用于增强肿瘤微环境中免疫应答的治疗剂和方法与流程

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本申请是申请号为201880026106.5、申请日为2018年03月28日、发明名称为“用于增强肿瘤微环境中免疫应答的治疗剂和方法”的中国发明专利申请的分案申请，原申请为国际申请号为pct/us2018/024872的国家阶段申请，该国际申请根据35u.s.c.§119(e)要求于2017年3月28日提交的美国临时申请第62/477,661号的权益，所述美国临时申请通过全文引用的方式并入。

背景技术：

fc受体(fcr)是能够与抗体的fc部分结合的免疫细胞表面蛋白的家族。有几种不同类型的fc受体，包含fcγ受体、fcα受体、fcε受体和新生儿fc受体(fcrn)，所述受体与igg抗体、iga抗体、ige抗体和igg抗体分别有不同的结合活性。fcγ受体亚家族包含fcγri(cd64)、fcγriia(cd32a)、fcγriib(cd32b)、fcγriib(cd32c)、fcγriiia(cd16a)和fcγriiib(cd16b)。fcγri与igg1抗体和igg3抗体具有高结合亲和力，而其它fcγr与igg抗体具有低结合亲和力。

不同类型的fc受体在免疫系统中发挥不同的作用。例如，在nk细胞和巨噬细胞上表达的fcγriii体与附着于受感染细胞或入侵病原体的抗体结合并且触发免疫细胞的抗体介导的吞噬作用(adcp)或抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(adcc)，从而导致消除受感染细胞或入侵病原体。另一方面，在b细胞和树突细胞上表达的fcγrii受体可以在与igg抗体结合时下调免疫细胞的活性。

涉及激活的免疫细胞的疗法是消除如癌细胞等患病细胞的有前景的方法。然而，这种治疗方法常常会引起安全问题。例如，过度激活的免疫细胞会导致不希望的细胞毒性，从而造成组织损伤。因此，开发有效且安全的新免疫疗法受到极大关注。

技术实现要素：

本公开至少部分地基于开发igg1分子、igg2分子或igg4分子的表现出期望的fc受体结合活性和/或选择性的各种fc区变体。这种fc变体可以用于构建含有fc的蛋白质，如能够选择性地调制免疫应答的抗体。

因此，本公开的一方面提供了一种蛋白质(例如抗体)，其包括变体fc区，所述变体fc区与野生型亲本fc区相比包括位置218-329中的任何位置(例如218-328)处的突变(例如氨基酸残基取代、插入、缺失或其组合)。本文使用的fc编号系统是根据如本领域已知的eu索引。

在一些实施例中，所述突变包括以下中的一种或多种：(a)位置219-225中的一个或多个位置处的突变；(b)介于位置218与位置219之间或位置236处的插入；(c)233-235中的一个或多个位置处的氨基酸残基取代；(d)位置220-223中的任何位置处的插入；(e)位置236-238中的一个或多个位置处的缺失；以及(f)位置267、273、328和329中的一个或多个位置处的氨基酸取代(例如s267e、v273e、l328f、p329g或其组合)。在一些情况下，所述突变包括插入和任选地缺失。例如，所述变体fc区的所述突变可以包括(i)位置234-238中的一个或多个位置处的突变和任选地(ii)位置267、273、328和329中的一个或多个位置处的突变。在一些实例中，(i)的所述突变可以是缺失，例如位置234-238中的一个或多个位置(例如236-238)处的缺失。可替代地或另外，(ii)的所述突变可以是氨基酸残基取代，例如氨基酸残基取代s267e、v273e、l328f、p329g或其组合。

在一些实施例中，所述野生型亲本fc区属于igg1分子。一种包括衍生自igg1分子(例如人igg1分子)的fc变体的蛋白质可以包括突变，所述突变包括以下中的一种或多种：(a)介于位置228与位置229之间的插入；(b)位置220-225中的一个或多个位置处的突变；(c)位置234和235的氨基酸取代；(d)位置236-238中的一个或多个位置处的缺失；以及(e)一个或多个位置267、273、328和329处的氨基酸取代(例如s267e、v273e、l328f和/或p329g)。在一个实例中，所述突变包括(i)位置236-238中的一个或多个位置(例如236、237、238或其组合)处的缺失和任选地(ii)位置267、273和328中的一个或多个位置处的氨基酸残基取代。例如，所述突变可以包括位置236的缺失或位置236-238的缺失。任选地，所述突变可以进一步包括位置267、273和268中的一个或多个位置处的氨基酸残基取代，所述氨基酸残基取代可以是s267e、v273e、l328f或其组合。在一个实例中，所述突变包括位置236-238中的一个或多个位置处的缺失以及氨基酸取代s267e。衍生自人igg1的示例性变体fc区可以是g1m1、g1m2、g1m-2、g1m-4、g1m5、g1m7、g1m8、g1m9、g1m15、g1m17、g1m18、g1m19、g1m25、g1m27、g1m28、g1m29、g1maa和g1mag中的一个。

在其它实施例中，所述野生型亲本fc区属于igg2分子(例如人igg2分子)。一种包括衍生自igg2分子(例如人igg2分子)的fc变体的蛋白质可以包括突变，所述突变包括以下中的一种或多种：(a)219-225中的一个或多个位置处的突变；(b)位置233-235中的一个或多个位置处的氨基酸取代；(c)介于位置218与219之间或位置236处的插入；(d)位置237和238中的一个或多个位置处的缺失；以及(e)位置267、273和328中的一个或多个位置处的氨基酸残基取代(例如s267e、v273e、l328f或其组合)。在一些实例中，所述突变位于位置233-238、267、273和328中的一个或多个位置处。例如，所述突变可以包括(i)位置236、237和238中的一个或多个位置(例如237和/或238)处的缺失和任选地(ii)位置267、273和328中的一个或多个位置处的氨基酸残基取代(例如s267e、l328f或其组合)。在一些实例中，所述突变包括位置236处的添加。在其它实例中，所述突变可以包括位置233-238中的一个或多个位置处的氨基酸残基取代，例如p233e、v234f或v234v、a235l、a235s或其组合。可替代地或另外，所述突变进一步包括一个或多个位置267、273和328处的氨基酸残基取代，所述氨基酸残基取代可以是s267e、v273e和/或l328f。特别地在一些实例中，衍生自igg2的所述变体fc区可以是g2m1、g2m-1、g2m2、g2m-4、g2m5、g2m7、g2m8、g2m9、g2m10、g2m15、g2m17、g2m18、g2m19、g2m20、g2m27、g2m27和g2m28中的一个。

在又其它实施例中，所述野生型亲本fc属于igg4分子(例如人igg4分子)。衍生自igg4分子(例如人igg4分子)的fc变体可以包括s228p取代。可替代地或另外，衍生自igg4分子(如人igg4分子)的所述fc变体可以具有突变，所述突变包括以下中的一种或多种：(a)位置219-225中的一个或多个位置处的突变；(b)一个或多个位置234和235处的氨基酸残基取代；(c)位置236-238中的一个或多个位置处的缺失；以及(d)位置267、273和328中的一个或多个位置处的氨基酸残基取代(s267e、v273f、l328f或其组合)。在一些实例中，igg4的所述fc变体可以包括所述s228p氨基酸残基取代和位置236-238中的一个或多个位置处的缺失。这种fc变体可以进一步包括位置267、273和328中的一个或多个位置的氨基酸取代(例如l328f)。在一些情况下，所述fc变体可以包括所述s228p取代和一个或多个位置234-238、267、273和328处的另外的突变。例如，所述突变可以包括位置235-237中的一个或多个位置处的缺失或者包括位置235、236或两者处的氨基酸残基取代(例如f234v、k235s或其组合)。可替代地或另外，所述突变进一步包括一个或多个位置267、273和328处的氨基酸残基取代。实例包含s267e、v273e、l328f或其组合。在一些特别的实例中，所述变体fc区是g4m1、g4m-1、g4m2、g4m-2、g4m3、g4m4、g4m5、g4m7、g4m8、g4m9、g4m10、g4m17、g4m18、g4m19、g4m20、g4m25、g4m27、g4m28、g4m29、g4m30和g4mpe中的一个。

与所述亲本野生型fc区相比，本文所描述的变体fc区中的任何变体fc区可以表现出增强的与fcγriib结合活性和/或增强的选择性。可替代地，本文所描述的变体fc区可以与任何fcγr受体有低结合活性或无结合活性。可替代地或另外，所述变体fc区结合fcrn。

本文还描述了一种蛋白质，其包括igg2分子或igg4分子(例如人igg2分子或人igg4分子)的变体fc区。与野生型亲本igg2或igg4fc区相比，这种变体fc区可以包括位置267、位置273、位置328或其组合处的突变。编号是根据eu索引。

在另一方面，本文提供了一种药物组合物，其包括含有如本文所描述的变体fc区中的任何变体fc区以及药学上可接受的载剂。这种药物组合物可以用于选择性地激活受试者中的免疫应答。

在又另一方面，本公开提供了一种用于选择性地激活受试者中的免疫应答的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的治疗剂，其中所述治疗剂包括结合免疫细胞受体的第一部分和结合fcγriib的第二部分。在一些实例中，所述免疫细胞受体是肿瘤坏死因子受体超家族(tnfsf)的成员。实例包含但不限于：fas、tnfrsf12a、4-1bb/cd137、tnfrsf13b、tnfrsf13c、cd27/tnfrsf7、cd30/tnfrsf8、cd40/tnfrsf5、dr3/tnfrsf25、dr4/tnfrsf10a、dr5/tnfrsf10b、dr6/tnfrsf21、gitr/tnfrsf18、hvem/tnfrsf14、ltβr、ox40/tnfrsf4、troy/tnfrsf19、relt/tnfrsf19l、tnfrsf12a、tnfrsf13b、tl1a/tnfsf15、tnfrsf17、tnfrsf1a、tnfrsf11b、rank/tnfrsf11a、tnfrsf11b、ngfr、eda2r和tnfrsf1b。

在一些实施例中，所述治疗剂可以是抗体(例如激动剂抗体)，所述抗体可以是igg1分子、igg2分子或igg4分子(例如人igg1分子、人igg2分子或人igg4分子)。

在一些实施例中，所述治疗剂可以选择性地结合fcγriib。例如，所述治疗剂可以含有变体fc区(例如本文所描述的变体fc区中的任何变体fc区)，所述变体fc区与fcγriib具有选择性结合亲和力。可替代地或另外，与野生型亲本fc区相比，所述变体fc区可以与fcγriib具有增强的结合活性。

在其它实施例中，所述治疗剂可以是双特异抗体，所述双特异抗体包括第一部分和第二部分，所述第一部分是对所述免疫细胞受体具有特异性的第一抗原结合片段，所述第二部分是对fcγriib具有特异性的第二抗原结合片段。

在本文所描述的任何方法中，所述受试者可以是患有或怀疑患有癌症的人类患者。示例性癌症包含肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、皮肤癌、胰腺癌、脑癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、肉瘤、骨癌、淋巴瘤和血液癌。

也在本公开的范围内的是：用于增强免疫应答的药物组合物，所述药物组合物包括蛋白质，所述蛋白质含有如本文所描述的变体fc区中的任何变体fc区以及药学上可接受的载剂；以及使用这种蛋白质的用途，其用于制造用于实现预期治疗目的例如癌症治疗的药物。

下面的描述中阐述了本发明的一个或多个实施例的细节。本发明的其它特征或优点将通过以下附图和对几个实施例的详细描述并且还通过所附权利要求书变得显而易见。

附图说明

图1a-1w是示出了如所指示的各种igg变体在如所指示的不同浓度下与cho-k1细胞上表达的不同类型的fcγ受体的结合活性的图表。在图1a-1c、1e-j、1l-1m、1p-1r和1t-1v中，每种igg变体的浓度从左到右为0μg/ml、0.3μg/ml、1μg/ml、3μg/ml和10μg/ml。对于图1d、1k、1o、1s和1w，条从左到右对应于igg变体的以下浓度：0.3μg/ml、1μg/ml、3μg/ml和10μg/ml。

图2a-2c是示出了如ifn-γ分泌所指示的通过许多igg变体在与亲本或fcγr表达细胞的共培养物中刺激人cd8⁺t细胞的图表。在图2a中，组从左到右对应于：无okt、0.01μg/ml、0.03μg/ml、0.1μg/ml和0.3μg/ml。在图2b和2c中，组从左到右对应于0.01μg/ml、0.03μg/ml和0.1μg/ml。

图3是示出了在抗cd3抗体和/或抗4-1bb抗体存在的情况下通过许多igg分子进行小鼠t细胞激活的图表。

图4a-4b是示出了体内抗肿瘤作用和通过不同igg同种型的抗小鼠cd137抗体诱导的血清alt水平的图表。

图5a-5h是示出了在单次静脉内注射1-3mg/kg之后血浆中igg变体的抗体浓度的图表。使用雄性c57bl/6小鼠，并且在每个时间点测定四只小鼠。图5a的图表示出了在iv剂量3mg/kg之后的血浆浓度g1m27(上图)和在iv剂量1.45mg/kg之后g4m10的血浆浓度(下图)。图5b的图表示出了在iv剂量3mg/kg之后g1m2的血浆浓度(上图)和在iv剂量3mg/kg之后g4m2的血浆浓度(下图)。图5c的图表示出了在iv剂量3mg/kg之后g1m29的血浆浓度(上图)和在iv剂量3mg/kg之后g4m7的血浆浓度(下图)。图5d的图表示出了在iv剂量3mg/kg之后g1m28的血浆浓度(上图)和在iv剂量3mg/kg之后g4的血浆浓度(下图)。图5e的图表示出了在iv剂量1.45mg/kg之后g4m28的血浆浓度(上图)和在iv剂量1.5mg/kg之后g4m29的血浆浓度(下图)。图5f的图表示出了在iv剂量3mg/kg之后g4m1的血浆浓度(上图)和在iv剂量1.45mg/kg之后g4m27的血浆浓度(下图)。图5g的图表示出了在iv剂量3mg/kg之后g2m19的血浆浓度(上图)和在iv剂量3mg/kg之后g2m1的血浆浓度(下图)。图5h的图表示出了在iv剂量3mg/kg之后g2(野生型)的血浆浓度(上图)和在iv剂量3mg/kg之后g1maa的血浆浓度(下图)。

具体实施方式

能够与fcγriib(cd32b)结合的激动抗tnfr抗体在小鼠模型中显示出增强的活性，并且小鼠igg1同种型显示出最好的抗肿瘤功效。这些结果指示，与fcγriib(cd32b)具有选择性结合活性的激动抗体将会预期在刺激免疫应答时有更好的激动活性。进一步地，观察到某些抗肿瘤激动剂抗体显示出差分肝脏毒性，这表明用于设计治疗性激动剂抗体的新颖方法具有增强的治疗指数(例如高治疗功效和低毒性)。

因此，本文描述了：用于设计igg分子(例如，如人igg1分子、人igg2分子和人igg4分子等igg1分子、igg2分子和igg4分子)的方法，所述igg分子含有fc变体，所述fc变体相对于如fcγriii(cd16)等其它fc受体与fcγriib(cd32b)具有选择性结合活性；以及癌症治疗方法，所述癌症治疗方法涉及使用能够将如肿瘤坏死因子受体超家族(tnfsf)的受体等免疫细胞受体与fcγriib交联的治疗剂。

i.fc变体

本文描述了相对于其野生型对应物与fcγriib具有增强的选择性的fc变体。与fcγriib具有选择性、与fcγriib选择性地结合或与fcγriib特异性地结合的fc片段是本领域中很好地理解的术语。如果分子相比于其与替代性靶标(例如fcγriii受体)的反应更频繁地、更快速地、以更长的持续时间和/或以更大的亲和力与特定靶抗原(例如fcγriib受体)反应，则称分子表现出“选择性结合”或“特异性结合”。如果fc片段相比于其与其它fc受体的结合以更大的亲和力、亲合力、更容易地和/或以更长的持续时间结合，则fc片段与fc受体“特异性地结合”。例如，与fcγriib特异性地(或优先地)结合的fc片段是相比于其与其它fc受体的结合以更大的亲和力、亲合力、更容易地和/或以更长的持续时间结合这个fc受体的fc片段。利用这个定义还应理解，例如，与第一fc受体选择性地或特异性地结合的fc片段可以与或可能不与第二fc受体特异性地或优先地结合。如此，“选择性结合”、“特异性结合”或“优先结合”不一定需要(但是可以包含)排他性结合。在一些实例中，与靶fc受体(例如fcγriib)“选择性地结合”或“特异性地结合”的fc片段可能不与其它fc受体结合(即，无法通过常规方法检测到的结合)。下表1中给出了igg1、igg2和igg4与不同fc受体的相对结合亲和力。

