邻苯甲酰磺酰亚胺类衍生物及其应用

1.本发明属于医药技术领域，涉及一种邻苯甲酰磺酰亚胺类衍生物及其应用。具体而言，该衍生物还包括其药学上可接受的盐以及手性异构体等，系hif-2抑制剂，具有治疗癌症、炎症、耐缺氧以及代谢性疾病的用途，临床应用前景巨大。


背景技术：

2.肾细胞癌(renal cell carcinoma，rcc)简称肾癌，又称肾腺癌，是起源于肾实质泌尿小管上皮系统的恶性肿瘤。近年来，肾细胞癌的发生率持续增长，全球范围内每年约有134000例患者因其死亡。肾细胞癌的病理类型主要包括肾透明细胞癌(clear cell renal cell carcinoma，ccrcc)、乳头状肾细胞癌(papillary renal cell carcinoma，prcc)、嫌色肾细胞癌(chromophobe renal cell carcinoma，chrcc)等。其中，ccrcc是肾癌的最常见形式(85％)，其是由于遗传易感性、体细胞突变或甲基化而使肿瘤抑制因子(von hippel-lindau，vhl)失活，而vhl充当e3泛素连接酶复合物的底物识别亚基，会靶向降解低氧诱导因子(hypoxia induced factors，hif)，调节细胞对缺氧的应激。vhl功能缺失会使hif在癌细胞中积累并转录激活下游靶基因，促进肿瘤增殖和转移。
3.目前针对晚期ccrcc的靶向治疗药物以索拉菲尼、舒尼替尼为代表的vegfr抑制剂为主，但这些药物主要是作用于下游促新生血管生成的因子，具有较强的心脏毒性，并且容易产生耐药性。研究表明，hif-2可调控细胞增殖、代谢、血管生成以及肿瘤转移等多种生理过程，与多种癌症的不良预后有关。尤其在vhl的肾透明细胞癌ccrcc中，hif-2被认为是肿瘤生长的关键驱动蛋白，因此，hif-2已成为治疗肾透明细胞癌的新靶标。
4.目前，靶向hif-2通路的药物按照作用机制大致可以分成4类：(1)调节hif-2α表达的药物，如化疗药托泊替康；(2)调节hif-2蛋白合成的药物，如2-甲氧基雌二醇(2me2)；(3)调控hif-2α积累与降解的药物，如hsp90抑制剂坦螺旋霉素和阿螺旋霉素；(4)靶向hif-2α/arnt二聚化的小分子抑制剂，如pt-2385(j.med.chem.2018,61,9691)、mk-6482(pt-2977)(j.med.chem.2019,62,6876)、ths-044(j.am.chem.soc.2009,131,17647)、0x3(j.med.chem.2013,56,1739)和四氮唑并氢化嘧啶衍生物(s,r)-37(j.med.chem.2015,58,5930)等。前三类作用机制的药物虽然能产生hif-2抑制作用，但对于hif-1也有抑制作用，没有选择性，但是研究表明，hif-1α和hif-2α对不同癌细胞的生长表现出不同甚至相反的作用，而且hif-1调控的下游蛋白有数十个，容易产生毒副作用。而第四类作用机制的hif-2α/arnt二聚化抑制剂，他们能够特异性地结合于hif-2α的pas-b结构域特有的空腔，具有hif-2的高度选择性。其中，mk-6482(pt-2977)作为选择性的hif-2α/arnt二聚化抑制剂已进入临床iii期研究，用于治疗复发性胶质母细胞瘤、希佩尔林道综合征相关的肾透明细胞癌等。
[0005][0006][0007]
综上所述，hif-2α/arnt二聚化小分子抑制剂已经显示出良好的前景，但是其结构类型仍然较为稀缺，因此，寻找和发现新型骨架的hif-2抑制剂，用于肾透明细胞癌等肿瘤的治疗，具有重要的临床意义。本发明采用药物化学的生物电子等排和骨架迁越原理，设计了全新的邻苯甲酰磺酰亚胺及其类似物，他们显示出优良的hif-2抑制活性，并且体内实验表明，代表性化合物显示出比pt-2385更优的药代动力学特性，且毒性低，因此具有作为新型hif-2抑制剂的潜力。


技术实现要素：

[0008]
本发明要解决的技术问题在于，提供了一种邻苯甲酰磺酰亚胺类衍生物，或其药学上可接受的盐及手性异构体，为新型hif-2抑制剂，具有显著的抗肾透明细胞癌活性及耐缺氧作用。
[0009]
为解决上述技术问题，本发明采取了以下技术方案：
[0010]
一种邻苯甲酰磺酰亚胺类衍生物，为具有如下结构通式a的化合物或其药学上可接受的盐：
[0011][0012]
式中：
[0013]
r1选自被ra取代的c
3-8
环烷基、5-14元的芳基或5-14元的杂环芳基；其中ra选自氢、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、卤代c
1-6
烷基、卤代c
1-6
烷氧基、卤素或氰基；
[0014]
r2选自氢、硝基、卤素、氰基、醛基、羧基、酯基、c
1-6
烷基、卤代c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-8
