一种联苯酚类化合物及其衍生物的制备方法

1.本发明涉及天然产物合成技术领域，具体涉及的是一种联苯酚类化合物及其衍生物的制备方法。


背景技术：

2.从蔷薇科植物亚科抗病栽培种苹果树(malus
×
domestica cv.)中发现分离出十余种包括4
‑
羟基
‑
3,5
‑
二甲氧基
‑
1,1'
‑
联苯(aucuparin)及其衍生物的联苯类成分，这些联苯类成分被证明具有一定的生理功能(phytochemistry 1999,50,231
‑
235；beilstein j.org.chem.2012,8,613
–
620.)。目前，关于联苯酚类成分的高效合成方法很少(the journal of organic chemistry 2014,79,4104
‑
4118)，且实用性欠佳。发展实用性更强、效率更高的合成这类成分的方法具有很高的经济价值和广泛的应用价值。


技术实现要素：

3.本发明提供了一种联苯酚类化合物及其衍生物的制备方法，本发明的方法运用suzuki
‑
miyaura(铃木
‑
宫浦)交叉偶联和选择性脱甲基策略，可实现克级规模制备联苯酚类化合物及其衍生物。
4.本发明提供了一种联苯酚类化合物及其衍生物的制备方法，包括如下步骤：
5.以式a所示化合物和式b所示化合物为原料，以膦配体和过渡金属钯为催化剂，经suzuki
‑
miyaura(铃木
‑
宫浦)交叉偶联反应，得到式c所示化合物，即为所述联苯酚类化合物及其衍生物；
[0006][0007]
其中，r1为单取代或多取代；r1选自氢、甲氧基和羟基中的至少一种；
[0008]
r2、r3和r4独立的选自氢、羟基或甲氧基；
[0009]
x为cl、br或i。
[0010]
上述的制备方法中，所述suzuki
‑
miyaura交叉偶联反应在碱存在下进行；
[0011]
所述suzuki
‑
miyaura交叉偶联反应在有机溶剂中进行。
[0012]
所述碱具体可为氟化钾、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、氟化铯和碳酸铯中的至少一种；具体可为磷酸钾。
[0013]
所述碱和式b所示化合物的摩尔比为1:1～5:1；具体可为3:1。
[0014]
所述有机溶剂具体可为甲苯、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环和二甲基亚砜中的至少一种；具体可为甲苯。
[0015]
上述的制备方法中，所述膦配体为bi
‑
dime、antphos、sphos、pph3或pcy3；
[0016]
所述过渡金属钯由过渡金属钯前体提供；具体的，所述过渡金属钯前体为pd2(dba)3或pd(oac)2。
[0017]
上述的制备方法中，所述suzuki
‑
miyaura(铃木
‑
宫浦)交叉偶联反应在惰性气氛中进行；具体的，所述惰性气氛为氮气气氛或氩气气氛；
[0018]
所述suzuki
‑
miyaura(铃木
‑
宫浦)交叉偶联反应在schlenk管中进行。
[0019]
上述的制备方法中，所述suzuki
‑
miyaura(铃木
‑
宫浦)交叉偶联反应的温度为60～120℃，具体可为100℃；反应时间为6～24小时；具体可为12小时。
[0020]
上述的制备方法中，所述式a所示化合物和式b所示化合物的摩尔比为1.2～2：1；具体可为1.5:1。
[0021]
所述膦配体的用量为所述式b所示化合物摩尔数的0.1％～10％；具体可为1％～3％或2％。
[0022]
所述过渡金属钯的用量为所述式b所示化合物摩尔数的0.1％～10％；具体可为0.1％～1.5％或0.5％。
[0023]
上述的制备方法中，所述方法还包括所述式c所示化合物脱甲基的步骤；
[0024]
具体的，所述脱甲基为在三溴化硼或三氯化硼存在的条件下脱甲基；
[0025]
所述三溴化硼或三氯化硼在
‑
30～0℃下加入反应体系，具体为滴加到反应体系。
[0026]
所述三溴化硼或三氯化硼与所述式c所示化合物的摩尔比为1.0～4.4:1。
[0027]
所述脱甲基在惰性气氛中进行；具体的，所述惰性气氛为氮气气氛。
[0028]
所述脱甲基具体可在有机溶剂存在的条件下进行；
[0029]
具体的，所述有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环或二甲基亚砜。
[0030]
上述的制备方法中，所述脱甲基的反应温度为
‑
30～30℃；反应时间为1～24小时；具体可为1～12小时。
[0031]
所述脱甲基的反应条件为0℃反应6h、0℃反应1小时然后室温反应1小时或0℃滴加三溴化硼或三氯化硼然后室温反应12小时。
[0032]
所述室温为本领域技术人员公知，一般为15～35℃。