表1.人类和小鼠免疫球蛋白与fc受体的相对结合亲和力

本文所描述的fc变体相对于其野生型对应物(引入突变以产生fc变体的野生型亲本fc区)可以与fcγriib具有增强的选择性。与fcγriib相对于这种fc变体的另一种fc受体(例如fcγriii)的相对结合活性高于与fcγriib相对于野生型对应物的其它fc受体(例如fcγriii)的相对结合活性。fc变体可以与fcγriib具有增强的结合活性和/或与另一种fc受体(例如fcγriii)具有减小的结合活性。在一些实施例中，本文所描述的fc变体可以与fcγriib和另一种fc受体(例如fcγriii)两者均具有减小的结合活性；然而，与其它fc受体(例如fcγriii)的减小的结合活性的水平大于与fcγriib的减小的结合活性的水平。

在一些实施例中，如本文所描述的fc变体对于fcγriib具有适合的结合亲和力，例如相比于从其中衍生出fc变体的野生型亲本fc增强的结合亲和力。如本文所使用的，“结合亲和力”是指表观缔合常数或ka。ka是解离常数(kd)的倒数。本文所描述的fc变体对于fcγriib的结合亲和力(kd)可以为至少10^-5m、10^-6m、10^-7m、10^-8m、10^-9m、10^-10m或更低。增大的结合亲和力对应于减小的kd。fc片段相对于第二fc受体对第一fc受体的更高亲和力结合可以通过比用于结合第二fc受体的ka(或数值kd)更高的用于结合第一fc受体的ka(或更小的数值kd)来指示。在这种情况下，fc变体相对于第二fc受体对第一fc受体具有特异性。在一些实施例中，相比于与fcγriii(fcγriiia或fcγriiib)的结合亲和力相比，本文所描述的fc变体与fcγriib具有更高的结合亲和力(更高的ka或更小的kd)。结合亲和力的差异(例如，对于特异性或其它比较)可以为至少1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、15倍、20倍、37.5倍、50倍、70倍、80倍、91倍、100倍、500倍、1000倍、10,000倍或10⁵倍。

可以通过各种方法来确定结合亲和力(或结合特异性)，包含平衡透析、平衡结合、凝胶过滤、elisa、表面等离子共振或光谱学(例如，使用荧光测定)。参见下面的实例。用于评估结合亲和力的示例性条件为处于hbs-p缓冲液(10mmhepesph7.4，150mmnacl，0.005％(v/v)表面活性剂p20)中。这些技术可以用于根据靶蛋白浓度测量结合的结合蛋白的浓度。结合的结合蛋白的浓度([结合(bound)])通常通过以下方程与游离靶蛋白([游离(free)])的浓度相关：

[结合]＝[游离]/(kd+[游离])

然而，并不总是需要对ka进行精确测定，因为有时例如通过功能性测定(体外或体内测定)中的活性足以获得对亲和力的定量测量、获得对亲和力的定性测量或者获得对亲和力的推断，所述亲和力例如是使用如elisa或facs分析等方法确定的、与ka成正比并且因此可以用于比较，如确定更高的亲和力是否例如高2倍。

在一些实施例中，可以根据对应的小鼠igg(例如小鼠igg1)中的氨基酸残基通过使野生型人igg1、igg2或igg4fc片段中的一个或多个氨基酸残基发生突变来设计本文所描述的fc变体。下文提供了人类和小鼠igg的序列比较(seqidno:67-69、64和65，从上到下，每个序列号表示对应的fc区的片段211-245、260-278和320-332的组合)：

在一些实施例中，本文所描述的fc变体是包括fc片段的铰链结构域中的一个或多个突变(例如氨基酸取代、缺失或添加)的人igg1、g2或g4fc变体。人igg在铰链结构域中含有核心基序cppc或cpsc(根据eu索引，位置226-229)。位置216到225被视为铰链结构域的上部，并且位置230-238被视为铰链结构域的下部。除非明确指示，否则本文所使用的编号系统是根据eu索引。在一些实例中，所述一个或多个突变可以位于铰链结构域的上部。可替代地或另外，所述一个或多个突变可位于铰链结构域的下部。

可以根据小鼠igg1的铰链结构域中的对应的氨基酸残基进行人iggfc的突变。例如，小鼠igg1在位置236-238处不含有ggp基序。因此，这个ggp基序中的残基中的一个或多个残基可以从人igg1、igg2或igg4fc片段中缺失以产生本文所描述的fc变体。

可替代地或另外，人fc变体可以在铰链结构域的上部、下部或两者中含有一个或多个氨基酸取代。例如，fc变体可以在位置233、234、235和/或236中的一个或多个位置处包括一个或多个氨基酸取代。这种氨基酸取代可以与本文所提到的ggp基序(236-238)中的一个或多个ggp基序的缺失组合。可以将这些突变引入到人igg2或igg4fc片段中以产生本文所描述的fc变体。在一些实例中，本文所描述的fc变体在位置236-238中的一个或多个位置(例如236、237、238或其任何组合)处含有缺失。

本文所描述的铰链结构域中的突变中的任何突变可以与参与与fc受体的相互作用的一个或多个位置处的突变(例如氨基酸取代)组合。这种位置包含但不限于位置267、273、328和/或329。在那些位置处的示例性氨基酸取代包含s261e、v271e、l328f和p329g。衍生自在位置267、273、328和/或329处含有一个或多个突变的igg2或igg4分子的fc变体也在本公开的范围内。这种突变可以在这些位置中的一个或多个位置处包含氨基酸取代，例如s261e、v271e、l328f和/或p329g。

在一些实施例中，本文所描述的fc变体可以包括与其野生型对应物的氨基酸序列至少85％相同(例如90％、95％、98％、99％或更高)的氨基酸序列(例如本文所描述的野生型人igg1、igg2或igg4的fc片段)。使用karlin和altschul,《美国国家科学院院刊(proc.natl.acad.sci.usa)》,87:2264-68,1990的算法来确定两个氨基酸序列的“一致性百分比”，所述算法如karlin和altschul,《美国国家科学院院刊》,90:5873-77,1993中那样进行修改。将这种算法并入altschul等人,《分子生物学杂志(j.mol.biol.)》,215:403-10,1990的nblast和xblast程序(2.0版)中。可以用xblast程序(分值＝50，字长＝3)来执行blast蛋白质检索，以获得与关注的蛋白质分子同源的氨基酸序列。当两个序列之间存在空位时，可以利用如altschul等人,《核酸研究(nucleicacidsres)》,25(17):3389-3402,1997中描述的带空位blast(gappedblast)。当利用blast程序和带空位blast程序时，可以使用对应程序(例如xblast和nblast)的默认参数。

在一个实例中，本文所描述的fc变体中的氨基酸残基取代是保守氨基酸残基取代。如本文所使用的，“保守氨基酸取代”是指不改变进行氨基酸取代的蛋白质的相对电荷或大小特性的氨基酸取代。可以根据用于改变本领域普通技术人员已知的多肽序列的方法来制备变体，所述方法如编制这种方法的参考文献中发现的，所述参考文献例如，《分子克隆：实验室手册(molecularcloning:alaboratorymanual)》,j.sambrook等人编,第二版,冷泉港实验室出版社(coldspringharborlaboratorypress),冷泉港,纽约,1989或《分子生物学实验室指南(currentprotocolsinmolecularbiology)》,f.m.ausubel等人编,约翰威利父子出版公司(johnwiley&sons,inc.),纽约。氨基酸的保守取代包含在以下组中的氨基酸之间进行的取代：(a)m、i、l、v；(b)f、y、w；(c)k、r、h；(d)a、g；(e)s、t；(f)q、n；以及(g)e、d。

下面提供了示出示例性位置的序列比对，在所述示例性位置，可以将突变引入到higg1、higg2和igg4中以产生本公开的各种fc变体。

人igg1变体相对于野生型人igg1的序列比对(seqidno:70-88，从上到下)：

人igg2变体相对于野生型人igg2的序列比对(seqidno:89-105，从上到下)：

人igg4变体相对于野生型人igg4的序列比对(seqidno:106-117,66和118-127，从上到下)

下面提供了野生型人igg1fc片段、野生型人igg2fc片段和野生型人igg4fc片段的氨基酸序列以及许多示例性higg1fc变体、higg2fc变体和higg4fc变体：

野生型人igg1fc片段的氨基酸序列：

vdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(seqidno:1)

野生型人igg2fc片段的氨基酸序列：

vdktverkccvecppcpappvagpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstfrvvsvltvvhqdwlngkeykckvsnkglpapiektisktkgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppmldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(seqidno:2)

野生型人igg4fc片段的氨基酸序列：

vdkrveskygppcpscpapeflggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppsqeemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflysrltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk(seqidno:3)

人igg4s228pfc变体的氨基酸序列：

vdkrveskygppcppcpapeflggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppsqeemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflysrltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk(seqidno:4)

示例性人igg1fc变体的氨基酸序列：

g1m1：

vdkkvepkscdkthtcppcpapellsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(seqidno:5)

g1m2：

vdkkvepkscdkthtcppcpapellgpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(seqidno:6)

g1m-2：

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g1m-4：

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g1m5：

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g1m7：

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g1m8：

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g1m9：

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g1m15：

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g1m17：

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g1m18：

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g1m19：

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g1m25：

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g1m27：

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g1m28：

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g1m29：

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g1maa：

vdkkvepkscdkthtcppcpapeaaggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(seqidno:21)

g1mag：

vdkkvepkscdkthtcppcpapeaaggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalgapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(seqidno:22)

示例性人igg2fc变体的氨基酸序列：

g2m1：

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g2m-1：

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g2m2：

vdktverkccvecppcpappflggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstfrvvsvltvvhqdwlngkeykckvsnkglpapiektisktkgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppmldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(seqidno:25)

g2m-4：

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g2m5：

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g2m7：

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g2m8：

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g2m9：

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g2m10：

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g2m15：

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g2m17：

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g2m18：

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g2m19：

vdktverkccvecppcpappvasvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvehedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstfrvvsvltvvhqdwlngkeykckvsnkgfpapiektisktkgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppmldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(seqidno:35)

g2m20：

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g2m27：

vdktverkccvecppcpappvapsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstfrvvsvltvvhqdwlngkeykckvsnkglpapiektisktkgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppmldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(seqidno:37)

g2m28：

vdktverkccvecppcpappvapsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvehedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstfrvvsvltvvhqdwlngkeykckvsnkglpapiektisktkgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppmldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(seqidno:38)

示例性人igg4fc变体的氨基酸序列：

g4m1：

vdkrveskygppcppcpapeflsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppsqeemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflysrltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk(seqidno:39)

g4m-1：

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g4m2：

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g4m-2：

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g4m3：

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g4m4：

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g4m5：

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g4m7：

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g4m8：

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g4m9：

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g4m10：

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g4m15

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g4m17：

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g4m18：

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g4m19：

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g4m20：

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g4m25：

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g4m27：

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g4m28：

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g4m29：

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g4m30：

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g4mpe：

vdkrveskygppcppcpapefeggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppsqeemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflysrltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk(seqidno:59)

与野生型对应物相比，本文所描述的fc变体可以表现出增强的与fcγriib结合活性。实例包含g2m2、g2m5、g2m7、g2m8、g2m9、g1m7、g1m9和g4m7。可替代地或另外，fc变体与其野生型对应物相比可以与fcγriib具有增强的选择性，例如g1m15、g1m17、g1m18、g1m19、g1m27、g1m28、g1m29、g4m1、g4m2、g4m7、g4m8、g4m9、g4m25、g4m27和g4m28。这些fc变体可以用于构建能够将免疫受体与fcγriib受体交联的本文所描述的治疗剂。

可替代地，如本文所描述的某些fc变体可以与任何fcγr有低结合活性或无结合活性。实例包含g1m2、g1m25、g4m5、g4m18、g4m19和g4m20。这种fc变体可以保留与fcrn的结合活性。含有这种fc变体的治疗剂(例如抗体)将会具有低活性或无活性用于激活fcγ受体并且可以相对于其野生型对应物具有减少的毒性。

下表2-4中提供了示例性fc变体与其野生型对应物相比的结合亲和力/特异性变化。“n/a”指示无可用数据。当发现fc变体的结合活性与野生型对应物相比为“无变化”时，这意味着如在相同实验条件下通过相同测定指示的，fc变体与野生型对应物之间的结合活性不存在显著变化。当fc变体的结合活性相对于其野生型对应物“增大”或“减小”时，这意味着如在相同实验条件下通过相同测定确定的，fc变体的结合活性高于或低于野生型对应物的结合活性，并且如本领域技术人员已知的，变化是显著的(例如生物学上显著的)。当fc变体的结合活性相对于其野生型对应物“略微增大”或“略微减小”时，这意味着如在相同实验条件下通过相同测定确定的，fc变体的结合活性高于或低于野生型对应物的结合活性，并且变化在统计学上是显著的但处于有限水平(例如高达10％)。

表2.人igg1突变体相对于野生型人igg1的fcγr结合活性

表3.人igg2突变体相对于野生型人igg2的fcγr结合活性

表4.人igg4突变体相对于野生型人igg4的fcγr结合活性

如本文所描述的fc变体可以按照本文所提供的指导进行设计并且经由常规重组技术产生。fc变体与各种fc受体的结合亲和力和特异性可以经由常规方法来确定。参见下面的实例。

ii.能够将免疫受体与fcγriib交联的治疗剂

本文还提供了可以将免疫受体与fcγriib受体交联的治疗剂。预期这些治疗剂具有增强的激动作用用于激活如癌症和肿瘤引流淋巴结等某些微环境中的免疫细胞，如t细胞和nk细胞等，从而引发或增强针对入侵病原体或疾病细胞的免疫应答。

(i)结合部分

本文所描述的治疗剂含有至少两个结合部分。一个结合部分能够与细胞表面上表达的免疫细胞受体例如tnf超家族的受体结合。实例包含fas受体/fas、tweak受体/tnfrsf12a、4-1bb/tnfrsf9/cd137、taci/tnfrsf13b、baffr/tnfrsf13c、cd27/tnfrsf7、cd30/tnfrsf8、cd40/tnfrsf5、dr3/tnfrsf25、dr4/tnfrsf10a、dr5/tnfrsf10b、dr6/tnfrsf21、gitr/tnfrsf18、hvem/tnfrsf14、淋巴毒素-β受体/ltβr、ox40/tnfrsf4、troy/tnfrsf19、relt/tnfrsf19l、tnfrsf12a、taci/tnfrsf13b、tl1a/tnfsf15、tnfrsf17、tnfr1/tnfrsf1a、tnfrsf11b、rank/tnfrsf11a、tr1/tnfrsf11b、ngfr、eda2r和tnfrii/tnfrsf1b。在一些情况下，与免疫细胞受体的结合部分是抗体结合片段(例如fab片段或单链抗体片段)。

治疗剂中的其它结合部分能够与fcγriib结合。在一些情况下，这个结合部分相对于另一种fc受体与fcγriib具有选择性结合活性。这种结合部分可以是本文所描述的fc变体中的任何fc变体，所述fc变体与fcγriib选择性地或特异性地结合。

在一些实施例中，将免疫细胞受体与fcγriib交联的治疗剂可以是对免疫细胞受体具有特异性的抗体，并且包括与fcγriib具有选择性结合活性的fc片段，例如本文所描述的那些。例如，治疗剂可以是结合本领域已知的或这里列出的tnf超家族成员中的任何tnf超家族成员的抗体(例如cd137)，并且具有如本文所描述的higg1fc变体、higg2fc变体或higg4fc变体。在一些实例中，抗体是激动抗体。

在一些实施例中，治疗剂是双特异性抗体，所述双特异性抗体包括对如本文所描述的免疫细胞受体具有特异性的一个抗原结合部分和对如fcγriib等fcγ受体具有特异性的另一个抗原结合部分。

(ii)治疗剂的制备

可以如下制备能够与如tnf超家族成员等免疫细胞受体和如本文所描述的fcγriib两者结合的抗体。可以通过本领域已知的任何方法来制备与免疫细胞受体结合的抗体。参见例如harlow和lane,(1998),《抗体：实验室手册(antibodies:alaboratorymanual)》,冷泉港实验室,冷泉港,纽约。

在一些实施例中，可以通过常规杂交瘤技术制备对靶受体(例如cd137)或其细胞外结构域具有特异性的抗体。可以使用任选地与如klh等载体蛋白偶联的全长靶受体或片段来使宿主动物免疫，以生成与所述抗原结合的抗体。如本文进一步描述的，宿主动物的免疫途径和方案通常与用于抗体刺激和产生的已建立的和常规的技术保持一致。用于产生小鼠抗体、人源化抗体和人类抗体的通用技术是本领域已知的并且在本文中进行描述。设想了，可以操纵包含人类在内的任何哺乳动物受试者或来自其的产生抗体的细胞，以用作产生哺乳动物(包含人)杂交瘤细胞系的基础。通常，对宿主动物腹膜内、肌肉内、口服、皮下、足底内和/或皮内接种一定量的免疫原，包含如本文所描述的免疫原。