环烷基或c
2-6
不饱和脂链烃基；
[0015]
m为0或1；
[0016]
y选自o或nrb，其中rb选自氢、氰基、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基或c
2-6
不饱和脂链烃基；
[0017]
r3选自氢、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、c
2-6
不饱和脂链烃基或卤代c
1-6
烷基；
[0018]
r4和r5分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、醛基、羧基、酯基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-8
环烷基或c
2-6
不饱和脂链烃基；或者r4与r5共同形成羰基、或硫代羰基。
[0019]
优选的，结构通式a中，r1为ra取代的苯基、吡啶基或环丁基；ra为卤素或氰基；r2为c
1-6
烷基、卤代c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、氟、氯、溴、氰基或硝基；y为o；r3为氢、c
1-6
烷基、c
2-6
不饱和脂链烃基或c
3-8
环烷基；r4和r5分别独立地为氢、羟基、氟、氰基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-8
环烷基或c
2-6
不饱和脂链烃基；或者r4与r5共同形成羰基、或硫代羰基。
[0020]
更优选的，为具有如下结构通式b的化合物或其药学上可接受的盐：
[0021][0022]
式中：
[0023]
r1选自被ra取代的c
3-8
环烷基、5-14元的芳基或5-14元的杂环芳基；其中ra选自氢、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、卤代c
1-6
烷基、卤代c
1-6
烷氧基、卤素或氰基；
[0024]
r2选自氢、硝基、卤素、氰基、醛基、羧基、酯基、c
1-6
烷基、卤代c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-8
环烷基或c
2-6
不饱和脂链烃基；
[0025]
r3选自氢或c
1-6
烷基；
[0026]
r4和r5分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、醛基、羧基、酯基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基或c
2-6
不饱和脂链烃基；或者r4与r5共同形成羰基、或硫代羰基。
[0027]
一种邻苯甲酰磺酰亚胺类衍生物，为具有如下结构的化合物或其药学上可接受的盐：
[0028]
[0029]
[0030][0031]
优选的，为具有如下同分异构的化合物或其药学上可接受的盐：
[0032]
[0033][0034]
本发明所述的“化合物”，包括所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。
[0035]
本发明所述的“化合物”，可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本发明中含有不对称碳原子的化合物，可以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
[0036]
本发明所述的“化合物”，还包括互变异构体形式。互变异构体形式来源于一个单键与相邻的双键交换并一起伴随一个质子的迁移。
[0037]
本发明所述的“化合物”，其溶剂化合物选自水合物、乙醇合物、甲醇合物、丙酮合物、乙醚合物或异丙醇合物。
[0038]
本发明还包括所有同位素的原子，无论是在中间体或最后的化合物。同位素的原子包括具有相同的原子数、但不同质量数的。例如，氢的同位素包括氘和氚。
[0039]
含有前述通式结构的化合物，本文中所用的术语具有如下含义：
[0040]
术语“烷基”，除非指明不同数目的原子，是指包含1-6个碳原子的直链或支链烃链。本发明所用“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、异丁基、异丙基和叔丁基等。“烷基”还包括取代烷基，所述烷基可任选被卤素、羟基或氨基一次或多次取代。因此，术语“烷基”可包括：三氟甲基以及其它卤代烷基，氨基甲基和所指明的其它氨基化的烷基，羟基甲基和所指明的其它羟基化的烷基。
[0041]
术语“烷氧基”是指通过氧原子相连的直链或支链烷基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基等。“烷氧基”还包括取代烷氧基，所述烷氧基可任选被卤素、羟基或氨基一次或多次取代。
