本发明属于有机合成技术领域，涉及一种三羟甲基氨基甲烷的制备方法。
背景技术：
三（羟甲基）氨基甲烷是一种重要的生物化学、化学和医药中间体，分子式为(ch2oh)3cnh2，结构式如式1所示，广泛应用于急性代谢性及呼吸性酸血症，是一种碱性缓冲剂，对代谢酸中毒和酶活动反应具有良好的缓冲作用，同时也可以作为酸量滴定法基准物质使用时，这两种应用对其含量要求较高，一般为99.9%-100.1%。
式1
三（羟甲基）氨基甲烷制备一般都以硝基甲烷和甲醛为原料，经缩合、冷却结晶等后处理得三（羟甲基）硝基甲烷，然后还原制备三（羟甲基）氨基甲烷。
中国专利cn200610037713.0公开了以硝基甲烷和过量多聚甲醛为主要原料，在一定温度下缩合反应成三（羟甲基）硝基甲烷；缩合反应完成后，直接在一定温度、压力、溶剂和催化剂下，通过加氢还原反应，经结晶，重结晶制成三羟甲基氨基甲烷，其缩合温度为40～55℃，还原温度为40～55℃，压力为2～3mpa，催化剂为镍催化剂，溶剂为甲醇，硝基甲烷与多聚甲醛的投料摩尔比为1∶3～4，产品收率较低，缩合反应温度高、还原加氢反应压力大，不适合工业化生产。
技术实现要素：
本发明地目的在于克服上述不足，提供一种产品收率高、含量高、反应温度低、加氢压力小的三（羟甲基）氨基甲烷的制备方法。
一种三（羟甲基）氨基甲烷的制备方法，包括如下步骤：
步骤a：三（羟甲基）硝基甲烷的制备：向反应釜中加入甲醇、开启搅拌，加入多聚甲醛、碱、溶解搅拌20-40分钟至溶液无色透明；缓慢滴加硝基甲烷，滴加硝基甲烷的温度控制在35℃±5℃，滴加时间控制在1-1.5小时，滴加完毕后控制反应温度为35℃±5℃，反应4-6小时，加草酸调节ph为8-9。
步骤b：三（羟甲基）氨基甲烷粗品的制备：将步骤（1）的反应液打入加氢釜中，加入甲醇、催化剂，控制温度35℃±5℃，压力1.2-1.5mpa，加氢2-3小时；加氢完毕后，将反应液打入脱色釜中，升温至55℃±5℃，加入活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至0℃±2℃，析出晶体，过滤，得到三（羟甲基）氨基甲烷粗品。
步骤c：精制：将步骤（2）得到的三（羟甲基）氨基甲烷粗品、混合溶剂加入精制釜中，
升温至80℃±2℃，搅拌0.5-1小时，降温至0℃±2℃，析出晶体，过滤，干燥得到三（羟甲基）氨基甲烷。
所述的步骤a中，所述的多聚甲醛与硝基甲烷的重量比为（1.65-1.98）:1，优选（1.70-1.82）:1。
所述的步骤a中，所述的甲醇与硝基甲烷的重量比为（1-3）:1，优选（1.70-1.95）:1。
所述的步骤a中，所述的碱与硝基甲烷的重量比为（1-10）:1000，优选（4-8）:1000。
所述的步骤a中，多聚甲醛是是甲醛水溶液经脱水缩聚而成的，分子式为(ch2o)nh，其中n为聚合度，本发明中所述的多聚甲醛为聚合度为5-10的多聚甲醛，更优选聚合度为7-8的多聚甲醛。
所述的步骤a中，所述的碱包括无机碱和有机碱的组合物，所述的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾，优选氢氧化钾；所述的有机碱选自甲胺、二乙胺、三乙胺等，优选三乙胺。
所述的步骤a中，所述的碱为氢氧化钾和三乙胺两种，氢氧化钾与三乙胺的重量比为4-5:1，优选4.5:1。
所述的步骤a中，调节ph为8-9优选调节ph为8.4-8.6；优选8.5。
所述的步骤b，甲醇与步骤a中硝基甲烷的重量比为5-10:1，优选7-10:1
所述的步骤b中，催化剂为雷尼镍，所述的催化剂与步骤a中硝基甲烷的重量比（0.1-0.15）：1，优选0.12:1。
所述的步骤c中，混合溶剂与步骤a中硝基甲烷的重量比为7-9:1，优选8:1。