可以使用kohler,b.和milstein,c.(1975)《自然(nature)》256:495-497或如buck,d.w.等人,《体外(invitro)》,18:377-381(1982)所修改的一般体细胞杂交技术由淋巴细胞和永生化骨髓瘤细胞来制备杂交瘤。可以在杂交中使用可用的骨髓瘤系，包含但不限于x63-ag8.653和来自美国加利福尼亚州圣地亚哥索尔克研究所细胞分布中心(salkinstitute,celldistributioncenter,sandiego,calif.,usa)的那些骨髓瘤系。所述技术通常涉及使用如聚乙二醇等融合剂或通过本领域技术人员熟知的电气装置融合骨髓瘤细胞和淋巴样细胞。融合之后，将细胞从融合培养基中分离并在如次黄嘌呤-氨基蝶呤-胸苷(hat)培养基等选择性生长培养基中生长，以消除未杂交的亲本细胞。可以使用补充有或不含血清的本文所描述的任何培养基培养分泌单克隆抗体的杂交瘤。作为细胞融合技术的另一个替代性方案，可以使用ebv永生化b细胞来产生本文所描述的抗免疫细胞受体单克隆抗体。使杂交瘤膨胀并在需要时进行亚克隆，并且通过常规免疫测定程序(例如放射免疫测定、酶免疫测定或荧光免疫测定)来测定上清液的抗免疫原活性。

可以用作抗体的来源的杂交瘤涵盖所有衍生物、产生能够调制靶免疫细胞受体的活性的单克隆抗体的亲本杂交瘤的子代细胞。可以使用已知程序在体外或体内生长产生这种抗体的杂交瘤。在需要时，可以通过如硫酸铵沉淀、凝胶电泳、透析、层析和超滤等常规免疫球蛋白纯化程序从培养基或体液中分离单克隆抗体。可以例如通过在由附着于固相的免疫原制成的吸附剂上运行制剂并从免疫原中洗脱或释放期望抗体来除去不期望的活性(如果存在的话)。用靶抗原或含有靶氨基酸序列的片段使宿主动物免疫可以产生抗体(例如单克隆抗体)群，所述靶氨基酸序列使用双功能制剂或衍生化制剂与在待免疫物种中具有免疫原性的蛋白质缀合，所述蛋白质例如钥孔虫戚血蓝蛋白、血清白蛋白、牛甲状腺球蛋白或大豆胰蛋白酶抑制剂，所述双功能制剂或衍生化制剂例如马来酰亚胺基苯甲酰基磺基琥珀酰亚胺酯(通过半胱氨酸残基缀合)、n-羟基琥珀酰亚胺(通过赖氨酸残基)、戊二醛、琥珀酸酐、socl或r1n＝c＝nr，其中r和r1是不同的烷基。

在需要时，可以对关注(例如，通过杂交瘤产生)的抗体(单克隆或多克隆抗体)进行测序，并且然后可以将多核苷酸序列克隆到载体中以供表达或传播。可以在载体中将对关注的抗体进行编码的序列维持在宿主细胞中，并且然后可以使宿主细胞膨胀并冷冻以供将来使用。在替代性方案中，多核苷酸序列可以用于遗传操纵，以使抗体“人源化”或改善亲和力(亲和力成熟)或抗体的其它特性。例如，如果将抗体用于人类的临床试验和治疗，则可以将恒定区工程化成更类似于人恒定区，以避免免疫应答。可以期望对抗体序列进行遗传操纵，以获得与靶抗原更大的亲和力和在抑制或激活免疫细胞受体的活性方面更大的功效。对本领域技术人员而言将显而易见的是，可以对抗体进行一种或多种多核苷酸改变，并且所述一种或多种多核苷酸改变仍维持其与靶受体的结合特异性。

在其它实施例中，可以通过使用已经被工程化以表达特异性人免疫球蛋白的可商购小鼠来获得完全人抗体。被设计成产生更期望的(例如完全人抗体)或更稳健的免疫应答的转基因动物也可以用于生成人源化抗体或人抗体。这种技术的实例为来自安进公司(amgen,inc.)(加利福尼亚州弗里蒙特)的xenomouse^rtm以及来自medarex公司(新泽西州普林斯顿)的humab-mouse^rtm和tcmousetm。在另一个替代性方案中，可以通过噬菌体展示或酵母技术重组地制备抗体。参见例如美国专利第5,565,332号、第5,580,717号、第5,733,743号和第6,265,150号以及winter等人,(1994),《免疫学年鉴(annu.rev.immunol.》12:433-455。

可替代地，可以将如噬菌体展示技术(mccafferty等人,(1990)《自然》348:552-553)、酵母展示技术或哺乳动物细胞展示技术等抗体库技术用于如对靶免疫受体具有特异性的人抗体等分离的抗体。

可以经由常规方法制备完整抗体(全长抗体)的抗原结合片段。例如，可以通过胃蛋白酶消化抗体分子来产生f(ab')2片段、以及可以通过减少f(ab')2片段的二硫桥键生成的fab片段。

用于构建人源化抗体的方法也是本领域熟知的。参见例如queen等人,《美国国家科学院院刊》,86:10029-10033(1989)。在一个实例中，按照本领域已知的方法对亲本非人抗体的vh和vl可变区进行三维分子建模分析。接下来，使用相同的分子建模分析来鉴别预测对于形成正确cdr结构具有重要性的框架氨基酸残基。平行地，使用亲本vh和vl序列作为搜索查询从任何抗体基因数据库中鉴别出具有与亲本非人抗体的氨基酸序列同源的氨基酸序列的人vh链和人vl链。然后选择人vh受体基因和人vl受体基因。

可以用来自亲本非人抗体或其功能变体的cdr区替换所选人受体基因内的cdr区。在必要时，可以使用母链的框架区内预测在与cdr区相互作用时具有重要性的残基(参见以上描述)来取代人受体基因中的对应残基。

一旦获得了能够与靶免疫细胞受体结合的抗体，其抗原结合片段就可以与适合的igg同种型的适合的fc片段缀合，所述适合的fc片段可以经由常规重组技术选择性地结合fcgriib，例如本文所描述的fc变体中的任何fc变体。在一些情况下，首先研究抗体用于激活其所结合的免疫细胞受体的激动作用。可以选择这种激动抗体用于制备本文所描述的治疗剂以增强激动作用。

可以如下面例证的经由常规重组技术产生所得抗体分子。可以将对如本文所描述的抗体的重链和轻链进行编码的核酸克隆到一个表达载体中，每个核苷酸序列与适合的启动子可操作地连接。在一个实例中，对重链和轻链进行编码的核苷酸序列中的每个核苷酸序列与不同的启动子可操作地连接。可替代地，对重链和轻链进行编码的核苷酸序列可以与单个启动子可操作地连接，使得重链和轻链两者均从相同的启动子表达。在必要时，可以在对重链和轻链进行编码的序列之间插入内部核糖体进入位点(ires)。

在一些实例中，将对抗体的两条链进行编码的核苷酸序列克隆到两个载体中，所述载体可以被引入到相同或不同的细胞中。当在不同的细胞中表达这两条链时，其中的每条链均可以从表达这种链的宿主细胞中分离，并且分离的重链和轻链可以混合并在允许形成抗体的适合的条件下培育。

通常，可以使用本领域已知的方法将对抗体的一条或所有链进行编码的核酸序列克隆到适合的表达载体中、与适合的启动子可操作地连接。例如，可以在适合的条件下使核苷酸序列和载体与限制酶相接触，以在每个分子上产生可以彼此配对并用连接酶连接在一起的互补端。可替代地，可以将合成核酸接头与基因的末端连接。这些合成接头含有对应于载体中的特定限制性位点的核酸序列。表达载体/启动子的选择将会取决于用于产生抗体的宿主细胞的类型。

可以使用各种启动子来表达本文所描述的抗体，所述启动子包含但不限于巨细胞病毒(cmv)中间早期启动子、如劳斯肉瘤(roussarcoma)病毒ltr、hiv-ltr、htlv-1ltr等病毒ltr、猿猴病毒40(sv40)早期启动子、大肠杆菌(e.coli)lacuv5启动子和单纯性疱疹tk病毒启动子。

还可以使用可调节的启动子。这些可调节的启动子包含使用来自大肠杆菌的lac阻遏物作为转录调制剂对携带有lac操纵基因的哺乳动物细胞启动子的转录进行调节的那些启动子[brown,m.等人,《细胞(cell)》,49:603-612(1987)]、使用四环素阻遏物(tetr)的那些启动子[gossen,m.和bujard,h.,《美国国家科学院院刊》89:5547-5551(1992)；yao,f等人,《人类基因疗法(humangenetherapy)》,9:1939-1950(1998)；shockelt,p.等人,《美国国家科学院院刊》,92:6522-6526(1995)]。其它系统包含fk506二聚体、使用雄二醇(astradiol)的vp16或p65、ru486、二元酚米乐甾酮(diphenolmurislerone)或雷帕霉素(rapamycin)。诱导型系统可从英杰公司(invitrogen)、clontech公司和阿瑞雅德公司(ariad)获得。

可以使用包含具有操纵子的阻遏物的可调节启动子。在一个实施例中，来自大肠杆菌的lac阻遏物可以用作转录调制剂对携带有lac操纵基因的哺乳动物细胞启动子的转录进行调节[m.brown等人,《细胞》,49:603-612(1987)]；gossen和bujard(1992)；[m.gossen等人,《美国国家科学院院刊》,89:5547-5551(1992)]，所述携带有lac操纵基因的哺乳动物细胞启动子将四环素阻遏物(tetr)与转录激活子(vp16)组合，以产生tetr-哺乳动物细胞转录激活子融合蛋白tta(tetr-vp16)，携带有teto的哺乳动物启动子衍生自人巨细胞病毒(hcmv)主要立即早期启动子以用于产生tetr-tet操纵基因系统来控制哺乳动物细胞中的基因表达。在一个实施例中，使用四环素诱导型开关。当四环素操纵基因适当地定位在cmvie启动子的tata元件下游时，四环素阻遏物(tetr)而非tetr-哺乳动物细胞转录因子融合衍生物可以单独用作强效反式调制剂来调节哺乳动物细胞中的基因表达(yao等人,《人类基因疗法》)。这个四环素诱导型开关的一个特别的优点是其不需要使用四环素阻遏物-哺乳动物细胞反式激活子或阻遏物融合蛋白来实现其可调节作用，在一些情况下，所述四环素阻遏物-哺乳动物细胞反式激活子或阻遏物融合蛋白可能对细胞有毒(gossen等人,《美国国家科学院院刊》,89:5547-5551(1992)；shockett等人,《美国国家科学院院刊》,92:6522-6526(1995))。

另外，载体可以含有例如以下中的一些或全部：可选标志基因，如用于在哺乳动物细胞中选择稳定或瞬时转染子的新霉素基因；用于高水平转录的来自人cmv的立即早期基因的增强子/启动子序列；用于mrna稳定的来自sv40的转录终止和rna加工信号；用于适当的附加型复制的sv40多瘤复制起点和cole1；内部核糖体结合位点(ires)、通用多克隆位点；以及用于正义和反义rna的体外转录的t7和sp6rna启动子。用于产生含有转基因的载体的适合的载体和方法是本领域熟知并且可获得的。

可用于实践本文所描述的方法的聚腺苷酸化信号的实例包含但不限于人胶原蛋白i聚腺苷酸化信号、人胶原蛋白ii聚腺苷酸化信号和sv40聚腺苷酸化信号。

可以将包括对抗体中的任何抗体进行编码的核酸的一个或多个载体(例如表达载体)引入到适合的宿主细胞中以用于产生抗体。可以在适合的条件下培养宿主细胞以用于表达抗体或其任何多肽链。可以经由常规方法例如亲和力纯化通过培养的细胞(例如，来自细胞或培养上清液)来回收这种抗体或其多肽链。如果有必要，可以在适合的条件下在允许产生抗体的适合时间段内培育抗体的多肽链。

在一些实施例中，用于制备本文所描述的抗体的方法涉及对如本文所描述的抗体的重链和轻链进行编码的重组表达载体。可以通过常规方法例如磷酸钙介导的转染将重组表达载体引入到适合的宿主细胞(例如dhfr-cho细胞)中。可以选择并在允许表达形成抗体的这两条多肽链的适合条件下培养阳性转化体宿主细胞，这两条多肽链可以从细胞或从培养基中回收。在必要时，可以在允许形成抗体的适合条件下培育从宿主细胞中回收的这两条链。

在一个实例中，提供了两种重组表达载体，一种重组表达载体对抗免疫细胞受体抗体的重链进行编码并且另一种重组表达载体对同一抗体的轻链进行编码。可以通过常规方法例如磷酸钙介导的转染将这两种重组表达载体都引入到适合的宿主细胞(例如dhfr-cho细胞)中。可替代地，可以将表达载体的每种表达载体引入到适合的宿主细胞中。可以选择并在允许表达抗体的多肽链的适合条件下培养阳性转化体。在将这两种表达载体引入到相同的宿主细胞中时，可以从宿主细胞或从培养基中回收其中产生的抗体。如果有必要，可以从宿主细胞或从培养基中回收多肽链，并且然后在允许形成抗体的适合条件下培育多肽链。当将这两种表达载体引入到不同的宿主细胞中时，可以从对应的宿主细胞或从对应的培养基中回收这两条多肽链中的每条多肽链。然后可以在适合的条件下培育这两条多肽链以用于形成抗体。

使用标准分子生物学技术来制备重组表达载体、转染宿主细胞、选择转化体、培养宿主细胞并从培养基中回收抗体。例如，可以用蛋白a或蛋白g偶联基质通过亲和层析来分离一些抗体。

可以使用本领域已知的或本文所描述的测定来验证本文所描述的抗体的生物活性。

(iii)药物组合物

如本文所描述的抗体可以与药学上可接受的载剂(赋形剂)混合，以形成用于治疗靶疾病的药物组合物。“可接受的”意味着载剂必须与组合物的活性成分相容(并且优选地，能够稳定活性成分)并且对待治疗受试者无害。药学上可接受的赋形剂(载剂)包含缓冲剂，所述缓冲剂是本领域熟知的。参见例如《雷明顿：药学科学与实践(remington:thescienceandpracticeofpharmacy)》第20版(2000),利平科特·威廉姆斯&威尔金斯公司(lippincottwilliams和wilkins),k.e.hoover编。

用于本发明方法的药物组合物可以包括冻干调配物或水溶液形式的药学上可接受的载剂、赋形剂或稳定剂。(《雷明顿：药学科学与实践》第20版(2000),利平科特·威廉姆斯&威尔金斯公司,k.e.hoover编)。可接受的载剂、赋形剂或稳定剂在使用的剂量和浓度下对受者无毒，并且可以包括：缓冲剂，如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包含抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六烃季铵；氯化苄烷铵、苄索氯铵；酚醇、丁醇或苯甲醇；烷基对羟苯甲酸酯，如甲基或丙基对羟苯甲酸酯；邻苯二酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；以及间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、双糖和其它碳水化合物，包含葡萄糖、甘露糖或葡聚糖；螯合剂，如edta；糖，如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐反离子，如钠；金属络合物(例如zn-蛋白络合物)；和/或非离子表面活性剂，如tween^tm、pluronics^tm或聚乙二醇(peg)。

在一些实例中，本文所描述的药物组合物包括含有抗体(或编码核酸)的脂质体，所述脂质体可以通过本领域已知的方法制备，如以下所描述的方法：epstein等人,《美国国家科学院院刊》82:3688(1985)；hwang等人,《美国国家科学院院刊》77:4030(1980)；以及美国专利第4,485,045号和第4,544,545号。美国专利第5,013,556号中公开了具有增强的循环时间的脂质体。可以利用包括磷脂酰胆碱、胆固醇和peg衍生化磷脂酰乙醇胺(peg-pe)的脂质组合物通过反相蒸发法来生成特别有用的脂质体。通过具有限定孔径的过滤器将脂质体挤出，以产生具有期望直径的脂质体。

还可以将抗体或一种或多种编码核酸包埋在例如通过凝聚法技术或通过界面聚合制备的微胶囊(例如分别是羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)中、胶状药物递送系统(例如脂质体、白蛋白微球、微乳剂、纳米颗粒和纳米胶囊)中、或粗乳液中。这些技术是本领域已知的，参见例如《雷明顿：药学科学与实践》第20版马克出版公司(mackpublishing)(2000)。

在其它实例中，可以以持续释放格式调配本文所描述的药物组合物。持续释放制剂的适合的实例包含含有抗体的固体疏水聚合物的半渗透基质，所述基质采用定型物品例如薄膜或微胶囊的形式。持续释放基质的实例包含聚酯、水凝胶(例如，聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯(美国专利第3,773,919号)、l-谷氨酸和7-乙基-l-谷氨酸盐的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、如luprondepot^tm(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林构成的可注射微球)等可降解的乳酸-乙醇酸共聚物、乙酸异丁酸蔗糖酯和聚-d-(-)-3-羟基丁酸。