[0042]
术语“不饱和脂链烃基”是指含有双键或三键的碳原子数在2-6的直链或支链的烯基或炔基。实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、乙炔基等。
[0043]
术语“芳基”是指5-12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统。实例包括但不限于苯环、萘环、蒽环等。
[0044]
术语“杂环芳基”是指5-12个环原子的不饱和的碳环，其中一个或多个碳被杂原子例如氧、氮、硫等置换，具有完全共轭的π电子系统。杂芳环可以是单环，也可以是稠合多环。实例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、吲唑基、苯并噻吩等。
[0045]
术语“环烷基”是指3-8个环原子的饱和的碳环。实例包括但不限于环丙基、环丁
基、环戊基、环己基等。
[0046]
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
[0047]
本发明还提供了一种如前所述的邻苯甲酰磺酰亚胺类衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0048]
1.ia系列化合物的合成方法：
[0049][0050]
(1)苯胺类化合物ia与水合氯醛、盐酸羟胺进行加成反应制得异亚硝基乙酰苯胺类中间体ib；
[0051]
(2)中间体ib依次在浓硫酸中脱水环合、碱性条件下氧化制得邻氨基苯甲酸类中间体id，所用碱包括naoh、koh等；
[0052]
(3)中间体id在浓硫酸催化下与甲醇进行酯化反应制得中间体ie；
[0053]
(4)中间体ie与亚硝酸钠、浓盐酸反应制得重氮盐，该重氮盐与亚硫酸氢钠在五水硫酸铜催化下反应制得苯磺酰氯中间体if，直接用于下步反应；
[0054]
(5)中间体if在thf中与氨水环合制得邻苯甲酰磺酰亚胺类中间体ig；
[0055]
(6)中间体ig在碱性条件下与对甲氧基苄基氯进行亲核取代反应制得中间体ih，所用碱包括nah、naoh、koh等；
[0056]
(7)中间体ih在碱性条件下与酚类化合物(或脂肪醇类化合物)进行亲核取代反应制得中间体ii，所用碱包括k2co3、na2co3、nah等；
[0057]
(8)中间体ii在ch3cn/h2o混合溶剂中用硝酸铈胺脱pmb保护基得到目标化合物ia-1～ia-3。
[0058]
2.ib系列化合物的合成方法：
[0059][0060]
前述中间体ig在碱性条件下依次与碘代烃(或溴代烃)反应得到ij，然后与酚类化合物(或脂肪醇类化合物)进行亲核取代反应得到目标化合物ib-1～ib-21，所用碱包括k2co3、na2co3、nah等。
[0061]
3.ii、iii、iv系列化合物的合成方法：
[0062][0063]
具体的反应过程可以是：
[0064]
ib系列化合物在thf/meoh混合溶剂中经硼氢化钠还原得到ii系列目标化合物；
[0065]
ii系列化合物在无水dcm中与二乙氨基三氟化硫进行亲核取代反应得到iii系列目标化合物。
[0066]
ii系列化合物在三氟化硼乙醚催化下与三甲基氰硅烷进行亲核取代反应得到iv系列目标化合物。
[0067]
4.v、vi系列化合物的合成方法：
[0068][0069]
具体的反应过程可以是：
[0070]
前述中间体ij在甲苯中与劳森试剂反应制得硫代酰胺中间体va；
[0071]
中间体va在碱性条件下与酚类化合物(或脂肪醇类化合物)进行亲核取代反应得到v系列目标化合物，所用碱包括k2co3、na2co3、nah等。
[0072]
v系列化合物在无水dcm中与四丁基二氢三氟化铵、n-溴代丁二酰亚胺反应得到vi系列目标化合物。
[0073]
5.vii系列化合物(不含cn基团及不饱和碳碳双、叁键)的合成方法：
[0074][0075]
具体的反应过程可以是：
[0076]
i系列化合物在无水thf中与格氏试剂进行亲核加成反应得到vii系列目标化合物。
[0077]
6.viii系列化合物(r4＝cf3、cf2h、cf2cf3)的合成方法：
[0078][0079]
具体的反应过程可以是：
[0080]
苯胺类化合物ia与亚硝酸钠、浓盐酸反应制得重氮盐，该重氮盐与亚硫酸氢钠在五水硫酸铜催化下反应制得苯磺酰氯中间体viiia；
[0081]
中间体viiia在碱性条件下与伯胺类化合物进行亲核取代反应，制得苯磺酰胺类中间体viiib，所用碱包括tea、吡啶等；
[0082]
中间体viiib在正丁基锂参与下与氟代乙(丙)酸乙酯类化合物进行亲电取代反应制得中间体viiic；
[0083]