所述的步骤c中，混合溶剂为丙酮、甲醇、水的混合溶剂，优选重量比为（2-3）:（1-2）:5的混合溶剂，更优选重量比为2.4:1.2:5的丙酮、甲醇、水的混合溶剂。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
（1）步骤a中，选择特定聚合度的多聚甲醛及特定组成的碱，减少副产物的生成，使缩合反应更加完全，产品收率显著提升。
（2）步骤a中，缩合完成后，用草酸将溶液的ph值调节至8-9，不仅能够使在降低的温度及压力下进行后续加氢反应，还可以进一步减少后续加氢反应的副反应，产品收率得到显著提升。
（3）步骤c中，采用特定比例的加丙酮、甲醇、水混合溶剂对粗品进行纯化，避免使用活性炭，进一步降低了各种杂质的含量，产品含量达到99.95%以上。
在上述三种技术方案的共同作用下，本发明得到的三（羟甲基）氨基甲烷摩尔收率为85%以上，产品含量达到99.95%。
具体实施方式
本发明公开了一种三（羟甲基）氨基甲烷的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本发明的内容，结合有机化学的相关原理，适当改进工艺参数来实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明范围内。本发明的应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了更好地理解本发明而不是限制本发明的范围，在本申请中所用的表示用量、百分比的所有数字、以及其他数值，在所有情况下都应理解为以词语“大约”所修饰。各个数字参数至少应被看作是根据所报告的有效数字和通过常规的四舍五入方法而获得的。
以下通过实施例来进一步阐述本发明，但实施例不对本发明做任何限定。
实施例1；三（羟甲基）氨基甲烷的制备
步骤a：三（羟甲基）硝基甲烷的制备：向反应釜中加入甲醇153g、开启搅拌，加入多聚甲醛（聚合度为7-8）149.6g、氢氧化钾0.51g、三乙胺0.11g、溶解搅拌30分钟至溶液无色透明；用1.2小时滴加硝基甲烷85g，滴加硝基甲烷的温度控制在30℃-40℃，滴加完毕后控制反应温度为30℃-40℃，反应5小时，加草酸调节ph为8.5。
步骤b：三（羟甲基）氨基甲烷粗品的制备：将步骤（1）的反应液打入加氢釜中，加入甲醇750g、催化剂雷尼镍10.2g，控制温度30℃-40℃，压力1.3mpa，加氢2.5小时；加氢完毕后，将反应液打入脱色釜中，升温至50℃-60℃，加入活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至0℃-2℃，析出晶体，过滤，得到三（羟甲基）氨基甲烷粗品。
步骤c：精制：将步骤（2）得到的三（羟甲基）氨基甲烷粗品、丙酮190g、甲醇95g、水395g加入精制釜中，控制温度至78℃-82℃，搅拌0.8小时，降温至0℃-2℃，析出晶体，过滤，干燥得到三（羟甲基）氨基甲烷151.8g，摩尔收率为90%，含量为99.99%。
实施例2；三（羟甲基）氨基甲烷的制备
步骤a：三（羟甲基）硝基甲烷的制备：向反应釜中加入甲醇157g、开启搅拌，加入多聚甲醛（聚合度为7-8）149.6g、氢氧化钾0.46g、三乙胺0.10g、溶解搅拌30分钟至溶液无色透明；用1.5小时滴加硝基甲烷85g，滴加硝基甲烷的温度控制在30℃-40℃，滴加完毕后控制反应温度为30℃-40℃，反应5.5小时，加草酸调节ph为8.5。
步骤b：三（羟甲基）氨基甲烷粗品的制备：将步骤（1）的反应液打入加氢釜中，加入甲醇750g、催化剂雷尼镍11.05g，控制温度30℃-40℃，压力1.2mpa，加氢2.7小时；加氢完毕后，将反应液打入脱色釜中，升温至50℃-60℃，加入活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至0℃-2℃，析出晶体，过滤，得到三（羟甲基）氨基甲烷粗品。