用于体内施用的药物组合物必须是无菌的。这通过例如无菌过滤膜过滤容易地实现。通常将治疗性抗体组合物置于具有无菌进口端的容器中，例如具有可被皮下注射针刺穿的塞子的静脉内溶液袋或小瓶。

本文所描述的药物组合物可以采用单位剂型，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、溶液剂或混悬剂或栓剂，以用于口服、肠胃外或直肠施用或者通过吸入或吹入施用。

为了制备如片剂等固体组合物，可以将主要活性成分与药物载剂例如常规压片成分(如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)和如水等其它药物稀释剂混合，以形成含有本发明的化合物的均相混合物固体预调配组合物或其药学上可接受的无毒盐。在称这些预调配组合物均相时，这意味着活性成分均匀地分散在整个组合物中，使得组合物可以容易地细分成等效单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将这个固体预调配组合物细分成上述类型的单位剂型，所述单位剂型含有0.1至约500mg本发明的活性成分。可以包覆或以其它方式复合新组合物的片剂或丸剂，以提供给出延长作用的优点的剂型。例如，片剂或丸剂可以包括内剂量组分和外剂量组分，后者在前者之上采用被膜的形式。这两种组分可以通过肠溶层分开，所述肠溶层用于抵抗胃中的崩解并且允许内组分完整地传递进入十二指肠或被延迟释放。多种材料可以用于这种肠溶层或包衣，这种材料包含许多聚合酸以及聚合酸与如虫胶、十六醇和乙酸纤维素等这样的材料的混合物。

适合的表面活性剂尤其包含非离子剂，如聚氧乙烯山梨聚糖(例如tween^tm20、40、60、80或85)和其它山梨聚糖(例如span^tm20、40、60、80或85)。具有表面活性剂的组合物将方便地包括介于0.05％与5％之间的表面活性剂，并且可以介于0.1％与2.5％之间。应当了解，如果必要的话，可以加入其它成分，例如甘露醇或其它药学上可接受的媒剂。

可以使用如intralipid^tm、liposyn^tm、infonutrol^tm、lipofundin^tm和lipiphysan^tm等可商购脂肪乳剂来制备适合的乳剂。活性成分可以溶解在预混合的乳剂组合物中，或者可替代地，活性成分可以溶解在油(例如大豆油、红花油、棉籽油、芝麻油、玉米油或杏仁油)和在与磷脂(例如卵磷脂(eggphospholipid)、大豆磷脂或大豆卵磷脂(soybeanlecithin))和水混合形成的乳剂中。应当了解，可以加入其它成分，例如甘油或葡萄糖，以调整乳剂的张力。适合的乳剂通常将含有高达20％的油，例如介于5％与20％之间。脂肪乳剂可以包括介于0.1μm与1.0μm之间、尤其是0.1μm与0.5μm之间的脂肪滴，并且ph范围为5.5到8.0。

乳剂组合物可以是通过将抗体与intralipid^tm或其组分(大豆油、卵磷脂、甘油和水)混合而制备的那些乳剂组合物。

用于吸入或吹入的药物组合物包含药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液以及粉末。液体或固体组合物可以含有如上文所列出的适合的药学上可接受的赋形剂。在一些实施例中，通过口服或鼻腔呼吸途径施用组合物，以产生局部或全身作用。

可以通过使用气体来雾化优选地无菌的药学上可接受的溶剂中的组合物。可以直接从雾化装置中呼吸雾化溶液，或者雾化装置可以附接到面罩、帐篷或间歇正压呼吸机。可以从以适当方式递送调配物的装置优选地通过口服或鼻腔施用溶液、悬浮液或粉末组合物。

iii.治疗应用

能够将免疫细胞受体与本文所描述的fcγriib交联的任何治疗剂(例如，抗体)均可用于增强针对入侵病原体和/或如癌细胞等患病细胞的免疫应答。

为了实践本文所公开的方法，可以经由适合的途径向需要治疗的受试者(例如人)施用有效量的本文所描述的药物组合物，所述适合的途径如静脉内施用(例如如推注或通过一段时间内的连续输注)、通过肌肉内、腹膜内、脑脊髓内、皮下、关节内、滑膜内、鞘内、口服、吸入或局部途径。包含喷射雾化器和超声雾化器的用于液体调配物的可商购雾化器可用于施用。液体调配物可以直接雾化，并且冻干粉可以在重构之后雾化。可替代地，本文所描述的抗体可以使用碳氟化合物调配物和计量吸入器来雾化或者作为冻干粉和研磨粉吸入。

待通过本文所描述的方法治疗的受试者可以是哺乳动物、更优选地是人。哺乳动物包含但不限于家畜、运动动物(sportanimal)、宠物、灵长类动物、马、狗、猫、小鼠和大鼠。在一些情况下，受试者是患有如癌症等细胞介导的疾病或病症或者处于患有如癌症等细胞介导的疾病或病症的风险中的人类患者，所述癌症包含但不限于肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、皮肤癌、胰腺癌、脑癌、前列腺癌、膀胱癌或结肠直肠癌。

如本文所使用的，“有效量”是指单独地或与一种或多种其它活性剂组合地赋予受试者治疗效果所需的每种活性剂的量。在一些实施例中，治疗效果是调制(例如激活)靶免疫受体，从而触发或增强受体介导的免疫应答。确定抗体的量是否达到治疗效果对于本领域技术人员而言将会是显而易见的。如本领域技术人员所认识到的，有效量有所不同，这取决于正在治疗的特定病状、病状的严重程度、包含年龄、身体状况、大小、性别和体重在内的个体患者参数、治疗持续时间、同时治疗的性质(如果有的话)、具体施用途径和在健康从业者的知识和专业技能内的相似因素。这些因素是本领域普通技术人员所熟知的并且可以仅通过常规实验来解决。通常优选使用个别组分或其组合的最大剂量，即根据合理的医学判断的最高安全剂量。

如半衰期等经验性考虑通常将有助于确定剂量。例如，可以使用如人源化抗体或完全人抗体等与人免疫系统相容的抗体来延长抗体的半衰期并防止抗体受到宿主的免疫系统的攻击。施用频率可以在治疗过程中确定并进行调整，并且通常但不一定是基于靶疾病/病症的治疗和/或抑制和/或改善和/或延迟。可替代地，抗体的持续连续释放调配物可以是适当的。用于实现持续释放的各种调配物和装置是本领域已知的。

在一个实例中，可以在已经给予了抗体的一次或多次施用的个体中凭经验确定如本文所描述的抗体的剂量。给予个体增量剂量的拮抗剂。为了评估拮抗剂的功效，可以遵循疾病/病症的指标。

通常，对于如本文所描述的抗体等任何治疗剂的施用，初始候选剂量可以为约2mg/kg。出于本公开的目的，典型的日剂量的范围根据上述因素可以为约0.1μg/kg到3μg/kg、到30μg/kg、到300μg/kg、到3mg/kg、到30mg/kg、到100mg/kg或更多中的任何剂量。对于在几天或更长时间内的重复施用，根据病状持续治疗，直至出现期望的症状抑制或直至达到足以减轻靶疾病或病症或其症状的治疗水平。示例性给药方案包括施用约2mg/kg的初始剂量，之后施用约1mg/kg抗体的每周维持剂量或者之后每隔一周施用约1mg/kg的维持剂量。然而，根据从业者希望实现的药代动力学衰变模式，其它剂量方案可能是有用的。例如，设想每周给药一到四次。在一些实施例中，可以使用的剂量范围为约3μg/mg到约2mg/kg(如约3μg/mg、约10μg/mg、约30μg/mg、约100μg/mg、约300μg/mg、约1mg/kg和约2mg/kg)。在一些实施例中，给药频率为每周一次、每2周一次、每4周一次、每5周一次、每6周一次、每7周一次、每8周一次、每9周一次或每10周一次；或每月一次、每2个月一次或每3个月一次或更久一次。通过常规技术和测定，容易地监测这一疗法的进展。给药方案(包含使用的抗体)可以随时间推移而变化。

在一些实施例中，对于正常体重的成年患者，可以施用的剂量范围为约0.3mg/kg到5.00mg/kg。在一些实例中，如本文所描述的抗体等治疗剂的剂量可以是10mg/kg。特定的给药方案，即剂量、定时和重复，将取决于特定个体和所述个体的病史以及个别药剂的性质(如药剂的半衰期和本领域所熟知的其它考虑)。

出于本公开的目的，如本文所描述的抗体的适当剂量将取决于所采用的特异性抗体、抗体和/或非抗体肽(或其组合物)、疾病/病症的类型和严重程度、抗体是否出于预防或治疗目的而施用、既往疗法、患者的临床病史和对拮抗剂的应答、以及主治医生的判定。临床医生通常将施用抗体，直至达到实现期望结果的剂量。在一些实施例中，期望的结果是血栓形成的减少。确定剂量是否产生期望结果的方法对于本领域技术人员而言将会是显而易见的。一种或多种抗体的施用可以是连续的或间歇的，这取决于例如受者的生理状况、施用的目的是治疗性的还是预防性的以及熟练从业者已知的其它因素。抗体的施用可以在预选时间段内基本上是连续的，或者可以例如在发展靶疾病或病症之前、期间或之后采用一系列间隔剂量。

如本文所使用的，术语“治疗”是指向受试者施加或施用包含一种或多种活性剂的组合物，所述受试者患有靶疾病或病症、疾病/病症的症状或对疾病/症状有易感性，其目的是治疗、治愈、减轻、缓解、改变、补救、改善、改进或影响疾病、疾病的症状或对疾病或病症的易感性。

减轻靶疾病/病症包含延迟疾病的发展或进展或者降低疾病严重程度。减轻疾病不一定需要治愈效果。如本文所使用的，“延迟”靶疾病或病症的发展意指推迟、阻碍、减缓、放缓、稳定和/或延缓疾病的进展。这一延迟可以具有不同的时间长度，这取决于疾病的历史和/或正在治疗的个体。“延迟”或减轻疾病的发展或者延迟疾病的发作的方法是降低在给定时间帧内发展疾病的一种或多种症状的可能性和/或与不使用所述方法相比在给定时间帧内降低症状的程度的方法。这种比较通常是基于临床研究，使用了足以给出统计学上显著的结果的许多受试者。

疾病的“发展”或“进展”意指疾病的初始表现和/或后续进展。疾病的发展可以是可检测到的并且可以使用如本领域熟知的标准临床技术进行评估。然而，发展还指可能无法检测到的进展。出于本公开的目的，发展或进展是指症状的生物学过程。“发展”包含发生、复发和发作。如本文所使用的，靶疾病或病症的“发作”或“发生”包含初始发作和/或复发。

在一些实施例中，在体内以足以将靶受体的活性激活至少20％的量(例如30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更大)将本文所描述的抗体施用于需要治疗的受试者。

根据待治疗的疾病的类型或疾病的部位，可以使用医学领域普通技术人员已知的常规方法将药物组合物施用于受试者。这一组合物还可以经由其它常规途径施用，例如口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻腔、颊、阴道或经由植入式储药器施用。如本文所使用的术语“肠胃外”包含皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。另外，可以经由可注射的贮库施用途径将组合物施用于受试者，如使用1个月、3个月或6个月贮库可注射或可生物降解材料和方法。在一些实例中，眼内或玻璃体内施用药物组合物。

可注射组合物可以含有各种载剂，如植物油、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乳酸乙酯、碳酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、乙醇和多元醇(甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)。对于静脉内注射，可以通过滴注方法施用水溶性抗体，由此输注含有抗体和生理学上可接受的赋形剂的药物调配物。生理学上可接受的赋形剂可以包含例如5％葡萄糖、0.9％盐水、林格氏溶液或其它适合的赋形剂。肌肉内制剂，例如抗体的适合的可溶性盐形式的无菌调配物，可以在如注射用水、0.9％盐水或5％葡萄糖溶液等药物赋形剂中溶解和施用。

本文所描述的方法中使用的特定给药方案，即剂量、定时和重复，将取决于特定受试者和所述受试者的病史。

在一些实施例中，可以向需要治疗的受试者施用多于一种抗体或抗体与另一种适合的治疗剂的组合。抗体还可以结合用于增强和/或补充药剂的有效性的其它药剂使用。

可以通过本领域熟知的方法对靶疾病/病症的治疗功效进行评估。

本文所描述的治疗剂可以结合用于如癌症等靶疾病的其它类型的疗法使用。另外的抗癌疗法包含化学疗法、外科手术、放射、基因疗法等。当使用第二治疗剂时，这种药剂可以与将免疫细胞受体与fcγriib交联的本文所描述的治疗剂同时地或顺序地施用(按任何顺序)。

当与另外的治疗剂共同施用时，可以根据相加作用或协同效应降低每种药剂的适合的治疗有效剂量。

本公开的治疗可以与其它免疫调节治疗组合，所述其它免疫调节治疗如例如治疗性疫苗(包含但不限于gvax、基于dc的疫苗等)或检查点抑制剂(包含但不限于阻断ctla4、pd1、lag3、tim3等的药剂)。可替代地，本公开的治疗可以与以下组合：化学治疗剂，例如嘧啶类似物(5-氟尿嘧啶、氟尿苷、卡培他滨(capecitabine)、吉西他滨(gemcitabine)和阿糖胞苷)、嘌呤类似物、叶酸拮抗剂和相关抑制剂(巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁(pentostatin)和2-氯脱氧腺苷(克拉屈滨(cladribine)))；抗增殖/抗有丝分裂剂，包含如长春花生物碱(长春碱、长春新碱和长春瑞滨)等天然产物、如紫杉烷(紫杉醇、多西他赛(docetaxel))、长春新碱、长春碱、诺考达唑(nocodazole)、埃博霉素(epothilone)和诺维本(navelbine)等微管破坏剂、表鬼臼毒素(依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide))、dna损伤剂(放线菌素、安吖啶(amsacrine)、蒽环霉素(anthracycline)、博莱霉素(bleomycin)、白消安(busulfan)、喜树碱(camptothecin)、卡铂、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺铂、环磷酰胺(cyclophosphamide)、环磷酰胺(cytoxan)、更生霉素(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、六甲胺(hexamethylamine)、奥沙利铂(oxaliplatin)、异环磷酰胺、美法仑(melphalan)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、丝裂霉素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、亚硝基脲、普卡霉素(plicamycin)、丙卡巴肼(procarbazine)、紫杉酚、泰索帝(taxotere)、替尼泊苷、三乙烯硫代磷酰胺和依托泊苷(vp16))；抗生素，如更生霉素(放线菌素d)、柔红霉素、多柔比星(阿霉素(adriamycin))、伊达比星(idarubicin)、蒽环霉素、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素(光辉霉素(mithramycin))和丝裂霉素；酶(系统地代谢l-天冬酰胺并且剥夺不具有合成其自己的天冬酰胺的能力的细胞的l-天冬酰胺酶)；抗血小板剂；抗增殖/抗有丝分裂烷化剂，如氮芥(二氯甲基二乙胺、环磷酰胺和类似物、美法仑、苯丁酸氮芥)、乙烯亚胺和甲基三聚氰胺(六甲基三聚氰胺和噻替派)、烷基磺酸盐-白消安、亚硝基脲(卡莫司汀(carmustine)(bcnu)和类似物、链脲霉素(streptozocin))、三氮缔-达卡巴嗪(trazenes-dacarbazine)(dtic)；抗增殖/抗有丝分裂抗代谢物，如叶酸类似物(甲氨蝶呤)；铂配位络合物(顺铂、卡铂)、丙卡巴肼、羟基脲、米托坦(mitotane)、氨鲁米特(aminoglutethimide)；激素、激素类似物(雌激素、他莫昔芬(tamoxifen)、戈舍瑞林(goserelin)、比卡鲁胺(bicalutamide)、尼鲁米特(nilutamide))和芳香酶抑制剂(来曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole))；抗凝血剂(肝素、合成肝素盐和其它凝血酶抑制剂)；纤维蛋白溶解剂(如组织纤溶酶原激活剂、链激酶和尿激酶)、阿司匹林(aspirin)、双嘧达莫(dipyridamole)、噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)、阿昔单抗(abciximab)；抗迁移剂；抗分泌剂(贝莱维定(breveldin))；免疫抑制剂(环孢菌素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)(fk-506)、西罗莫司(sirolimus)(雷帕霉素(rapamycin))、硫唑嘌呤、霉酚酸酯)；抗血管生成化合物(例如tnp-470、染料木黄酮、贝伐单抗(bevacizumab))和生长因子抑制剂(例如成纤维细胞生长因子(fgf)抑制剂)；血管紧张素受体阻断剂；一氧化氮供体；反义寡核苷酸；抗体(曲妥珠单抗(trastuzumab))；细胞周期抑制剂和分化诱导剂(维甲酸(tretinoin))；mtor抑制剂、拓扑异构酶抑制剂(多柔比星(阿霉素)、安吖啶、喜树碱、柔红霉素、更生霉素、替尼泊苷、表柔比星、依托泊苷、伊达比星和米托蒽醌、托泊替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan))、皮质类固醇(可的松(cortisone)、地塞米松(dexamethasone)、氢化可的松(hydrocortisone)、甲基强的松龙(methylprednisolone)、强的松(prednisone)和泼尼松龙(prednisolone))；生长因子信号转导激酶抑制剂；线粒体功能异常诱导剂和半胱天冬酶激活剂；以及染色质破坏剂。