[0033]
所述式c所示化合物脱去1～4个甲基或将式c所示化合物中的甲基全部脱去。
[0034]
所述式c所示化合物脱甲基得到式d所示化合物；
[0035][0036]
式d中，r5为单取代或多取代；r5选自氢、甲氧基和羟基中的至少一种；
[0037]
r6、r7和r8独立的选自氢、羟基或甲氧基。
[0038]
上述的制备方法中，所述式c所示化合物脱去甲基的取代基生成羟基。
[0039]
上述的制备方法中，所述脱甲基的步骤具体可为如下任一种：
[0040]
1)当使用三氯化硼(bcl3)为脱甲基试剂时，所述式c所示化合物选择性脱除联苯结构对位的甲氧基(
‑
ome)；
[0041]
具体的，当三氯化硼和所述式c所示化合物的摩尔比为1.1:1时，得到对位单羟基(
‑
oh)脱甲基产物；当三氯化硼和所述式c所示化合物的摩尔比为2.2:1时，得到对位双羟基(
‑
oh)脱甲基产物；
[0042]
2)当使用三溴化硼(bbr3)脱甲基，所述三溴化硼和所述式c所示化合物的摩尔比为1:1时，所述式c所示化合物选择性同时脱除间位、对位的甲氧基，得到间、对位双羟基(
‑
oh)脱甲基产物；
[0043]
3)当使用三溴化硼(bbr3)脱甲基，所述三溴化硼的摩尔数为所述式c所示化合物所有甲氧基摩尔数的1～1.1倍时，可得到全部脱甲基的芳基联苯酚产物。
[0044]
上述的制备方法还包括suzuki
‑
miyaura(铃木
‑
宫浦)交叉偶联反应后对产物进行纯化的步骤；
[0045]
具体的，所述纯化包括依次进行硅藻土过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化；所述硅胶柱层析纯化的流动相具体可为石油醚:乙酸乙酯＝10:1～24:1(v:v)；石油醚:乙酸乙酯的体积比可为22:1或24:1。
[0046]
所述方法还包括脱甲基后对产物进行纯化的步骤；
[0047]
具体的，所述纯化包括依次进行调ph＝1～2，用乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化；所述硅胶柱层析纯化的流动相具体可为石油醚:乙酸乙酯＝2:1～4:1(v:v)；具体可采用3m的hcl水溶液调节ph值。
[0048]
本发明的制备方法的总反应方程式如下：
[0049][0050]
本发明的方法使用新型膦配体bi
‑
dime促进钯催化高效合成具有抗病毒作用的联苯酚类化合物及其衍生物，运用suzuki
‑
miyaura(铃木
‑
宫浦)交叉偶联和选择性脱甲基策略，可实现克级规模制备该类化合物，为联苯类植保素的合成生物学研究提供重要支柱；本发明的方法具有较强的经济实用性和应用前景。
附图说明
[0051]
图1为本发明的制备方法能够制备的化合物结构。
具体实施方式
[0052]
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
[0053]
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
[0054]
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
[0055]
下述实施例中的三(二亚苄基丙酮)二钯购自百灵威；bi
‑
dime购自赜军医药；5
‑
溴
‑
1,2,3
‑
三甲氧基苯购自伊诺凯；苯硼酸购自伊诺凯；4
‑
甲氧基苯硼酸购自安耐吉；5
‑
溴
‑
1,3
‑
二甲氧基苯购自安耐吉。
[0056]
实施例1
[0057]
3,4,5
‑
三甲氧基
‑
1,1'
‑
联苯的制备，反应方程式如下：
[0058][0059]
在氮气保护下，将三(二亚苄基丙酮)二钯(23mg，0.5％mol)、bi
‑
dime(33mg，2％mol)、5
‑
溴
‑
1,2,3
‑
三甲氧基苯(1.24g，5mmol，1.0equiv)、苯硼酸(0.915g，7.5mmol，1.5equiv)和磷酸钾(3.18g，15mmol，3.0equiv)加入50ml的schlenk管中，加入12ml甲苯溶解，在100℃下搅拌12h。硅藻土过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝24:1，v:v)，得到无色晶体3,4,5
‑
三甲氧基
‑
1,1'
‑
联苯1.40g，产率96％。
[0060]
产物结构确证数据如下：1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.57(d,j＝7.7hz,2h),7.44(t,j＝7.6hz,2h),7.35(t,j＝7.4hz,1h),6.79(s,2h),3.93(s,6h),3.91(s,3h).