中间体viiic在phme中与三氟乙酸反应制得中间体viiid；
[0084]
中间体viiid在碱性条件下与酚类化合物(或脂肪醇类化合物)进行亲核取代反应得到viii系列目标化合物，所用碱包括k2co3、na2co3、nah等。
[0085]
7.ix系列化合物(不含cn基团且r4＝r5≠h)的合成方法：
[0086][0087]
具体的反应过程可以是：
[0088]
ia系列化合物在氯化亚砜中脱水制得中间体ixa；
[0089]
中间体ixa在无水thf中与格氏试剂进行取代反应制得ixa系列目标化合物；
[0090]
化合物ixa在碱性条件下与碘代烃(或溴代烃)进行亲核取代反应得到ixb系列目标化合物，所用碱包括k2co3、na2co3等。
[0091]
8.x系列化合物的合成方法：
[0092][0093]
具体的反应过程可以是：
[0094]
viia系列化合物在对甲苯磺酸中脱水制得中间体xa；
[0095]
中间体xa在thf/meoh混合溶剂中经硼氢化钠还原得到目标化合物xa系列目标化合物；
[0096]
化合物xa在碱性条件下与碘代物(或溴代物)进行亲核取代反应得到xb系列目标化合物，所用碱包括k2co3、na2co3等。
[0097]
9.xi系列化合物的合成方法：
[0098][0099]
具体的反应过程可以是：
[0100]
前述中间体ig在浓硫酸催化下开环制得邻磺酰胺苯甲酸酯类中间体xia；
[0101]
中间体xia依次分别与叔丁基二甲基氯硅烷、三苯基二氯化膦进行取代、加成反应制得中间体xib，直接用于下步反应；
[0102]
中间体xib与伯胺类化合物进行亲核取代反应制得中间体xic；
[0103]
中间体xic在碱性条件下与酚类化合物(或脂肪醇类化合物)进行亲核取代反应制得中间体xid，所用碱包括k2co3、na2co3、nah等；
[0104]
中间体xid在meoh/h2o混合溶剂中经盐酸脱保护基得到xi系列目标化合物。
[0105]
10.xii系列化合物的合成方法：
[0106]
[0107]
具体的反应过程可以是：
[0108]
前述中间体id与亚硝酸钠、浓盐酸反应制得重氮盐，该重氮盐与临时配制的多硫化钠溶液进行偶联反应制得中间体xiia；
[0109]
中间体xiia在浓硫酸催化下与甲醇进行酯化反应制得中间体xiib；
[0110]
中间体xiib依次与溴水、伯胺化合物发生取代及环合反应制得苯并异噻唑-3-酮类中间体xiic，所用碱包括tea、吡啶等；
[0111]
中间体xiic在醋酸催化下经过氧化氢氧化制得邻亚磺酰苯甲酰亚胺类中间体xiid；
[0112]
中间体xiid在碱性条件下与酚类化合物(或脂肪醇类化合物)进行亲核取代反应得到xii系列目标化合物，所用碱包括k2co3、na2co3、nah等。
[0113]
本发明还提供了一种药物组合物，包含至少一种如前所述的活性组分及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
[0114]
所述“药学上可接受的载体”是指药学领域常规的药物载体，包括药学领域的常规稀释剂、赋形剂如水等，填充剂如淀粉等，粘合剂如纤维素衍生物、明胶等，湿润剂如甘油，崩解剂如琼脂、碳酸钙等，吸收促进剂如季铵化合物，表面活性剂如十六烷醇，吸附载体如高岭土和皂黏土，润滑剂如滑石粉等，必要时还可以加入香味剂，甜味剂等。
[0115]
药物制剂适用于通过任何适当途径给药，如口服(包括含服或舌下给药)、直肠给药、经鼻给药、局部给药(包括含服、舌下给药或经皮给药)、阴道给药或胃肠外给药(包括皮下注射、肌内注射、静脉注射或皮内注射)途径。这些制剂可由药剂学领域中已知的任何方法制备。例如通过将活性成分与载体或赋形剂混在一起的方法。
[0116]
本发明中“药学上可接受的盐”包括但不限于碱金属盐、碱土金属盐、其他金属盐、无机碱盐、有机碱盐、无机酸盐、低级烷磺酸盐、芳基磺酸盐、有机酸盐、氨基酸盐等。
[0117]
本发明还提供了一种如前所述的化合物或药物组合物在治疗与介导hif-2信号通路异常表达相关的药物中的用途。
[0118]
优选的，药物用于预防或治疗肿瘤或炎症。
[0119]
更优选的，肿瘤选自实体瘤，包括肾癌、肝癌、结直肠癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、皮肤癌、胶质瘤、淋巴瘤或成神经细胞瘤等；炎症选自肾炎、肺炎、肠炎、关节炎或外伤感染。
[0120]
能和本发明所提供的化合物或其可药用盐联合使用的抗肿瘤药包括但并非限定至少一种以下种类：有丝分裂抑制剂(如长春碱、长春地辛和长春瑞宾)；微管蛋白分解抑制剂(如泰素)；烷基化试剂(如顺铂、卡铂和环磷酰胺)；抗代谢物(如5-氟尿嘧啶、替加氟、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲)；可插入抗生素(如阿雷素、丝裂霉素和争光霉素)；酶(如天门冬氨酶)；拓朴异构酶抑制剂(如依托伯苷和喜树碱)；生物反应调节剂(如干扰素)；蛋白酶体抑制剂(如硼替佐米)。