关于另外的有用药剂的实例，还参见：《内科医生案头参考(thephysician'sdeskreference)》,补充第59版,(2005),thomsonpdr、montvalen.j.；gennaro等人编,《雷明顿药学科学与实践(remington'sthescienceandpracticeofpharmacy)》,补充第20版,(2000),利平科特·威廉姆斯&威尔金斯公司,巴尔的摩,马里兰州；braunwald等人编,《哈里森内科医学原理(harrison'sprinciplesofinternalmedicine)》,补充第15版,(2001),麦格劳·希尔公司(mcgrawhill),纽约州；berkow等人编,《默克诊断与治疗手册(themerckmanualofdiagnosisandtherapy)》,(1992),默克研究实验室(merckresearchlaboratories),拉威(rahway),纽约州。

iv.试剂盒

本公开还提供了用于使用本文所描述的任何治疗剂来增强期望的免疫应答的试剂盒，所述治疗剂例如含有与fcγriib选择性地结合的本文所描述的fc变体的抗tnf抗体。

在一些实施例中，试剂盒可以包括用于根据本文所描述的任何方法使用的说明书。包含的说明书可以包括对施用用于治疗、延迟发作或减轻如本文所描述的那些靶疾病等靶疾病的治疗剂的描述。试剂盒进一步可以包括对基于鉴别所述个体是否患有靶疾病来选择适于治疗的个体的描述。在仍其它实施例中，说明书包括对向处于靶疾病风险中的个体施用如抗体等治疗剂的描述。

与治疗剂的使用有关的说明书通常包含关于用于预期治疗的剂量、给药方案和施用途径的信息。容器可以是单位剂量、散装包装(例如多剂量包装)或亚单位剂量。本发明的试剂盒中提供的说明书通常是在标签或包装插页(例如包含在试剂盒中的纸张)上的书面说明，但机器可读说明书(例如磁性或光学存储盘上携带的说明书)也是可接受的。

标签或包装插页指示组合物用于治疗、延迟发作和/或减轻如癌症等靶疾病或病症。可以提供说明书以用于实践本文所描述的任何方法。

本发明的试剂盒采用适合的包装。适合的包装包含但不限于小瓶、瓶、广口瓶、软包装(例如密封的密拉(mylar)或塑料袋)等。还设想了与特定装置组合地使用的包装，所述特定装置如吸入器、鼻腔施用装置(例如雾化器)或如微型泵等输注装置。试剂盒可以具有无菌进口端(例如，容器可以是具有可被皮下注射针刺穿的塞子的静脉内溶液袋或小瓶)。容器也可以具有无菌进口端(例如，容器可以是具有可被皮下注射针刺穿的塞子的静脉内溶液袋或小瓶)。组合物中的至少一种活性剂是如本文所描述的那些治疗剂。

试剂盒可以任选地提供如缓冲器等另外的部件以及解释信息。试剂盒通常包括容器和在容器上或与容器相关联的标签或包装插页。在一些实施例中，本发明提供了包括上文所描述的试剂盒的内容物的制品。

通用技术

除非另有指示，否则本发明的实践将采用分子生物学(包含重组技术)、微生物学、细胞生物学、生物化学和免疫学的常规技术，所述常规技术在本领域的技术内。这种技术在如以下等文献中进行了充分解释：《分子克隆：实验室手册(molecularcloning:alaboratorymanual)》,第二版(sambrook等人,1989)冷泉港出版社；《寡核苷酸合成(oligonucleotidesynthesis)》(m.j.gait编,1984)；《分子生物学方法(methodsinmolecularbiology)》,胡玛纳出版社(humanapress)；《细胞生物学：实验室手册(cellbiology:alaboratorynotebook)》(j.e.cellis编,1998)学术出版社(academicpress)；《动物细胞培养(animalcellculture)》(r.i.freshney编,1987)；《细胞和组织培养简介(introductiontocellandtissueculture)》(j.p.mather和p.e.roberts,1998),普莱纽姆出版社(plenumpress)；《细胞和组织培养：实验室程序(cellandtissueculture:laboratoryprocedures》(a.doyle，j.b.griffiths和d.g.newell编,1993-8)约翰威利父子出版公司(j.wileyandsons)；《酶学方法(methodsinenzymology)》(学术出版社有限公司)；《实验免疫学手册(handbookofexperimentalimmunology)》(d.m.weir和c.c.blackwell编)；《哺乳动物细胞基因转移载体(genetransfervectorsformammaliancells)》(j.m.miller和m.p.calos编,1987)；《分子生物学实验指南(currentprotocolsinmolecularbiology)》(f.m.ausubel等人编,1987)；《pcr：聚合酶链反应(pcr:thepolymerasechainreaction)》(mullis等人编,1994)；《免疫学实验指南(currentprotocolsinmolecularbiology)》(j.e.coligan等人编,1991)；《精编分子生物学实验指南(shortprotocolsinmolecularbiology)》(约翰威利父子出版公司(wileyandsons),1999)；《免疫生物学(immunobiology)》(c.a.janeway和p.travers,1997)；《抗体(antibodies)》(p.finch,1997)；《抗体：实用方法(antibodies:apracticalapproach)》(d.catty.编,irl出版社,1988-1989)；《单克隆抗体实用方法(monoclonalantibodies:apracticalapproach)》(p.shepherd和c.dean编,牛津大学出版社(oxforduniversitypress),2000)；《使用抗体：实验室手册(usingantibodies:alaboratorymanual)》(e.harlow和d.lane,冷泉港实验室出版社,1999)；《抗体(theantibodies)》(m.zanetti和j.d.capra编,哈伍德学术出版社(harwoodacademicpublishers),1995)。

无需进一步详细阐述，相信本领域技术人员可以基于以上描述在最大程度上利用本发明。因此，以下具体实施例应当被解释为仅是说明性的，并且不以任何方式限制本公开的其余内容。出于本文所提及的目的或主题，本文所引用的所有出版物均通过引用的方式并入。

实例1.工程化人igg1、igg2和igg4以用于选择性fcγr2b/cd32b结合

为了验证人igg1、igg2和igg4的铰链结构域中的突变对fcγr2b/cd32b的结合活性的影响，将本文所公开的人fc变体g1m1、g1m2、g2m1、g2m2、g2m10、g4m1、g4m2、g4m10和g4m20与抗cd137抗体的vh片段和对应的igg1、igg2和igg4ch1片段连接，以产生全长igg重链。将这些突变igg重链克隆、与抗cd137抗体的轻链共表达并使用标准分子生物学和抗体方案进行纯化。下面提供了vh-ch1片段(斜体的vh结构域)和轻链的氨基酸序列：

vh-ch1(igg1)：

evqlvqsgaevkkpgeslrisckgsgysfstywiswvrqmpgkglewmgkiypgdsytnyspsfqgqvtisadksistaylqwsslkasdtamyycargygifdywgqgtlvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntk(seqidno:60)

vh-ch1(igg2)：

evqlvqsgaevkkpgeslrisckgsgysfstywiswvrqmpgkglewmgkiypgdsytnyspsfqgqvtisadksistaylqwsslkasdtamyycargygifdywgqgtlvtvssastkgpsvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssnfgtqtytcnvdhkpsntk(seqidno:61)

vh-ch1(igg4)：

evqlvqsgaevkkpgeslrisckgsgysfstywiswvrqmpgkglewmgkiypgdsytnyspsfqgqvtisadksistaylqwsslkasdtamyycargygifdywgqgtlvtvssastkgpsvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntk(seqidno:62)

轻链：

syeltqppsvsvspgqtasitcsgdnigdqyahwyqqkpgqspvlviyqdknrpsgiperfsgsnsgntatltisgtqamdeadyycatytgfgslavfgggtkltvlgqpkaapsvtlfppsseelqankatlvclisdfypgavtvawkadsspvkagvetttpskqsnnkyaassylsltpeqwkshrsyscqvthegstvektvaptecs(seqidno:63)

使用octetred96系统(fortebio公司，型号#red96)测试这些igg突变体与一组人fc受体(fcr)(包含fcrn)的结合。商购人fcr蛋白(fcrn，mednabio公司，e1032；fcri，mednabio公司，e1031；fcriia，mednabio公司，e1033；fcriib/c，mednabio公司，e1034；fcriiia-f158，mednabio公司，e1036；fcriiia-v158，mednabio公司，e1035；fcriiib，mednabio公司，e1037)。所有fcγ受体测定均在ph7.2下执行；所有fcrn测定均在ph6下执行。以20μg/ml的浓度将fcγ受体加载到抗五-his1k(fortebio公司，目录号#18-5122)生物传感器上。然后在具有0.1％bsa、0.02％tween-20(ph7.2)的pbs中，以300nm的初始浓度将加载的生物传感器浸入8点1:3稀释系列的测试igg分子(包含对照物和本文所描述的突变体)中。使用1:1结合模型和全局拟合执行动力学分析。结果显示在下表5和6中。

表5.igg1和igg2突变体对各种fc受体的fcgr结合活性

表6.igg4突变体的fcγr结合活性

本研究中测试的某些igg突变体(例如g4m2)显示出与fcγriib(cd32b)有选择性结合活性并且还维持与fcrn的结合活性，这在体内对igg分子的半衰期很重要。如g1m2、g2m1或g4m20等其它突变体丧失了与所有fcγr的结合。

实例2.另外的igg1、igg2和igg4突变体和与各种fc受体的结合活性

将本文所公开的人fc变体g1m5、g1m7、g1m8、g1m9、g2m5、g2m7、g2m8、g2m9、g4m5、g4m7、g4m8和g4m9与抗cd137抗体的vh片段和对应的igg1、igg2和igg4ch1片段连接，以产生全长igg重链。参见上文的实例1。将这些突变igg重链克隆、与抗cd137抗体的轻链共表达(参见上文的实例1)并使用标准分子生物学和抗体方案进行纯化。结果显示在下表7-9中。

表7.igg1突变体的fcr结合活性

表8.igg2突变体的fcr结合活性

表9.igg4突变体的fcr结合活性

实例3.具有用于增强与fcγriib(cd32b)的选择性结合的组合突变的示例性igg突变体

将本文所公开的人fc变体g1m15、g1m17、g1m18、g1m19、g2m25、g2m27、g2m28、g4m15、g4m17、g4m18和g4m19、g4m25、g4m27、g4m28和g4m29与抗cd137抗体的vh片段和对应的igg1、igg2和igg4ch1片段连接，以产生全长igg重链。参见上文的实例1。这些fc突变体含有铰链结构域中的一个或多个突变与ch2和/或ch3结构域中的一个或多个突变的组合。将这些突变igg重链克隆、与抗cd137抗体的轻链共表达(参见上文的实例1)并使用标准分子生物学和抗体方案进行纯化。结果显示在下表10-12中。

实例4.确定人igg突变体与细胞fcγr的结合活性

为了确定人igg突变体与细胞fc受体的结合活性，使用本领域已知的慢病毒递送系统将cho细胞基因工程化，以表达人fcγr(fcγri、fcγriia(h131)、fcγriia(r131)、fcγriib、fcγriic和fcγriii)。

按照本文的公开内容来设计和构建人iggfc突变体，所述人iggfc突变体包含g1m-2、g1m-4、g1maa、g1mag、g2m-1、g2m-4、g2m15、g2m17、g2m17、g2m18、g2m19、g2m20、g2m27、g2m28、g4m-1、g4m-2、g430和g4pe(上文所提供的氨基酸序列)。如所指示的，这些igg突变体在上铰链结构域或下铰链结构域中含有突变。

关于igg突变体与不同fcγr的结合的facs分析，使用胰蛋白酶-edta收获过表达cho细胞的fcγr，并将其悬浮在冷染色缓冲液(pbs中3％bsa)中。向细胞中加入在染色缓冲液中稀释的测试igg突变体。将混合物在4℃下培育2小时，并且然后用冷染色缓冲液洗涤两次并重悬于带pe标记的抗人igg中，之后在4℃下培育2小时。将混合物用染色缓冲液洗涤两次并重悬于pbs中2％pfa中，以进行facs。

表10.人igg1突变体的fcr结合活性

表11.人igg2突变体的fcr结合活性

表12.人igg4突变体的fcr结合活性

如图1a-1w所示，许多人igg1、igg2和igg4突变体显示出与细胞表面上表达的fcγr有结合活性。上表2-4中提供了对突变体相对于野生型对应物的fcγ结合活性的变化的定性总结。

实例5.能够与细胞fcγriib结合的人igg突变体显示出增强的激动剂活性

为了验证与细胞fcγr2b的结合将会增强igg突变体的激动剂活性，开发了共培养测定，所述共培养测定涉及表达fcγr2b的cho细胞以及人cd8阳性t细胞。将cho-fcγriib细胞以2×10⁴个/孔铺板在96孔细胞培养板中并且培育过夜。为了分离人cd8阳性t细胞，将来自健康供体的新鲜血液与等体积的dpbs轻轻混合。然后将血液样本置于ficoll底衬的顶部并且在无制动的情况下在rt下以1000g离心30分钟。将含有pbmc的血沉棕黄层收获到新管中并且用dpbs洗涤。根据试剂盒手册，使用easysep^tm人cd8+t细胞分离试剂盒(stemcell公司，#17953)从pbmc中分离cd8+t细胞。将悬浮于rpmi培养基中的分离的cd8+t细胞加入到具有cho-fcγriib细胞的板中。加入抗人cd3抗体okt3至最终浓度为0.1μg/ml，之后加入以期望浓度稀释的测试抗体。将板培养3天，并且然后收获培养物上清液以用于使用人ifn-γelisaready-set-go试剂盒(ebioscience公司，#88-7316-88)通过elisa来测量ifng浓度。

如图2a-2c所示，如通过分泌ifn-γ所证明的，许多被测试的igg突变体在cho-fcγriib存在的情况下刺激人cd8⁺细胞。

实例6.igg同种型在小鼠模型中的体外和体内作用

详细检查针对小鼠4-1bb(cd137)的两种不同的抗体lob12.3和3h3。将这两种抗体克隆并表达为各种小鼠igg同种型，所述小鼠igg同种型包含小鼠igg1和小鼠igg2a，所述小鼠igg1是已知具有减弱的结合fcr的能力的小鼠igg1n297a突变体(作为阴性对照物)。

在溶液中通过抗体刺激小鼠cd8阳性t细胞。在小鼠cd8t细胞的典型体外共刺激测定中，抗体lob12.3如通过干扰素γ分泌测量的无法刺激t细胞，而3h3抗体表现出与抗体同种型无关的激动活性，如图3所示。

检查体内抗肿瘤活性和肝脏毒性。这两种抗体及其同种型的活性曲线截然不同。在小鼠同源ct26结肠直肠癌模型中，lob12.3和3h3均显示出稳健的抗肿瘤活性，包含对肿瘤的完全排斥，但是每种抗体的最佳同种型是不同的。图4a-4b.lob12.3在体外未显示出明显的共刺激活性，但当其处于小鼠igg1同种型中时在体内是有效的，从而证明fcγr2b介导的交联将会产生高效的激动活性。3h3本质上是激动的，并且其活性不依赖于fc介导的交联。事实上，fc无效突变体中的3h3是最有效的。

意外的观察结果是这些抗体对肝脏毒性的差分作用。lob12.3和3h3均在诱导肿瘤排斥方面有效，但仅3h3显示出肝脏毒性，如通过经过处理的动物的血清样本中增加的肝酶alt来确定的(图4b)。

这些实验数据首次表明了选择和工程化激动性抗体用于增加共刺激激动剂抗体的治疗指数的潜在用途。

实例7.嵌合抗体的药代动力学研究

执行体内研究以对所选嵌合抗体的药代动力学进行研究。经由尾静脉注射向c57bl/6小鼠(6-7周龄，19-20g，雄性)施用在pbs中调配的抗体。剂量为1-3mg/kg(n＝4只小鼠每组)。

在施用抗体之前收集血液样本，并且施用1小时、2小时、4小时、8小时、1天、2天、3天、5天、8天、11天、15天和21天。在每个时间点提取10ul血液并且加入到40ulpbs-bsa溶液中。然后将样本充分混合并在4℃下以2000g离心5分钟。收集后立即将上清液放置于干冰上并且在分析之前储存在大约-70℃下。如下文所简要描述的，通过elisa来确定血液样本中的抗体浓度。