[0061]
实施例2
[0062]
3,4,4',5
‑
四甲氧基
‑
1,1'
‑
联苯的制备，反应方程式如下：
[0063][0064]
在氮气保护下，将三(二亚苄基丙酮)二钯(27.4mg，0.5％mol)、bi
‑
dime(40mg，2％mol)、5
‑
溴
‑
1,2,3
‑
三甲氧基苯(1.48g，6mmol，1.0equiv)、4
‑
甲氧基苯硼酸(1.37g，9mmol，1.5equiv)和磷酸钾(3.82g，18mmol，3.0equiv)加入50ml的schlenk管中，加入15ml甲苯溶解，在100℃下搅拌12h。硅藻土过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝22:1，v:v)，得到无色晶体3,4,4',5
‑
四甲氧基
‑
1,1'
‑
联苯1.63g，产率99％。
[0065]
产物结构确证数据如下：1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.49(d,j＝8.2hz,2h),6.97(d,j＝8.3hz,2h),6.74(s,2h),3.92(s,6h),3.89(s,3h),3.85(s,3h).
[0066]
实施例3
[0067]
3,5
‑
二甲氧基
‑
1,1'
‑
联苯的制备，反应方程式如下：
[0068][0069]
在氮气保护下，将三(二亚苄基丙酮)二钯(27.4mg，0.5％mol)、bi
‑
dime(40mg,2％mol)、5
‑
溴
‑
1,3
‑
二甲氧基苯(1.29g，6mmol，1.0equiv)、苯硼酸(1.10g，9mmol，1.5equiv)和磷酸钾(3.82mg，18mmol，3.0equiv)加入50ml的schlenk管中，加入15ml甲苯溶解，在100℃下搅拌12h。硅藻土过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝24:1，v:v)，得到无色晶体3,5
‑
二甲氧基
‑
1,1'
‑
联苯1.22g，产率98％。
[0070]
产物结构确证数据如下：1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.67(d,j＝7.7hz,2h),7.50(t,j
＝7.6hz,2h),7.42(t,j＝7.3hz,1h),6.84(d,j＝2.5hz,2h),6.57(t,j＝2.4hz,1h),3.90(s,6h).
[0071]
实施例4
[0072]4‑
羟基
‑
3,5
‑
二甲氧基
‑
1,1'
‑
联苯的制备，反应方程式如下：
[0073][0074]
在氮气保护下，将3,4,5
‑
三甲氧基
‑
1,1'
‑
联苯(实施例1制备得到，1.00g，4.09mmol，1.0equiv)溶于20ml二氯甲烷，在0℃下滴加4.5ml三氯化硼(三氯化硼浓度为1mol/l的二氯甲烷溶液，1.1equiv)，室温反应12h，加入10ml冰水+10ml冰甲醇(冰浴下的甲醇)淬灭，调ph＝1
‑
2(用3m hcl水溶液调节)，用乙醚(3
×
20ml)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝4:1，v:v)，得到淡黄色晶体4
‑
羟基
‑
3,5
‑
二甲氧基
‑
1,1'
‑
联苯773mg，产率82％。
[0075]
产物结构确证数据如下：1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.54(d,j＝7.0hz,2h),7.42(t,j＝7.8hz,2h),7.32(t,j＝7.4hz,1h),6.81(s,2h),5.57(s,1h),4.76(s,3h),3.95(s,6h).