[0121]
与现有技术相比，本发明研发的邻苯甲酰磺酰亚胺类衍生物，基于靶标科学、合理地设计化合物结构，通过基团的取代修饰，获得了一系列结构新颖的化合物；并结合体外、体内实验的评价，优化筛选出一系列具有抗肿瘤活性的化合物，对癌症的预防或治疗具有极大的临床应用价值，市场潜力可观。
具体实施方式
[0122]
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步的描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
[0123]
实施例1 化合物ia
[0124][0125]
步骤1：(e)-n-(2-溴-3-氟苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺(ib-1)的合成
[0126]
向2-溴-3-氟苯胺(5.00g,26.30mmol)的水溶液(150.00ml)中加入2n hcl(12.00ml)，室温搅拌至溶液澄清，依次加入无水硫酸钠(24.60g,0.17mol)，盐酸羟胺(6.40g,92.10mmol)和水合氯醛(5.70g,34.20mmol)，升温至55℃反应约5小时至原料完全转化。反应体系冷却至室温，用乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取，合并有机层，依次水洗，饱和nacl洗涤，无水na2so4干燥，浓缩后经硅胶柱层析纯化得白色固体。收率为63.0％；
[0127]1h nmr(500mhz,dmso-d6)：δ12.51(d,j＝2.0hz,1h),9.58(s,1h),7.75(d,j＝8.5hz,1h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.48-7.42(m,1h),7.25-7.20(m,1h)
[0128]
esi-ms:m/z＝261/263[m+h]
+
。
[0129]
(e)-n-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺(ib-2)的合成
[0130]
中间体ib-2的制备参考中间体ib-1的合成。将2-溴-3-氟苯胺替换为3-氟-2-甲基苯胺，得白色固体。收率为59％；
[0131]1hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ12.26(s,1h),9.78(s,1h),7.71(s,1h),7.31(d,j＝8.5hz,1h),7.24-7.20(m,1h),7.04(t,j＝8.5hz,1h),2.10(d,j＝2.0hz,3h)；
[0132]
esi-ms:m/z＝197[m+h]
+
。
[0133]
(e)-n-(2-氯-3-氟苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺(ib-3)的合成
[0134]
中间体ib-3的制备参考中间体ib-1的合成。将2-溴-3-氟苯胺替换为2-氯-3-氟苯胺，得白色固体。收率为67％；
[0135]1hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ12.48(s,1h),9.68(s,1h),7.77(d,j＝8.5hz,1h),7.71(s,1h),7.41-7.39(m,1h),7.28(td,j＝8.5,1.5hz,1h)；
[0136]
esi-ms:m/z＝217[m+h]
+
。
[0137]
(e)-n-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺(ib-4)的合成
[0138]
中间体ib-4的制备参考中间体ib-1的合成。将2-溴-3-氟苯胺替换为3-氟-2-甲氧
基苯胺，得白色固体。收率为86％；
[0139]1hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ12.45(s,1h),9.40(s,1h),7.93(d,j＝8.5hz,1h),7.74(s,1h),7.12-7.07(m,1h),7.07-7.02(m,1h),3.89(d,j＝1.5hz,3h)；
[0140]
esi-ms:m/z＝213[m+h]
+
。
[0141]
(e)-n-(3-氟-2-三氟甲基苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺(ib-5)的合成