步骤c：精制：将步骤（2）得到的三（羟甲基）氨基甲烷粗品、丙酮202g、甲醇101g、水420g加入精制釜中，升温至78℃-82℃，搅拌0.7小时，降温至0℃-2℃，析出晶体，过滤，干燥得到三（羟甲基）氨基甲烷149.3g，摩尔收率为88.5%，含量为99.96%。
实施例3；三（羟甲基）氨基甲烷的制备
步骤a：三（羟甲基）硝基甲烷的制备：向反应釜中加入甲醇153g、开启搅拌，加入多聚甲醛（聚合度为7-8）149.6g、氢氧化钾0.51g、三乙胺0.11g、溶解搅拌30分钟至溶液无色透明；用1.2小时滴加硝基甲烷85g，滴加硝基甲烷的温度控制在30℃-40℃，滴加完毕后控制反应温度为30℃-40℃，反应5小时，加草酸调节ph为8.5。
步骤b：三（羟甲基）氨基甲烷粗品的制备：将步骤（1）的反应液打入加氢釜中，加入甲醇710g、催化剂雷尼镍8.5g，控制温度30℃-40℃，压力1.2mpa，加氢3小时；加氢完毕后，将反应液打入脱色釜中，升温至50℃-60℃，加入活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至0℃-2℃，析出晶体，过滤，得到三（羟甲基）氨基甲烷粗品。
步骤c：精制：将步骤（2）得到的三（羟甲基）氨基甲烷粗品、丙酮166g、甲醇83g、水346g加入精制釜中，升温至78℃-82℃，搅拌1小时，降温至0℃-2℃，析出晶体，过滤，干燥得到三（羟甲基）氨基甲烷149.3g，摩尔收率为88.5%，含量为99.97%。
实施例4；三（羟甲基）氨基甲烷的制备
步骤a：三（羟甲基）硝基甲烷的制备：向反应釜中加入甲醇157g、开启搅拌，加入多聚甲醛（聚合度为7-8）149.6g、氢氧化钾0.46g、三乙胺0.10g、溶解搅拌30分钟至溶液无色透明；用1.5小时滴加硝基甲烷85g，滴加硝基甲烷的温度控制在30℃-40℃，滴加完毕后控制反应温度为30℃-40℃，反应5.5小时，加草酸调节ph为8.5。
步骤b：三（羟甲基）氨基甲烷粗品的制备：将步骤（1）的反应液打入加氢釜中，加入甲醇800g、催化剂雷尼镍12.75g，控制温度30℃-40℃，压力1.5mpa，加氢2小时；加氢完毕后，将反应液打入脱色釜中，升温至50℃-60℃，加入活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至0℃-2℃，析出晶体，过滤，得到三（羟甲基）氨基甲烷粗品。
步骤c：精制：将步骤（2）得到的三（羟甲基）氨基甲烷粗品、丙酮213g、甲醇107g、水445g加入精制釜中，升温至78℃-82℃，搅拌0.5小时，降温至0℃-2℃，析出晶体，过滤，干燥得到三（羟甲基）氨基甲烷148.4g，摩尔收率为88%，含量为99.98%。
实施例5；三（羟甲基）氨基甲烷的制备
步骤a：三（羟甲基）硝基甲烷的制备：向反应釜中加入甲醇143g、开启搅拌，加入多聚甲醛（聚合度为7-8）144.93g、氢氧化钾0.425g、三乙胺0.11g、溶解搅拌40分钟至溶液无色透明；用1.5小时滴加硝基甲烷85g，滴加硝基甲烷的温度控制在30℃-40℃，滴加完毕后控制反应温度为30℃-40℃，反应4.5小时，加草酸调节ph为8.4。
步骤b：三（羟甲基）氨基甲烷粗品的制备：将步骤（1）的反应液打入加氢釜中，加入甲醇750g、催化剂雷尼镍10.2g，控制温度30℃-40℃，压力1.3mpa，加氢2.5小时；加氢完毕后，将反应液打入脱色釜中，升温至50℃-60℃，加入活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至0℃-2℃，析出晶体，过滤，得到三（羟甲基）氨基甲烷粗品。
步骤c：精制：将步骤（2）得到的三（羟甲基）氨基甲烷粗品、丙酮190g、甲醇95g、水395g加入精制釜中，升温至78℃-82℃，搅拌0.8小时，降温至0℃-2℃，析出晶体，过滤，干燥得到三（羟甲基）氨基甲烷147.6g，摩尔收率为87.5%，含量为99.96%。