[0076]
实施例5
[0077]
3,4
‑
二羟基
‑5‑
甲氧基
‑
1,1'
‑
联苯的制备，反应方程式如下：
[0078][0079]
在氮气保护下，将3,4,5
‑
三甲氧基
‑
1,1'
‑
联苯(实施例1制备得到，1.00g，4.09mmol，1.0equiv)溶于20ml二氯甲烷，在
‑
20℃下滴加4.1ml三溴化硼(三溴化硼浓度为1mol/l的二氯甲烷溶液，1.0equiv)，0℃反应6h，加入10ml冰水+10mll冰甲醇淬灭，调ph＝1
‑
2(用3m hcl水溶液调节)，用乙醚(3
×
20ml)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1，v:v)，得到淡黄色晶体3,4
‑
二羟基
‑5‑
甲氧基
‑
1,1'
‑
联苯757mg，产率81％。
[0080]
产物结构确证数据如下：1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.54(d,j＝6.9hz,2h),7.41(t,j＝7.7hz,2h),7.35
–
7.28(m,1h),6.87(d,j＝1.9hz,1h),6.71(d,j＝2.0hz,1h),5.39(d,j＝26.6hz,2h),3.95(s,3h).
[0081]
实施例6
[0082]
3,4,5
‑
三羟基
‑
1,1'
‑
联苯的制备，反应方程式如下：
[0083][0084]
在氮气保护下，将3,4,5
‑
三甲氧基
‑
1,1'
‑
联苯(实施例1制备得到，1.00g，4.09mmol，1.0equiv)溶于20ml二氯甲烷，在
‑
20℃下滴加12.3ml三溴化硼(三溴化硼浓度为
1mol/l的二氯甲烷溶液，3.0equiv)，0℃反应6h，加入30ml冰水+30ml冰甲醇淬灭，调ph＝1
‑
2(用3m hcl水溶液调节)，用乙醚(3
×
20ml)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1，v:v)，得到淡黄色晶体3,4,5
‑
三羟基
‑
1,1'
‑
联苯670mg，产率81％。
[0085]
产物结构确证数据如下：1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6)δ8.93(s,2h),8.22(s,1h),7.48
–
7.42(m,2h),7.41
–
7.34(m,2h),7.28
–
7.21(m,1h),6.55(s,2h).
[0086]
实施例7
[0087]4‑
羟基
‑
3,4',5
‑
三甲氧基
‑
1,1'
‑
联苯的制备，反应方程式如下：
[0088][0089]
在氮气保护下，将3,4,4',5
‑
四甲氧基
‑
1,1'
‑
联苯(实施例2制备得到，1.37g，5mmol，1.0equiv)溶于20ml二氯甲烷，在0℃下滴加5.5ml三氯化硼(三氯化硼浓度为1mol/l的二氯甲烷溶液，1.1equiv)，室温反应12h，加入10ml冰水+10ml冰甲醇淬灭，调ph＝1
‑
2(用3m hcl水溶液调节)，用乙醚(3
×
20ml)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1，v:v)，得到淡黄色晶体4
‑
羟基
‑
3,4',5
‑
三甲氧基
‑
1,1'
‑
联苯962mg，产率74％。
[0090]
产物结构确证数据如下：1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.50
–
7.43(m,2h),6.99
–
6.93(m,2h),6.75(s,2h),5.48(s,1h),3.95(s,6h),3.85(s,3h).
[0091]
实施例8
[0092]
3,5
‑
二羟基
‑
1,1'
‑
联苯的制备，反应方程式如下：
[0093][0094]
在氮气保护下，将3,5
‑
二甲氧基
‑
1,1'
‑
联苯(实施例3制备得到，1.18mg，5.5mmol，1.0equiv)溶于20ml二氯甲烷，在0℃下滴加6.6ml三溴化硼(三溴化硼浓度为1mol/l的二氯甲烷溶液，1.2equiv)搅拌1h，室温反应1h，加入10ml冰水+10ml冰甲醇淬灭，调ph＝1
‑
2(用3m hcl水溶液调节)，用乙醚(3
×
20ml)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1，v:v)，得到淡黄色晶体3,5
‑
二羟基
‑
1,1'
‑
联苯830mg，产率81％。
[0095]
产物结构确证数据如下：1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6)δ9.33(s,2h),7.57
–
7.48(m,2h),7.41(dd,j＝8.4,6.9hz,2h),7.38
–
7.27(m,1h),6.45(d,j＝2.2hz,2h),6.22(t,j＝2.1hz,1h)。
[0096]
图1所示化合物都可以通过本发明的方法制备得到。