将cd137蛋白(人cd137-his标签蛋白(新诺生物技术有限公司(sinobiologicalinc.)，目录号#10377-h08h-100)或恒河猴cd137-his(新诺生物技术有限公司，目录号#90305-k08h-100))在pbs中稀释至1μg/ml并且用于以50μl/孔的浓度涂覆elisa板(康宁公司(corning)，目录号#9018，高结合)。将板在4℃下培育过夜。然后将板倾析并用pbs-t洗涤，并且加入200μl/孔的测定稀释剂(1xpbs/1％bsa/0.05％tween-20/0.05％proclin300)。在室温下培育三小时之后，用pbs-t将板洗涤三次。向板中加入适当稀释度的样本和在测定稀释剂中稀释至0μg/ml、0.000003μg/ml、0.00003μg/ml、0.0003μg/ml、0.003μg/ml、0.03μg/ml和0.3μg/ml(或大约0nm、0.00002nm、0.0002nm、0.002nm、0.02nm、0.2nm和2nm)的已知浓度的抗体标准物(50μl/孔)。将板在37℃下培育一小时，并且然后用pbs-t洗涤三次。向板中加入以1:10,000稀释的抗人igg-hrp缀合物(bethyl公司，目录号#a80-319p)(100μl/孔)。将板在37℃下培育0.5小时，之后用pbs-t洗涤三次。加入tmb底物溶液(100μl/孔)。允许颜色显影8分钟，之后用100μl/孔的2nh2so4使其停止。用elisa读数器确定450nm处的吸光度，并且根据标准曲线剂量反应计算抗体浓度。

图5a-5g示出了单次静脉内注射1-3mg/kg之后嵌合抗体的血浆抗体浓度。所检查的这些抗体的药代动力学参数列于下表13中，所述表格表明所检查的突变中的大部分(如果并非全部的话)突变未改变正常iggpk参数。

表13.在小鼠中检查的igg变体的药代动力学总结

其它实施例

项目1.一种蛋白质，其包括变体fc区，其中所述变体fc区与野生型亲本fc区相比包括位置218-329中的任何位置处的突变，并且其中编号是根据eu索引。

项目2.根据项目1所述的蛋白质，其中所述突变位于位置218-328中的任何位置处。

项目3.根据项目1或项目2所述的蛋白质，其中所述突变是氨基酸残基取代、插入、缺失或其组合。

项目4.根据项目1所述的蛋白质，其中所述突变包括以下中的一种或多种：

(a)位置219-225中的一个或多个位置处的突变；

(b)介于位置218与位置219之间或位置236处的插入；

(c)233-235中的一个或多个位置处的氨基酸残基取代；

(d)位置220-223中的任何位置处的插入；

(e)位置236-238中的一个或多个位置处的缺失；以及

(f)位置267、273、328和329中的一个或多个位置处的氨基酸取代。

项目5.根据项目4所述的蛋白质，其中(a)的所述突变包括插入、缺失、氨基酸残基取代或其组合。

项目6.根据项目1到3中任一项所述的蛋白质，其中所述突变包括(i)位置234-238中的一个或多个位置处的突变和(ii)位置267、273、328和329中的一个或多个位置处的突变。

项目7.根据项目4所述的蛋白质，其中(i)是缺失，并且(ii)是氨基酸残基取代。

项目8.根据项目7所述的蛋白质，其中(i)包括位置236-238中的一个或多个位置的缺失。

项目9.根据项目7或项目8所述的蛋白质，其中(ii)包括氨基酸残基取代s267e、v273e、l328f、p329g或其组合。

项目10.根据项目1到9中任一项所述的蛋白质，其中所述亲本fc区属于igg1分子。

项目11.根据项目10所述的蛋白质，其中所述突变包括以下中的一种或多种：

(a)介于位置228与位置229之间的插入；

(b)位置220-225中的一个或多个位置处的突变；

(c)位置234和235处的氨基酸残基取代；

(d)位置236-238中的一个或多个位置处的缺失；以及

(e)一个或多个位置267、273、328和329处的氨基酸取代。

项目12.根据项目11所述的蛋白质，其中所述突变包括(i)位置236-238中的一个或多个位置处的缺失。

项目13.根据项目12所述的蛋白质，其中所述突变进一步包括(ii)位置267、273和328中的一个或多个位置处的氨基酸残基取代。

项目14.根据项目13所述的蛋白质，其中所述氨基酸残基取代是s267e。

项目15.根据项目13所述的蛋白质，其中所述变体fc区选自由以下组成的组：g1m1、g1m2、g1m-2、g1m-4、g1m5、g1m7、g1m8、g1m9、g1m15、g1m17、g1m18、g1m19、g1m25、g1m27、g1m28、g1m29、g1maa和g1mag。

项目16.根据项目1到9中任一项所述的蛋白质，其中所述亲本fc区属于igg2分子。

项目17.根据项目16所述的蛋白质，其中所述突变包括以下中的一种：

(a)219-225中的一个或多个位置处的突变；

(b)位置233-235中的一个或多个位置处的氨基酸取代；

(c)介于位置218与219之间或位置236处的插入；

(d)位置237和238中的一个或多个位置处的缺失；以及

(e)位置267、273和328中的一个或多个位置处的氨基酸残基取代。

项目18.根据项目14或项目15所述的蛋白质，其中所述突变包括(i)位置237和238中的一个或多个位置处的缺失。

项目19.根据项目18所述的蛋白质，其中所述突变进一步包括(ii)位置267、273和328中的一个或多个位置处的氨基酸残基取代。

项目20.根据项目19所述的蛋白质，其中所述氨基酸残基取代是s267e、l328f或其组合。

项目21.根据项目19所述的蛋白质，其中所述变体fc区选自由以下组成的组：g2m1、g2m-1、g2m2、g2m-4、g2m5、g2m7、g2m8、g2m9、g2m10、g2m15、g2m17、g2m18、g2m19、g2m20、g2m27、g2m27和g2m28。

项目22.根据项目1到9中任一项所述的蛋白质，其中所述亲本fc属于igg4分子。

项目23.根据项目22所述的蛋白质，其中所述突变包括s228p氨基酸残基取代和以下中的一种或多种：

(a)位置219-225中的一个或多个位置处的突变；

(b)一个或多个位置234和235处的氨基酸残基取代；

(c)位置236-238中的一个或多个位置处的缺失；以及

(d)位置267、273和328中的一个或多个位置处的氨基酸残基取代。

项目24.根据项目23所述的蛋白质，其中所述突变包括(i)所述s228p氨基酸残基取代和(ii)236-238中的一个或多个位置处的缺失。

项目25.根据项目24所述的蛋白质，其中所述突变进一步包括(iii)位置267、273和328中的一个或多个位置处的氨基酸残基取代。

项目26.根据项目25所述的蛋白质，其中所述氨基酸残基取代属于l328f。

项目27.根据项目24所述的蛋白质，其中所述变体fc区选自由以下组成的组：g4m1、g4m-1、g4m2、g4m-2、g4m3、g4m4、g4m5、g4m7、g4m8、g4m9、g4m10、g4m17、g4m18、g4m19、g4m20、g4m25、g4m27、g4m28、g4m29、g4m30和g4mpe。

项目28.根据项目1到27中任一项所述的蛋白质，其中与所述亲本fc区相比，所述变体fc区表现出增强的与fcγriib结合亲和力。

项目29.根据项目1到28中任一项所述的蛋白质，其中与所述亲本fc区相比，所述变体fc区表现出增强的与fcγriib选择性。

项目30.根据项目1到29中任一项所述的蛋白质，其中所述变体fc区表现出与任何fcγr有低结合活性或无结合活性。

项目31.根据项目1到30中任一项所述的蛋白质，其中所述变体fc区结合fcrn。

项目32.根据项目1到31中任一项所述的蛋白质，其中所述蛋白质是抗体。

项目33.一种蛋白质，其包括igg2分子或igg4分子的变体fc区，其中所述变体fc区与野生型亲本igg2或igg4fc区相比包括位置267、位置273、位置328或其组合处的突变，并且其中编号是根据eu索引。

项目34.根据项目33所述的蛋白质，其中所述igg2分子或所述igg4分子是人igg2分子或人igg4分子。

项目35.一种药物组合物，其包括根据项目1到34中任一项所述的蛋白质以及药学上可接受的载剂。

项目36.一种治疗剂在制备用于选择性地激活受试者中的免疫应答的药物中的用途，其中所述治疗剂包括结合免疫细胞受体的第一部分和结合fcγriib的第二部分。

项目37.根据项目36所述的用途，其中所述免疫细胞受体是肿瘤坏死因子受体超家族(tnfrsf)的成员。

项目38.根据项目37所述的用途，其中tnfrsf的所述成员选自由以下组成的组：fas、tnfrsf12a、4-1bb/cd137、tnfrsf13b、tnfrsf13c、cd27/tnfrsf7、cd30/tnfrsf8、cd40/tnfrsf5、dr3/tnfrsf25、dr4/tnfrsf10a、dr5/tnfrsf10b、dr6/tnfrsf21、gitr/tnfrsf18、hvem/tnfrsf14、ltβr、ox40/tnfrsf4、troy/tnfrsf19、relt/tnfrsf19l、tnfrsf12a、tnfrsf13b、tl1a/tnfsf15、tnfrsf17、tnfrsf1a、tnfrsf11b、rank/tnfrsf11a、tnfrsf11b、ngfr、eda2r和tnfrsf1b。

项目39.根据项目36到38中任一项所述的用途，其中所述治疗剂是抗体。

项目40.根据项目39所述的用途，其中所述抗体是激动剂抗体。

项目41.根据项目39或项目40所述的用途，其中所述抗体是igg1分子、igg2分子或igg4分子。

项目42.根据项目36到41中任一项所述的用途，其中所述治疗剂选择性地结合fcγriib。

项目43.根据项目36到42中任一项所述的用途，其中所述治疗剂含有变体fc区，所述变体fc区与野生型对应物相比具有增强的与fcγriib结合亲和力和/或增强的结合选择性。

项目44.根据项目43所述的用途，其中所述变体fc区选择性地结合人fcγriib。

项目45.根据项目36到44中任一项所述的用途，其中所述治疗剂是双特异性抗体，所述双特异性抗体包括对所述免疫细胞受体具有特异性的第一抗原结合片段和对fcγriib具有特异性的第二抗原结合片段。

项目46.根据项目36到45中任一项所述的用途，其中所述受体是患有或被怀疑患有癌症的人类患者。

项目47.根据项目46所述的用途，其中所述癌症选自由以下组成的组：肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、皮肤癌、胰腺癌、脑癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、肉瘤、骨癌、淋巴瘤和血液癌。

项目48.一种根据项目35所述的药物组合物在制备用于选择性地激活受试者中的免疫应答药物中的用途。

本说明书中公开的所有特征可以以任何组合来组合。本说明书中公开的每个特征可以被用于相同、同等或类似目的的替代性特征替换掉。因此，除非另外明确说明，否则所公开的每个特征仅仅是通用系列的同等或类似特征的实例。

通过以上描述，本领域技术人员可以很容易地确定本发明的实质特性，并且在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明进行各种改变和修改，以使其适于各种用途和条件。因此，其它实施例也在权利要求书范围内。

序列表

<110>礼进生物医药科技（上海）有限公司

礼进生物医药科技（苏州）有限公司

<120>用于增强肿瘤微环境中免疫应答的治疗剂和方法

<130>l0839.70001wo00

<140>pct/us2018/024872

<141>2018-03-28

<150>us62/477,661

<151>2017-03-28

<160>128

<170>patentin版本3.5

<210>1

<211>237

<212>prt

<213>智人

<400>1

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151015

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202530

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354045

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505560

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65707580

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859095

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100105110

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<210>2

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<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

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<223>合成多肽

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<223>合成多肽

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<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>7

valasplyslysvalgluprolyscyscysvalglucysproprocys

151015

proalaprogluleuleuservalpheleupheproprolysprolys

202530

aspthrleumetileserargthrprogluvalthrcysvalvalval

354045

aspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrptyrvalasp

505560

glyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglugluglntyr

65707580

asnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleuhisglnasp

859095

trpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasnlysalaleu

100105110

proalaproileglulysthrileserlysalalysglyglnproarg

115120125

gluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglumetthrlys

130135140

asnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyrproserasp

145150155160

ilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasnasntyrlys

165170175

thrthrproprovalleuaspseraspglyserphepheleutyrser

180185190

lysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasnvalpheser

195200205

cysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthrglnlysser

210215220

leuserleuserproglylys

225230

<210>8

<211>233

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>8

valasplyslysvalgluprolystyrglyproprocysproprocys

151015

proalaprogluleuleuglyproservalpheleupheproprolys

202530

prolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcysval

354045

valvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrptyr

505560

valaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproarggluglu

65707580

glntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleuhis

859095

glnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasnlys

100105110

alaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysglygln

115120125

proarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglumet

130135140

thrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyrpro

145150155160

seraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasnasn

165170175

tyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphepheleu

180185190

tyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasnval

195200205

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210215220

lysserleuserleuserproglylys

225230

<210>9

<211>237

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>9

valasplyslysvalgluprolyssercysasplysthrhisthrcys

151015

proprocysproalaprogluleuleuglyglyproservalpheleu

202530

pheproprolysprolysaspthrleumetileserargthrproglu

354045

valthrcysvalvalvalaspvalserhisgluaspprogluglulys

505560

pheasntrptyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlys

65707580

proargglugluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleu

859095

thrvalleuhisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslys

100105110

valserasnlysalaleuproalaproileglulysthrileserlys

115120125

alalysglyglnproarggluproglnvaltyrthrleuproproser

130135140

arggluglumetthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallys

145150155160

glyphetyrproseraspilealavalglutrpgluserasnglygln

165170175

progluasnasntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspgly

180185190

serphepheleutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpgln

195200205

glnglyasnvalphesercysservalmethisglualaleuhisasn

210215220

histyrthrglnlysserleuserleuserproglylys

225230235

<210>10

<211>237

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>10

valasplyslysvalgluprolyssercysasplysthrhisthrcys

151015

proprocysproalaprogluleuleuglyglyproservalpheleu

202530

pheproprolysprolysaspthrleumetileserargthrproglu

354045

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505560

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65707580

proargglugluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleu

859095

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100105110

valserasnlysalaleuproalaproileglulysthrileserlys

115120125

alalysglyglnproarggluproglnvaltyrthrleuproproser

130135140

arggluglumetthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallys

145150155160

glyphetyrproseraspilealavalglutrpgluserasnglygln

165170175

progluasnasntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspgly

180185190

serphepheleutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpgln

195200205

glnglyasnvalphesercysservalmethisglualaleuhisasn

210215220

histyrthrglnlysserleuserleuserproglylys

225230235

<210>11

<211>237

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>11

valasplyslysvalgluprolyssercysasplysthrhisthrcys

151015

proprocysproalaprogluleuleuglyglyproservalpheleu

202530

pheproprolysprolysaspthrleumetileserargthrproglu

354045

valthrcysvalvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallys

505560

pheasntrptyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlys

65707580

proargglugluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleu

859095

thrvalleuhisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslys

100105110

valserasnlysalapheproalaproileglulysthrileserlys

115120125

alalysglyglnproarggluproglnvaltyrthrleuproproser

130135140

arggluglumetthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallys

145150155160

glyphetyrproseraspilealavalglutrpgluserasnglygln

165170175

progluasnasntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspgly

180185190

serphepheleutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpgln

195200205

glnglyasnvalphesercysservalmethisglualaleuhisasn

210215220

histyrthrglnlysserleuserleuserproglylys

225230235

<210>12

<211>237

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>12

valasplyslysvalgluprolyssercysasplysthrhisthrcys

151015

proprocysproalaprogluleuleuglyglyproservalpheleu

202530

pheproprolysprolysaspthrleumetileserargthrproglu

354045

valthrcysvalvalvalaspvalgluhisgluaspprogluvallys

505560

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65707580

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859095

thrvalleuhisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslys

100105110

valserasnlysalapheproalaproileglulysthrileserlys

115120125

alalysglyglnproarggluproglnvaltyrthrleuproproser

130135140

arggluglumetthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallys

145150155160

glyphetyrproseraspilealavalglutrpgluserasnglygln

165170175

progluasnasntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspgly

180185190

serphepheleutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpgln

195200205

glnglyasnvalphesercysservalmethisglualaleuhisasn

210215220

histyrthrglnlysserleuserleuserproglylys

225230235

<210>13

<211>234

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>13

valasplyslysvalgluprolyssercysasplysthrhisthrcys

151015

proprocysproalaprogluleuleuservalpheleuphepropro

202530

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354045

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505560

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65707580

gluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleu

859095

hisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasn

100105110

lysalaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysgly

115120125

glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglu

130135140

metthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyr

145150155160

proseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasn

165170175

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180185190

leutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasn

195200205

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210215220

glnlysserleuserleuserproglylys

225230

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<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>14

valasplyslysvalgluprolyssercysasplysthrhisthrcys

151015

proprocysproalaprogluleuleuservalpheleuphepropro

202530

lysprolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcys

354045

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505560

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65707580

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115120125

glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglu

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210215220

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225230

<210>15

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<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>15