实施例6；三（羟甲基）氨基甲烷的制备
步骤a：三（羟甲基）硝基甲烷的制备：向反应釜中加入甲醇165g、开启搅拌，加入多聚甲醛（聚合度为7-8）154.28g、氢氧化钾0.595g、三乙胺0.12g、溶解搅拌20分钟至溶液无色透明；用1小时滴加硝基甲烷85g，滴加硝基甲烷的温度控制在30℃-40℃，滴加完毕后控制反应温度为30℃-40℃，反应6小时，加草酸调节ph为8.6。
步骤b：三（羟甲基）氨基甲烷粗品的制备：将步骤（1）的反应液打入加氢釜中，加入甲醇750g、催化剂雷尼镍11.05g，控制温度30℃-40℃，压力1.2mpa，加氢2.7小时；加氢完毕后，将反应液打入脱色釜中，升温至50℃-60℃，加入活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至0℃-2℃，析出晶体，过滤，得到三（羟甲基）氨基甲烷粗品。
步骤c：精制：将步骤（2）得到的三（羟甲基）氨基甲烷粗品、丙酮202g、甲醇101g、水420g加入精制釜中，升温至78℃-82℃，搅拌0.7小时，降温至0℃-2℃，析出晶体，过滤，干燥得到三（羟甲基）氨基甲烷146.8g，摩尔收率为87%，含量为99.97%。
实施例7；三（羟甲基）氨基甲烷的制备
步骤a：三（羟甲基）硝基甲烷的制备：向反应釜中加入甲醇1.8kg、开启搅拌，加入多聚甲醛（聚合度为7-8）1.76kg、氢氧化钾60g、三乙胺13.33g、溶解搅拌30分钟至溶液无色透明；用1.2小时滴加硝基甲烷1.0kg，滴加硝基甲烷的温度控制在30℃-40℃，滴加完毕后控制反应温度为30℃-40℃，反应5小时，加草酸调节ph为8.5。
步骤b：三（羟甲基）氨基甲烷粗品的制备：将步骤（1）的反应液打入加氢釜中，加入甲醇9kg、催化剂雷尼镍1200g，控制温度30℃-40℃，压力1.3mpa，加氢2.5小时；加氢完毕后，将反应液打入脱色釜中，升温至50℃-60℃，加入活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至0℃-2℃，析出晶体，过滤，得到三（羟甲基）氨基甲烷粗品。
步骤c：精制：将步骤（2）得到的三（羟甲基）氨基甲烷粗品、丙酮2.2kg、甲醇1.1kg、水4.7kg加入精制釜中，升温至78℃-82℃，搅拌0.8小时，降温至0℃-2℃，析出晶体，过滤，干燥得到三（羟甲基）氨基甲烷1.79kg，收率90%，含量99.99%。
对比例1：步骤a多聚甲醛聚合度对产品收率及含量的影响
步骤a中多聚甲醛的聚合度见表1，其余同实施例1。
表1：对比例1中步骤a多聚甲醛聚合度对反应收率的影响
由表1结合实施例1-6可知：步骤a多聚甲醛聚合度影响终产品三（羟甲基）氨基甲烷的收率及含量，①当步骤a多聚甲醛聚合度低于5时（如对比例1-1），制备得到的产品三（羟甲基）氨基甲烷的收率低于85%，含量低于99.95%；②当步骤a多聚甲醛聚合度为5-10时（如对比例1-2、对比例1-3、实施例1），制备得到的产品三（羟甲基）氨基甲烷的收率不低于85%，含量高于99.95%；尤其是当步骤a多聚甲醛聚合度为7-8时（实施例1），制备得到的产品三（羟甲基）氨基甲烷的收率为90%，含量为99.99%；③当步骤a多聚甲醛聚合度高于12时（如对比例1-4），制备得到的产品三（羟甲基）氨基甲烷的收率低于80%，收率较低。
因此所述的多聚甲醛为聚合度为5-10的多聚甲醛，更优选聚合度为7-8的多聚甲醛。
对比例2：步骤a使用碱对产品收率和含量的影响
步骤a中使用的碱及重量见表2，其余同实施例1。
表2：对比例2中步骤a使用碱对反应收率的影响
