,100.46,45.94,42.02,26.39,15.49
hrmsmaldi(m/z):calcdforc19h20n2s2[m+h]+:341.1146,found:341.1148.
实施例3
将63.4mg(0.3mmol)如下所示的中氮茚、108.2mg(0.45mmol)二硫化四甲基秋兰姆底物加入带有搅拌子的反应管中，随后加入51.3mg(0.45mmol)添加剂tfa，再加入1,4-dioxane(2ml)溶剂使其溶解后，在120oc下搅拌15小时，旋干后用硅胶层析分离得到目标产物，78％产率。
具体反应式如下：
目标产物的氢谱、碳谱、质谱数据如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.12(d,j＝7.1hz,1h),7.64–7.57(m,2h),7.46(d,j＝8.9hz,1h),7.10(t,j＝8.7hz,2h),6.95–6.90(m,1h),6.73(s,1h),6.71–6.64(m,1h),3.56(d,j＝12.4hz,6h).
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ195.32,162.46(d,j＝245.0hz),137.28,136.60,131.47(d,j＝3.0hz),130.88(d,j＝8.0hz),124.30,120.67,118.99,115.27(d,j＝21.3hz),111.45,104.70,100.71,46.01,42.08.
hrmsmaldi(m/z):calcdforc17h15fn2s2[m+h]+:331.0739,found:331.0738.
实施例4
将57.9mg(0.3mmol)如下所示的中氮茚、133.4mg(0.45mmol)二硫化四乙基秋兰姆底物加入带有搅拌子的反应管中，随后加入51.3mg(0.45mmol)添加剂tfa，再加入1,4-dioxane(2ml)溶剂使其溶解后，在120oc下搅拌15小时，旋干后用硅胶层析分离得到目标产物，80％产率。
具体反应式如下：
目标产物的氢谱、碳谱、质谱数据如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.13(d,j＝7.0hz,1h),7.65(d,j＝7.8hz,2h),7.46–7.36(m,3h),7.31(t,j＝7.4hz,1h),6.92–6.86(m,1h),6.76(s,1h),6.65(t,j＝6.8hz,1h),4.11–3.79(m,4h),1.39(t,j＝7.1hz,3h),1.30(t,j＝7.1hz,3h).
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ193.87,137.90,136.47,135.43,129.26,128.21,127.14,124.29,120.42,118.89,111.24,104.90,100.63,50.12,47.24,13.27,11.82.
hrmsmaldi(m/z):calcdforc19h20n2s2[m+h]+:340.1062,found:340.1073.实施例5
将78.4mg(0.3mmol)如下所示的中氮茚、133.4mg(0.45mmol)二硫化四乙基秋兰姆底物加入带有搅拌子的反应管中，随后加入51.3mg(0.45mmol)添加剂tfa，再加入1,4-dioxane(2ml)溶剂使其溶解后，在120oc下搅拌15小时，旋干后用硅胶层析分离得到目标产物，83％产率。
具体反应式如下：
目标产物的氢谱、碳谱、质谱数据如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.13(d,j＝7.0hz,1h),7.75(d,j＝8.1hz,2h),7.64(d,j＝8.1hz,2h),7.45(d,j＝8.9hz,1h),6.94–6.88(m,1h),6.77(s,1h),6.68(t,j＝6.9,1.2hz,1h),4.11–3.79(m,4h),1.40(t,j＝7.1hz,3h),1.30(t,j＝7.1hz,3h).
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ193.26,139.16,136.59,136.38,129.42,128.97(q,j＝32hz),125.11(q,j＝3.8hz),124.55(q,j＝271hz)124.26,120.76,119.07,111.72,105.32,100.77,50.25,47.34,13.30,11.78.
hrmsmaldi(m/z):calcdforc20h19f3n2s2[m+h]+:408.0936,found:408.0932.
实施例6
将78.6mg(0.3mmol)如下所示的中氮茚、133.4mg(0.45mmol)二硫化四乙基秋兰姆底物加入带有搅拌子的反应管中，随后加入51.3mg(0.45mmol)添加剂tfa，再加入1,4-dioxane(2ml)溶剂使其溶解后，在120oc下搅拌15小时，旋干后用硅胶层析分离得到目标产物，79％产率。
具体反应式如下：
目标产物的氢谱、碳谱、质谱数据如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.14(d,j＝7.1hz,1h),7.73(d,j＝1.8hz,1h),7.51–7.40(m,3h),6.91(dd,j＝9.0,6.5hz,1h),6.72(s,1h),6.68(td,j＝6.8,1.2hz,1h),4.03(q,j＝8.3,4.1hz,2h),3.95–3.77(m,2h),1.42(t,j＝7.1hz,3h),1.31(t,j＝7.0hz,3h).
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ193.27,136.53,135.55,135.26,132.12,131.08,130.89,130.16,128.46,124.26,120.82,119.03,111.74,105.27,100.45,50.31,47.43,13.34,11.80.
hrmsmaldi(m/z):calcdforc19h18cl2n2s2[m+h]+:408.0283,found:408.0289.
实施例7
将58.3mg(0.3mmol)如下所示的咪唑并[1，2-a]吡啶、108.2mg(0.45mmol)二硫化四甲基秋兰姆底物加入带有搅拌子的反应管中，随后加入51.3mg(0.45mmol)添加剂tfa，再加入1,4-dioxane(2ml)溶剂使其溶解后，在120oc下搅拌15小时，旋干后用硅胶层析分离得到目标产物，78％产率。
具体反应式如下：
目标产物的氢谱、碳谱、质谱数据如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.19–8.15(m,1h),8.03–7.98(m,2h),7.75–7.71(m,1h),7.45(t,j＝7.5hz,2h),7.41–7.32(m,2h),6.91(t,j＝6.8hz,1h),3.54(d,j＝1.0hz,6h).
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ192.81,152.97,147.45,133.43,128.85,128.65,128.36,127.07,124.91,117.67,112.98,106.54,45.93,42.13.
hrmsmaldi(m/z):calcdforc16h15n3s2[m+h]+:313.0702,found:313.0706.实施例8
将63.7mg(0.3mmol)如下所示的咪唑并[1，2-a]吡啶、108.2mg(0.45mmol)二硫化四甲基秋兰姆底物加入带有搅拌子的反应管中，随后加入51.3mg(0.45mmol)添加剂tfa，再加入1,4-dioxane(2ml)溶剂使其溶解后，在120oc下搅拌15小时，旋干后用硅胶层析分离得到目标产物，77％产率。
具体反应式如下：
目标产物的氢谱、碳谱、质谱数据如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.19(dt,j＝6.9,1.2hz,1h),7.79–7.68(m,2h),7.43–7.35(m,2h),7.25–7.15(m,2h),6.95(td,j＝6.8,1.2hz,1h),3.51(d,j＝1.9hz,5h).
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ192.90,160.32(d,j＝250.5hz),149.10,147.62,132.35(d,j＝2.9hz),130.52(d,j＝8.2hz),127.08,125.11,124.08(d,j＝3.6hz),121.60(d,j＝13.6hz),117.98,115.98(d,j＝22.0hz),113.13,108.86,45.85,42.16.
hrmsmaldi(m/z):calcdforc16h14fn3s2[m+h]+:331.0613,found:331.0620.
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。