valasplyslysvalgluprolyssercysasplysthrhisthrcys

151015

proprocysproalaprogluleuleuservalpheleuphepropro

202530

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354045

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100105110

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115120125

glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglu

130135140

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145150155160

proseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasn

165170175

asntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphephe

180185190

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210215220

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100105110

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115120125

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210215220

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151015

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202530

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65707580

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115120125

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130135140

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145150155160

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165170175

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180185190

phepheleutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglngln

195200205

glyasnvalphesercysservalmethisglualaleuhisasnhis

210215220

tyrthrglnlysserleuserleuserproglylys

225230235

<210>18

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<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>18

valasplyslysvalgluprolyssercysasplysthrhisthrcys

151015

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202530

proprolysprolysaspthrleumetileserargthrprogluval

354045

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65707580

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100105110

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115120125

lysglyglnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarg

130135140

gluglumetthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysgly

145150155160

phetyrproseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnpro

165170175

gluasnasntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyser

180185190

phepheleutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglngln

195200205

glyasnvalphesercysservalmethisglualaleuhisasnhis

210215220

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225230235

<210>19

<211>236

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>19

valasplyslysvalgluprolyssercysasplysthrhisthrcys

151015

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202530

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100105110

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115120125

lysglyglnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarg

130135140

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145150155160

phetyrproseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnpro

165170175

gluasnasntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyser

180185190

phepheleutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglngln

195200205

glyasnvalphesercysservalmethisglualaleuhisasnhis

210215220

tyrthrglnlysserleuserleuserproglylys

225230235

<210>20

<211>236

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>20

valasplyslysvalgluprolyssercysasplysthrhisthrcys

151015

proprocysproalaprogluleuleuglyproservalpheleuphe

202530

proprolysprolysaspthrleumetileserargthrprogluval

354045

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505560

asntrptyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlyspro

65707580

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859095

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100105110

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115120125

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165170175

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180185190

phepheleutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglngln

195200205

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210215220

tyrthrglnlysserleuserleuserproglylys

225230235

<210>21

<211>237

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>21

valasplyslysvalgluprolyssercysasplysthrhisthrcys

151015

proprocysproalaproglualaalaglyglyproservalpheleu

202530

pheproprolysprolysaspthrleumetileserargthrproglu

354045

valthrcysvalvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallys

505560

pheasntrptyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlys

65707580

proargglugluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleu

859095

thrvalleuhisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslys

100105110

valserasnlysalaleuproalaproileglulysthrileserlys

115120125

alalysglyglnproarggluproglnvaltyrthrleuproproser

130135140

arggluglumetthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallys

145150155160

glyphetyrproseraspilealavalglutrpgluserasnglygln

165170175

progluasnasntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspgly

180185190

serphepheleutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpgln

195200205

glnglyasnvalphesercysservalmethisglualaleuhisasn

210215220

histyrthrglnlysserleuserleuserproglylys

225230235

<210>22

<211>237

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>22

valasplyslysvalgluprolyssercysasplysthrhisthrcys

151015

proprocysproalaproglualaalaglyglyproservalpheleu

202530

pheproprolysprolysaspthrleumetileserargthrproglu

354045

valthrcysvalvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallys

505560

pheasntrptyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlys

65707580

proargglugluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleu

859095

thrvalleuhisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslys

100105110

valserasnlysalaleuglyalaproileglulysthrileserlys

115120125

alalysglyglnproarggluproglnvaltyrthrleuproproser

130135140

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210215220

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<211>231

<212>prt

<213>人工序列

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202530

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<212>prt

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210215220

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130135140

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165170175

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180185190

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65707580

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100105110

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115120125

proarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglumet

130135140

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145150155160

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165170175

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<211>231

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ilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasnasntyrlys

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210215220

leuserleuserproglylys

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<210>33

<211>231

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<220>

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151015

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202530

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354045

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505560

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65707580

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100105110

proalaproileglulysthrileserlysthrlysglyglnproarg

115120125

gluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglumetthrlys

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ilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasnasntyrlys

165170175

thrthrproprometleuaspseraspglyserphepheleutyrser

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proalaproileglulysthrileserlysthrlysglyglnproarg

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130135140

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leuserleuserproglylys

225230

<210>35

<211>231

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>35

valasplysthrvalgluarglyscyscysvalglucysproprocys

151015

proalaproprovalalaservalpheleupheproprolysprolys

202530

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trpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasnlysglyphe

100105110

proalaproileglulysthrileserlysthrlysglyglnproarg

115120125

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130135140

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145150155160

ilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasnasntyrlys

165170175

thrthrproprometleuaspseraspglyserphepheleutyrser

180185190

lysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasnvalpheser

195200205

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210215220

leuserleuserproglylys

225230

<210>36

<211>232

<212>prt

<213>人工序列

<220>

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202530

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leuproalaproileglulysthrileserlysthrlysglyglnpro

115120125

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130135140

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145150155160

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165170175

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180185190

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210215220

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<211>232

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

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151015

proalaproprovalalaproservalpheleupheproprolyspro

202530

lysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcysvalval

354045

valaspvalserhisgluaspprogluvalglnpheasntrptyrval

505560

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65707580

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859095

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100105110

leuproalaproileglulysthrileserlysthrlysglyglnpro

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210215220

serleuserleuserproglylys

225230

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<211>232

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>38

valasplysthrvalgluarglyscyscysvalglucysproprocys

151015

proalaproprovalalaproservalpheleupheproprolyspro

202530

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354045

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505560

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valasplysargvalgluserlystyrglyproprocysproprocys