由表2结合实施例1-6可知：步骤a使用碱影响终产品三（羟甲基）氨基甲烷的收率及含量，①当步骤a仅使用无机碱或有机碱时（如对比例2-1仅使用无机碱氢氧化钾，对比例2-2仅使用有机碱三乙胺），制备得到的产品三（羟甲基）氨基甲烷的收率低于80%，含量低于99.95%；②当步骤a使用无机碱氢氧化钾与有机碱三乙胺时（如对比例2-3、对比例2-4、实施例2-5，实施例1），两者的重量比影响产品的收率及含量；当氢氧化钾与三乙胺的重量比为低于4:1或高于5:1，制备得到的产品三（羟甲基）氨基甲烷的收率低于80%，含量低于99.95%；③当步骤a使用无机碱氢氧化钾与有机碱二乙胺时，制备得到的产品三（羟甲基）氨基甲烷的收率低于85%，收率较低。
所述的步骤a中，所述的碱为氢氧化钾和三乙胺的组合物，氢氧化钾与三乙胺的重量比为4-5:1，优选4.5:1。
对比例3：步骤a反应温度对产品收率和含量的影响
步骤a反应温度如表3所示，其余同同实施例1。
表3：对比例3中步骤a使用碱对反应收率的影响
由表3结合实施例1-6可知：步骤a反应温度影响终产品三（羟甲基）氨基甲烷的收率及含量，当步骤a反应温度高于40℃或低于30℃时，制备得到的产品三（羟甲基）氨基甲烷的收率低于85%，收率较低。因此反应温度优选30℃-40℃。
对比例4：步骤a中用草酸调节ph对收率的影响
步骤a用草酸调节ph如表4所示，其余同同实施例1。
表4：对比例4中步骤a用草酸调节ph对收率的影响
由表4结合实施例1-6可知：步骤a用草酸调节ph影响终产品三（羟甲基）氨基甲烷的收率，①当步骤a中缩合反应完成后，直接进行步骤b，无“用草酸调节ph”步骤时（如对比例4-1），制备得到的产品三（羟甲基）氨基甲烷的收率低于80%；②当步骤a使用草酸调节ph值低于8或高于9时（如对比例4-2、对比例4-3），制备得到的产品三（羟甲基）氨基甲烷的收率低于80%；③当步骤a使用盐酸调节ph至8.5时，制备得到的产品三（羟甲基）氨基甲烷的收率低于85%，收率较低；④当步骤a使用草酸调节ph值至8-9时（如实施例1-6），制备得到的产品三（羟甲基）氨基甲烷的收率高于85%，含量高于99.95%。因此，步骤a使用草酸调节ph至8-9，优选8.4-8.6，更优选8.5。
对比例5：步骤b中反应温度及压力对收率的影响
步骤b中反应温度及压力如表5所示，其余同同实施例1。
表5：对比例5中步骤b中反应温度及压力对收率的影响
由表5结合实施例1-6可知：步骤b反应温度及反应压力影响终产品三（羟甲基）氨基甲烷的收率及含量，升高步骤b的反应温度或增大步骤b的反应压力，制备得到的产品三（羟甲基）氨基甲烷的收率低于85%。因此步骤b反应温度优选30℃-40℃，压力为1.2-1.5mpa。
对比例6：步骤c中混合溶剂对产品含量的影响
步骤c中混合溶剂的种类及用量如表6所示，其余同同实施例1。
表6：对比例6中步骤c混合溶剂对产品含量的影响
由表6结合实施例1-6可知，不同的溶剂对粗品的杂质去除能力不同：①当单独使用水、甲醇等溶剂时（如对比例6-1、对比例6-2），并不能有效的去除粗品中的杂质，终产品三（羟甲基）氨基甲烷的含量低于99.7%；②当使用丙酮与水的混合溶剂或甲醇与水的混合溶剂时（如对比例6-3、对比例6-4），不能有效的去除粗品中杂质，终产品三（羟甲基）氨基甲烷的含量低于99.8%；③当使用重量比为1.2:2.4:5或1:1:2的丙酮、甲醇、水的混合溶剂的混合溶剂时（如对比例6-5、对比例6-6），不能有效的去除粗品中杂质，终产品三（羟甲基）氨基甲烷的含量低于99.9%；④当使用重量比为2.4:1.2:5的丙酮、甲醇、水的混合溶剂的混合溶剂时（如实施例1-6），可以有效地去除粗品中的杂质，终产品三（羟甲基）氨基甲烷的含量低于99.95%。
实施例7：稳定性试验
实施例1-实施例6得到的三（羟甲基）氨基甲烷，在温度40℃±2℃；相对湿度75%±5%(加速)条件下放置6个月，于第0、6个月末取样，对其含量测定，结果如表7所示。
表7：稳定性试验结果表
本发明实施例1-实施例6制备的三（羟甲基）氨基甲烷，在加速条件下放置6个月，其含量符合标准，无明显变化，可见本发明制备的三（羟甲基）氨基甲烷物质量稳定。