151015

proalaproglupheleuglyproservalpheleupheproprolys

202530

prolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcysval

354045

valvalaspvalserglngluaspproglugluglnpheasntrptyr

505560

valaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproarggluglu

65707580

glnpheasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleuhis

859095

glnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasnlys

100105110

glyleuproserserileglulysthrileserlysalalysglygln

115120125

proarggluproglnvaltyrthrleuproproserglngluglumet

130135140

thrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyrpro

145150155160

seraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasnasn

165170175

tyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphepheleu

180185190

tyrserargleuthrvalasplysserargtrpglngluglyasnval

195200205

phesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthrgln

210215220

lysserleuserleuserleuglylys

225230

<210>55

<211>233

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>55

valasplysargvalgluserlystyrglyproprocysproprocys

151015

proalaproglupheleuglyproservalpheleupheproprolys

202530

prolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcysval

354045

valvalaspvalgluglngluaspprogluvalglnpheasntrptyr

505560

valaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproarggluglu

65707580

glnpheasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleuhis

859095

glnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasnlys

100105110

glyleuproserserileglulysthrileserlysalalysglygln

115120125

proarggluproglnvaltyrthrleuproproserglngluglumet

130135140

thrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyrpro

145150155160

seraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasnasn

165170175

tyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphepheleu

180185190

tyrserargleuthrvalasplysserargtrpglngluglyasnval

195200205

phesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthrgln

210215220

lysserleuserleuserleuglylys

225230

<210>56

<211>233

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>56

valasplysargvalgluserlystyrglyproprocysproprocys

151015

proalaproglupheleuglyproservalpheleupheproprolys

202530

prolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcysval

354045

valvalaspvalserglngluaspprogluvalglnpheasntrptyr

505560

valaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproarggluglu

65707580

glnpheasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleuhis

859095

glnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasnlys

100105110

glypheproserserileglulysthrileserlysalalysglygln

115120125

proarggluproglnvaltyrthrleuproproserglngluglumet

130135140

thrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyrpro

145150155160

seraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasnasn

165170175

tyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphepheleu

180185190

tyrserargleuthrvalasplysserargtrpglngluglyasnval

195200205

phesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthrgln

210215220

lysserleuserleuserleuglylys

225230

<210>57

<211>233

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>57

valasplysargvalgluserlystyrglyproprocysproprocys

151015

proalaproglupheleuglyproservalpheleupheproprolys

202530

prolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcysval

354045

valvalaspvalgluglngluaspprogluvalglnpheasntrptyr

505560

valaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproarggluglu

65707580

glnpheasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleuhis

859095

glnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasnlys

100105110

glypheproserserileglulysthrileserlysalalysglygln

115120125

proarggluproglnvaltyrthrleuproproserglngluglumet

130135140

thrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyrpro

145150155160

seraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasnasn

165170175

tyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphepheleu

180185190

tyrserargleuthrvalasplysserargtrpglngluglyasnval

195200205

phesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthrgln

210215220

lysserleuserleuserleuglylys

225230

<210>58

<211>232

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>58

valasplysargvalgluserlystyrglyproprocysproprocys

151015

proalaproglupheleuproservalpheleupheproprolyspro

202530

lysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcysvalval

354045

valaspvalserglngluaspprogluvalglnpheasntrptyrval

505560

aspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproarggluglugln

65707580

pheasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleuhisgln

859095

asptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasnlysgly

100105110

leuproserserileglulysthrileserlysalalysglyglnpro

115120125

arggluproglnvaltyrthrleuproproserglngluglumetthr

130135140

lysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyrproser

145150155160

aspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasnasntyr

165170175

lysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphepheleutyr

180185190

serargleuthrvalasplysserargtrpglngluglyasnvalphe

195200205

sercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthrglnlys

210215220

serleuserleuserleuglylys

225230

<210>59

<211>234

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>59

valasplysargvalgluserlystyrglyproprocysproprocys

151015

proalaprogluphegluglyglyproservalpheleuphepropro

202530

lysprolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcys

354045

valvalvalaspvalserglngluaspprogluvalglnpheasntrp

505560

tyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglu

65707580

gluglnpheasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleu

859095

hisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasn

100105110

lysglyleuproserserileglulysthrileserlysalalysgly

115120125

glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserglngluglu

130135140

metthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyr

145150155160

proseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasn

165170175

asntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphephe

180185190

leutyrserargleuthrvalasplysserargtrpglngluglyasn

195200205

valphesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthr

210215220

glnlysserleuserleuserleuglylys

225230

<210>60

<211>209

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>60

gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyglu

151015

serleuargilesercyslysglyserglytyrserpheserthrtyr

202530

trpilesertrpvalargglnmetproglylysglyleuglutrpmet

354045

glylysiletyrproglyaspsertyrthrasntyrserproserphe

505560

glnglyglnvalthrileseralaasplysserileserthralatyr

65707580

leuglntrpserserleulysalaseraspthralamettyrtyrcys

859095

alaargglytyrglyilepheasptyrtrpglyglnglythrleuval

100105110

thrvalserseralaserthrlysglyproservalpheproleuala

115120125

proserserlysserthrserglyglythralaalaleuglycysleu

130135140

vallysasptyrpheprogluprovalthrvalsertrpasnsergly

145150155160

alaleuthrserglyvalhisthrpheproalavalleuglnserser

165170175

glyleutyrserleuserservalvalthrvalproserserserleu

180185190

glythrglnthrtyrilecysasnvalasnhislysproserasnthr

195200205

lys

<210>61

<211>209

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>61

gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyglu

151015

serleuargilesercyslysglyserglytyrserpheserthrtyr

202530

trpilesertrpvalargglnmetproglylysglyleuglutrpmet

354045

glylysiletyrproglyaspsertyrthrasntyrserproserphe

505560

glnglyglnvalthrileseralaasplysserileserthralatyr

65707580

leuglntrpserserleulysalaseraspthralamettyrtyrcys

859095

alaargglytyrglyilepheasptyrtrpglyglnglythrleuval

100105110

thrvalserseralaserthrlysglyproservalpheproleuala

115120125

procysserargserthrsergluserthralaalaleuglycysleu

130135140

vallysasptyrpheprogluprovalthrvalsertrpasnsergly

145150155160

alaleuthrserglyvalhisthrpheproalavalleuglnserser

165170175

glyleutyrserleuserservalvalthrvalproserserasnphe

180185190

glythrglnthrtyrthrcysasnvalasphislysproserasnthr

195200205

lys

<210>62

<211>209

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>62

gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyglu

151015

serleuargilesercyslysglyserglytyrserpheserthrtyr

202530

trpilesertrpvalargglnmetproglylysglyleuglutrpmet

354045

glylysiletyrproglyaspsertyrthrasntyrserproserphe

505560

glnglyglnvalthrileseralaasplysserileserthralatyr

65707580

leuglntrpserserleulysalaseraspthralamettyrtyrcys

859095

alaargglytyrglyilepheasptyrtrpglyglnglythrleuval

100105110

thrvalserseralaserthrlysglyproservalpheproleuala

115120125

procysserargserthrsergluserthralaalaleuglycysleu

130135140

vallysasptyrpheprogluprovalthrvalsertrpasnsergly

145150155160

alaleuthrserglyvalhisthrpheproalavalleuglnserser

165170175

glyleutyrserleuserservalvalthrvalproserserserleu

180185190

glythrlysthrtyrthrcysasnvalasphislysproserasnthr

195200205

lys

<210>63

<211>214

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>63

sertyrgluleuthrglnproproservalservalserproglygln

151015

thralaserilethrcysserglyaspasnileglyaspglntyrala

202530

histrptyrglnglnlysproglyglnserprovalleuvaliletyr

354045

glnasplysasnargproserglyileprogluargpheserglyser

505560

asnserglyasnthralathrleuthrileserglythrglnalamet

65707580

aspglualaasptyrtyrcysalathrtyrthrglypheglyserleu

859095

alavalpheglyglyglythrlysleuthrvalleuglyglnprolys

100105110

alaalaproservalthrleupheproproserserglugluleugln

115120125

alaasnlysalathrleuvalcysleuileseraspphetyrprogly

130135140

alavalthrvalalatrplysalaaspserserprovallysalagly

145150155160

valgluthrthrthrproserlysglnserasnasnlystyralaala

165170175

sersertyrleuserleuthrprogluglntrplysserhisargser

180185190

tyrsercysglnvalthrhisgluglyserthrvalglulysthrval

195200205

alaprothrglucysser

210

<210>64

<211>62

<212>prt

<213>小家鼠

<400>64

valasplyslysilevalproargaspcysglycyslysprocysile

151015

cysthrvalprogluvalserservalpheilepheproprothrcys

202530

valvalvalaspileserlysaspaspprogluvalglnphesertrp

354045

phelyscysargvalasnseralaalapheproalaproile

505560

<210>65

<211>68

<212>prt

<213>小家鼠

<400>65

valasplyslysilegluproargglyprothrilelysprocyspro

151015

procyslyscysproalaproasnleuleuglyglyproservalphe

202530

ilepheproprothrcysvalvalvalaspvalsergluaspasppro

354045

aspvalglnilesertrpphelyscyslysvalasnasnlysaspleu

505560

proalaproile

65

<210>66

<211>59

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>66

lysargvalgluserlystyrglyproprocysproprocysproala

151015

proglupheleuservalpheleupheproprothrcysvalvalval

202530

aspvalserglngluaspproglugluglnpheasntrptyrlyscys

354045

lysvalserasnlysglyleuproserserile

5055

<210>67

<211>67

<212>prt

<213>智人

<400>67

valasplyslysvalgluprolyssercysasplysthrhisthrcys

151015

proprocysproalaprogluleuleuglyglyproservalpheleu

202530

pheproprothrcysvalvalvalaspvalserhisgluaspproglu

354045

vallyspheasntrptyrlyscyslysvalserasnlysalaleupro

505560

alaproile

65

<210>68

<211>63

<212>prt

<213>智人

<400>68

valasplysthrvalgluarglyscyscysvalglucysproprocys

151015

proalaproprovalalaglyproservalpheleupheproprothr

202530

cysvalvalvalaspvalserhisgluaspprogluvalglnpheasn

354045

trptyrlyscyslysvalserasnlysglyleuproalaproile

505560

<210>69

<211>64

<212>prt

<213>智人

<400>69

valasplysargvalgluserlystyrglyproprocysprosercys

151015

proalaproglupheleuglyglyproservalpheleuphepropro

202530

thrcysvalvalvalaspvalserglngluaspprogluvalglnphe

354045

asntrptyrlyscyslysvalserasnlysglyleuproserserile

505560

<210>70

<211>67

<212>prt

<213>智人

<400>70

valasplyslysvalgluprolyssercysasplysthrhisthrcys

151015

proprocysproalaprogluleuleuglyglyproservalpheleu

202530

pheproprothrcysvalvalvalaspvalserhisgluaspproglu

354045

vallyspheasntrptyrlyscyslysvalserasnlysalaleupro

505560

alaproile

65

<210>71

<211>61

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>71

lysvalgluprolyssercysasplysthrhisthrcysproprocys

151015

proalaprogluleuleuservalpheleupheproprothrcysval

202530

valvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrptyr

354045

lyscyslysvalserasnlysalaleuproalaproile

505560

<210>72

<211>63

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>72

lysvalgluprolyssercysasplysthrhisthrcysproprocys

151015

proalaprogluleuleuglyproservalpheleupheproprothr

202530

cysvalvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasn

354045

trptyrlyscyslysvalserasnlysalaleuproalaproile

505560

<210>73

<211>62

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>73

lyslysvalgluprolyscyscysvalglucysproprocysproala

151015

progluleuleuglyglyproservalpheleupheproprothrcys

202530

valvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrp

354045

tyrlyscyslysvalserasnlysalaleuproalaproile

505560

<210>74

<211>62

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>74

lyslysvalgluprolystyrglyproprocysproprocysproala

151015

progluleuleuglyglyproservalpheleupheproprothrcys

202530

valvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrp

354045

tyrlyscyslysvalserasnlysalaleuproalaproile

505560

<210>75

<211>64

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>75

lysvalgluprolyssercysasplysthrhisthrcysproprocys

151015

proalaprogluleuleuglyglyproservalpheleuphepropro

202530

thrcysvalvalvalaspvalserhisgluaspprogluglulysphe

354045

asntrptyrlyscyslysvalserasnlysalaleuproalaproile

505560

<210>76

<211>64

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>76

lysvalgluprolyssercysasplysthrhisthrcysproprocys

151015

proalaprogluleuleuglyglyproservalpheleuphepropro

202530

thrcysvalvalvalaspvalgluhisgluaspprogluvallysphe

354045

asntrptyrlyscyslysvalserasnlysalaleuproalaproile

505560

<210>77

<211>64

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>77

lysvalgluprolyssercysasplysthrhisthrcysproprocys

151015

proalaprogluleuleuglyglyproservalpheleuphepropro

202530

thrcysvalvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallysphe

354045

asntrptyrlyscyslysvalserasnlysalapheproalaproile

505560

<210>78

<211>64

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>78

lysvalgluprolyssercysasplysthrhisthrcysproprocys

151015

proalaprogluleuleuglyglyproservalpheleuphepropro

202530

thrcysvalvalvalaspvalgluhisgluaspprogluvallysphe

354045

asntrptyrlyscyslysvalserasnlysalapheproalaproile

505560

<210>79

<211>61

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>79

lysvalgluprolyssercysasplysthrhisthrcysproprocys

151015

proalaprogluleuleuservalpheleupheproprothrcysval

202530

valvalaspvalserhisgluaspprogluglulyspheasntrptyr

354045

lyscyslysvalserasnlysalaleuproalaproile

505560

<210>80

<211>61

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>80

lysvalgluprolyssercysasplysthrhisthrcysproprocys

151015

proalaprogluleuleuservalpheleupheproprothrcysval

202530

valvalaspvalgluhisgluaspprogluvallyspheasntrptyr

354045

lyscyslysvalserasnlysalaleuproalaproile

505560

<210>81

<211>61

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>81

lysvalgluprolyssercysasplysthrhisthrcysproprocys

151015

proalaprogluleuleuservalpheleupheproprothrcysval

202530

valvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrptyr

354045

lyscyslysvalserasnlysalapheproalaproile

505560

<210>82

<211>61

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>82

lysvalgluprolyssercysasplysthrhisthrcysproprocys

151015

proalaprogluleuleuservalpheleupheproprothrcysval

202530

valvalaspvalgluhisgluaspprogluvallyspheasntrptyr

354045

lyscyslysvalserasnlysalapheproalaproile

505560

<210>83

<211>63

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>83

lysvalgluprolyssercysasplysthrhisthrcysproprocys

151015

proalaprogluleuleuglyproservalpheleupheproprothr

202530

cysvalvalvalaspvalserhisgluaspprogluglulyspheasn

354045

trptyrlyscyslysvalserasnlysalaleuproalaproile

505560

<210>84

<211>63

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>84

lysvalgluprolyssercysasplysthrhisthrcysproprocys

151015

proalaprogluleuleuglyproservalpheleupheproprothr

202530

cysvalvalvalaspvalgluhisgluaspprogluvallyspheasn

354045

trptyrlyscyslysvalserasnlysalaleuproalaproile

505560

<210>85

<211>63

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>85

lysvalgluprolyssercysasplysthrhisthrcysproprocys

151015

proalaprogluleuleuglyproservalpheleupheproprothr

202530

cysvalvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasn

354045

trptyrlyscyslysvalserasnlysalapheproalaproile

505560

<210>86

<211>63

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>86

lysvalgluprolyssercysasplysthrhisthrcysproprocys

151015

proalaprogluleuleuglyproservalpheleupheproprothr

202530

cysvalvalvalaspvalgluhisgluaspprogluvallyspheasn

354045

trptyrlyscyslysvalserasnlysalapheproalaproile

505560

<210>87

<211>65

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>87

lyslysvalgluprolyssercysasplysthrhisthrcyspropro

151015

cysproalaproglualaalaglyglyproservalpheleuphepro

202530

prothrcysvalvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallys

354045

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505560

ile

65

<210>88

<211>65

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>88

lyslysvalgluprolyssercysasplysthrhisthrcyspropro

151015

cysproalaproglualaalaglyglyproservalpheleuphepro

202530

prothrcysvalvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallys

354045

pheasntrptyrlyscyslysvalserasnlysalaleuglyalapro

505560

ile

65

<210>89

<211>63

<212>prt

<213>智人

<400>89

valasplysthrvalgluarglyscyscysvalglucysproprocys

151015

proalaproprovalalaglyproservalpheleupheproprothr

202530

cysvalvalvalaspvalserhisgluaspprogluvalglnpheasn

354045

trptyrlyscyslysvalserasnlysglyleuproalaproile

505560

<210>90

<211>58

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>90

thrvalgluarglyscyscysvalglucysproprocysproalapro

151015

provalalaservalpheleupheproprothrcysvalvalvalasp

202530

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354045

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5055

<210>91

<211>64

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>91

lysthrvalgluarglyssercysasplysthrhisthrcyspropro

151015

cysproalaproprovalalaglyproservalpheleuphepropro

202530

thrcysvalvalvalaspvalserhisgluaspprogluvalglnphe

354045

asntrptyrlyscyslysvalserasnlysglyleuproalaproile

505560

<210>92

<211>61

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>92

thrvalgluarglyscyscysvalglucysproprocysproalapro

151015

propheleuglyglyproservalpheleupheproprothrcysval

202530

valvalaspvalserhisgluaspprogluvalglnpheasntrptyr

354045

lyscyslysvalserasnlysglyleuproalaproile

505560

<210>93

<211>61

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>93

lysthrvalgluarglystyrglyproprocysproprocysproala

151015

proprovalalaglyproservalpheleupheproprothrcysval

202530

valvalaspvalserhisgluaspprogluvalglnpheasntrptyr

354045

lyscyslysvalserasnlysglyleuproalaproile

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<210>94

<211>60

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>94

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151015

provalalaglyproservalpheleupheproprothrcysvalval

202530

valaspvalserhisgluaspproglugluglnpheasntrptyrlys

354045

cyslysvalserasnlysglyleuproalaproile

505560

<210>95

<211>60

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>95

thrvalgluarglyscyscysvalglucysproprocysproalapro

151015

provalalaglyproservalpheleupheproprothrcysvalval

202530

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354045

cyslysvalserasnlysglyleuproalaproile

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<211>60

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>96

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151015

provalalaglyproservalpheleupheproprothrcysvalval

202530

valaspvalserhisgluaspprogluvalglnpheasntrptyrlys

354045

cyslysvalserasnlysglypheproalaproile

505560

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<211>60

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>97

thrvalgluarglyscyscysvalglucysproprocysproalapro

151015

provalalaglyproservalpheleupheproprothrcysvalval

202530

valaspvalgluhisgluaspprogluvalglnpheasntrptyrlys

354045

cyslysvalserasnlysglypheproalaproile

505560

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<211>58

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>98

thrvalgluarglyscyscysvalglucysproprocysproalapro

151015

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202530

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<211>58

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>99

thrvalgluarglyscyscysvalglucysproprocysproalapro

151015

provalalaservalpheleupheproprothrcysvalvalvalasp

202530

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354045

valserasnlysglyleuproalaproile

5055

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<211>58

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>100

thrvalgluarglyscyscysvalglucysproprocysproalapro

151015

provalalaservalpheleupheproprothrcysvalvalvalasp

202530

valgluhisgluaspprogluvalglnpheasntrptyrlyscyslys

354045

valserasnlysglyleuproalaproile

5055

<210>101

<211>58

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>101

thrvalgluarglyscyscysvalglucysproprocysproalapro

151015

provalalaservalpheleupheproprothrcysvalvalvalasp

202530

valserhisgluaspprogluvalglnpheasntrptyrlyscyslys

354045

valserasnlysglypheproalaproile

5055

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<211>58

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>102

thrvalgluarglyscyscysvalglucysproprocysproalapro

151015

provalalaservalpheleupheproprothrcysvalvalvalasp

202530

valgluhisgluaspprogluvalglnpheasntrptyrlyscyslys

354045

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5055

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<211>59

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>103

thrvalgluarglyscyscysvalglucysproprocysproalapro

151015

provalalaproservalpheleupheproprothrcysvalvalval

202530

aspvalserhisgluaspprogluvalglnpheasntrptyrlyscys

354045

lysvalserasnlysglyleuproalaproile

5055

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<211>59

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>104

thrvalgluarglyscyscysvalglucysproprocysproalapro

151015

provalalaproservalpheleupheproprothrcysvalvalval

202530

aspvalgluhisgluaspprogluvalglnpheasntrptyrlyscys

354045

lysvalserasnlysglyleuproalaproile

5055

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<211>59

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>105

thrvalgluarglyscyscysvalglucysproprocysproalapro

151015

provalalaproservalpheleupheproprothrcysvalvalval

202530

aspvalserhisgluaspprogluvalglnpheasntrptyrlyscys

354045

lysvalserasnlysglypheproalaproile

5055

<210>106

<211>64

<212>prt

<213>智人

<400>106

valasplysargvalgluserlystyrglyproprocysprosercys

151015

proalaproglupheleuglyglyproservalpheleuphepropro

202530

thrcysvalvalvalaspvalserglngluaspprogluvalglnphe

354045

asntrptyrlyscyslysvalserasnlysglyleuproserserile

505560

<210>107

<211>59

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>107

lysargvalgluserlystyrglyproprocysproprocysproala

151015

proglupheleuservalpheleupheproprothrcysvalvalval

202530

aspvalserglngluaspprogluvalglnpheasntrptyrlyscys

354045

lysvalserasnlysglyleuproserserile

5055

<210>108

<211>65

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>108

lysargvalgluserlyssercysasplysthrhisthrcyspropro

151015

cysproalaproglupheleuglyglyproservalpheleuphepro

202530

prothrcysvalvalvalaspvalserglngluaspprogluvalgln

354045

pheasntrptyrlyscyslysvalserasnlysglyleuproserser

505560

ile

65

<210>109

<211>61

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>109

lysargvalgluserlystyrglyproprocysproprocysproala

151015

proglupheleuglyproservalpheleupheproprothrcysval

202530

valvalaspvalserglngluaspprogluvalglnpheasntrptyr

354045

lyscyslysvalserasnlysglyleuproserserile

505560

<210>110

<211>62

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>110

lysargvalgluserlyscyscysvalglucysproprocysproala

151015

proglupheleuglyglyproservalpheleupheproprothrcys

202530

valvalvalaspvalserglngluaspprogluvalglnpheasntrp

354045

tyrlyscyslysvalserasnlysglyleuproserserile

505560

<210>111

<211>62

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>111

lysargvalgluserlystyrglyproprocysproprocysproala

151015

proglupheleuglyglyproservalpheleupheproprothrcys

202530

valvalvalaspvalserglngluaspproglugluglnpheasntrp

354045

tyrlyscyslysvalserasnlysglyleuproserserile

505560

<210>112

<211>59

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>112

lysargvalgluserlystyrglyproprocysproprocysproala

151015

proglupheleuservalpheleupheproprothrcysvalvalval

202530

aspvalserglngluaspproglugluglnpheasntrptyrlyscys

354045

lysvalserasnlysglyleuproserserile

5055

<210>113

<211>61

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>113

lysargvalgluserlystyrglyproprocysproprocysproala

151015

proglupheleuglyproservalpheleupheproprothrcysval

202530

valvalaspvalserglngluaspproglugluglnpheasntrptyr

354045

lyscyslysvalserasnlysglyleuproserserile

505560

<210>114

<211>62

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>114

lysargvalgluserlystyrglyproprocysproprocysproala

151015

proglupheleuglyglyproservalpheleupheproprothrcys

202530

valvalvalaspvalgluglngluaspprogluvalglnpheasntrp

354045

tyrlyscyslysvalserasnlysglyleuproserserile

505560

<210>115

<211>62

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>115

lysargvalgluserlystyrglyproprocysproprocysproala

151015

proglupheleuglyglyproservalpheleupheproprothrcys

202530

valvalvalaspvalserglngluaspprogluvalglnpheasntrp

354045

tyrlyscyslysvalserasnlysglypheproserserile

505560

<210>116

<211>62

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>116

lysargvalgluserlystyrglyproprocysproprocysproala

151015

proglupheleuglyglyproservalpheleupheproprothrcys

202530

valvalvalaspvalgluglngluaspprogluvalglnpheasntrp

354045

tyrlyscyslysvalserasnlysglypheproserserile

505560

<210>117

<211>59

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>117

lysargvalgluserlystyrglyproprocysproprocysproala

151015

progluvalserservalpheleupheproprothrcysvalvalval

202530

aspvalserglngluaspprogluvalglnpheasntrptyrlyscys

354045

lysvalserasnlysglypheproserserile

5055

<210>118

<211>59

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>118

lysargvalgluserlystyrglyproprocysproprocysproala

151015

proglupheleuservalpheleupheproprothrcysvalvalval

202530

aspvalgluglngluaspprogluvalglnpheasntrptyrlyscys

354045

lysvalserasnlysglyleuproserserile

5055

<210>119

<211>59

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>119

lysargvalgluserlystyrglyproprocysproprocysproala

151015

proglupheleuservalpheleupheproprothrcysvalvalval

202530

aspvalserglngluaspprogluvalglnpheasntrptyrlyscys

354045

lysvalserasnlysglypheproserserile

5055

<210>120

<211>59

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>120

lysargvalgluserlystyrglyproprocysproprocysproala

151015

proglupheleuservalpheleupheproprothrcysvalvalval

202530

aspvalgluglngluaspprogluvalglnpheasntrptyrlyscys

354045

lysvalserasnlysglypheproserserile

5055

<210>121

<211>60

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>121

lysargvalgluserlystyrglyproprocysproprocysproala

151015

proglupheleuglyservalpheleupheproprothrcysvalval

202530

valaspvalserglngluaspprogluvalglnpheasntrptyrlys

354045

cyslysvalserasnlysglyleuproserserile

505560

<210>122

<211>61

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>122

lysargvalgluserlystyrglyproprocysproprocysproala

151015

proglupheleuglyproservalpheleupheproprothrcysval

202530

valvalaspvalserglngluaspproglugluglnpheasntrptyr

354045

lyscyslysvalserasnlysglyleuproserserile

505560

<210>123

<211>61

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>123

lysargvalgluserlystyrglyproprocysproprocysproala

151015

proglupheleuglyproservalpheleupheproprothrcysval

202530

valvalaspvalgluglngluaspprogluvalglnpheasntrptyr

354045

lyscyslysvalserasnlysglyleuproserserile

505560

<210>124

<211>61

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>124

lysargvalgluserlystyrglyproprocysproprocysproala

151015

proglupheleuglyproservalpheleupheproprothrcysval

202530

valvalaspvalserglngluaspprogluvalglnpheasntrptyr

354045

lyscyslysvalserasnlysglypheproserserile

505560

<210>125

<211>61

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>125

lysargvalgluserlystyrglyproprocysproprocysproala

151015

proglupheleuglyproservalpheleupheproprothrcysval

202530

valvalaspvalgluglngluaspprogluvalglnpheasntrptyr

354045

lyscyslysvalserasnlysglypheproserserile

505560

<210>126

<211>60

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>126

lysargvalgluserlystyrglyproprocysproprocysproala

151015

proglupheleuproservalpheleupheproprothrcysvalval

202530

valaspvalserglngluaspprogluvalglnpheasntrptyrlys

354045

cyslysvalserasnlysglyleuproserserile

505560

<210>127

<211>62

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>127

lysargvalgluserlystyrglyproprocysproprocysproala

151015

progluphegluglyglyproservalpheleupheproprothrcys

202530

valvalvalaspvalserglngluaspprogluvalglnpheasntrp

354045

tyrlyscyslysvalserasnlysglyleuproserserile

505560

<210>128

<211>231

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成多肽

<400>128

valasplysargvalgluserlystyrglyproprocysproprocys

151015

proalaproglupheleuservalpheleupheproprolysprolys

202530

aspthrleumetileserargthrprogluvalthrcysvalvalval

354045

aspvalserglngluaspproglugluglnpheasntrptyrvalasp

505560

glyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglugluglnphe

65707580

asnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleuhisglnasp

859095

trpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasnlysglyleu

100105110

proserserileglulysthrileserlysalalysglyglnproarg

115120125

gluproglnvaltyrthrleuproproserglngluglumetthrlys

130135140

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