[0142]
中间体ib-5的制备参考中间体ib-1的合成。将2-溴-3-氟苯胺替换为3-氟-2-三氟甲基苯胺，得白色固体。收率为49％；
[0143]
esi-ms:m/z＝251[m+h]
+
。
[0144]
(e)-n-(3-氟-2-硝基苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺(ib-6)的合成
[0145]
中间体ib-6的制备参考中间体ib-1的合成。将2-溴-3-氟苯胺替换为3-氟-2-硝基苯胺，得白色固体。收率为70％；
[0146]
esi-ms:m/z＝228[m+h]
+
。
[0147]
步骤2：7-溴-6-氟吲哚-2,3-二酮(ic-1)的合成
[0148]
向双颈瓶中加入浓硫酸(8.78ml)并升温至50℃，分批加入中间体ib-1(3.2g,12.3mmol)，使温度保持60-70℃，反应体系升温至80℃后继续搅拌1小时。冷却至室温，倒入冰水(25ml)中有固体析出，抽滤，滤饼水洗至中性，真空干燥得黄色固体。收率98％；
[0149]1h nmr(500mhz,cdcl3)：δ8.27(s,1h),7.63(dd,j＝8.5,5.0hz,1h),6.91(t,j＝8.5hz,1h)；
[0150]
esi-ms:m/z＝244/246[m+h]
+
。
[0151]
6-氟-7-甲基吲哚-2,3-二酮(ic-2)的合成
[0152]
中间体ic-2的制备参考中间体ic-1的合成。将中间体ib-1替换为中间体ib-2，得黄色固体。收率为97％；
[0153]1hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ11.30(s,1h),7.45(dd,j＝8.5,5.0hz,1h),6.85(dd,j＝10.0,8.5hz,1h),2.10(d,j＝1.5hz,3h)；
[0154]
esi-ms:m/z＝180[m+h]
+
。
[0155]
7-氯-6-氟吲哚-2,3-二酮(ic-3)的合成
[0156]
中间体ic-3的制备参考中间体ic-1的合成。将中间体ib-1替换为中间体ib-3，得黄色固体。收率为87％；
[0157]1hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ11.71(s,1h),7.59(dd,j＝8.5,5.0hz,1h),7.08(dd,j＝10.0,8.5hz,1h)；
[0158]
esi-ms:m/z＝200[m+h]
+
。
[0159]
6-氟-7-甲氧基吲哚-2,3-二酮(ic-4)的合成
[0160]
中间体ic-4的制备参考中间体ic-1的合成。将中间体ib-1替换为中间体ib-4，得黄色固体。收率为92％；
[0161]
esi-ms:m/z＝196[m+h]
+
。
[0162]
6-氟-7-三氟甲基吲哚-2,3-二酮(ic-5)的合成
[0163]
中间体ic-5的制备参考中间体ic-1的合成。将中间体ib-1替换为中间体ib-5，得黄色固体。收率为90％；
[0164]
esi-ms:m/z＝234[m+h]
+
。
[0165]
6-氟-7-硝基吲哚-2,3-二酮(ic-6)的合成
[0166]
中间体ic-6的制备参考中间体ic-1的合成。将中间体ib-1替换为中间体ib-6，得黄色固体。收率为95％；
[0167]
esi-ms:m/z＝211[m+h]
+
。
[0168]
步骤3：2-氨基-3-溴-4-氟苯甲酸(id-1)的合成
[0169]
向naoh(3.2g,80.5mmol)的水溶液(50ml)中加入中间体ic-1(2.8g,11.5mmol)，冰浴下滴加30％h2o2溶液(0.9ml)，室温搅拌1.5小时至原料完全转化。2n hcl调节ph至3-4，析出固体，抽滤，真空干燥得白色固体。收率为87％；
[0170]1hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ13.11(s,1h),7.88(dd,j＝9.0,6.5hz,1h),6.79(s,2h),6.62(t,j＝9.0hz,1h)；
[0171]
esi-ms:m/z＝234/236[m+h]
+
。
[0172]
2-氨基-4-氟-3-甲基苯甲酸(id-2)的合成
[0173]
中间体id-2的制备参考中间体id-1的合成。将中间体ic-1替换为中间体ic-2，得白色固体。收率为82％；
[0174]1hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ7.66(dd,j＝9.0,6.5hz,1h),6.86(s,2h),6.36(t,j＝9.0hz,1h),1.99(d,j＝2.0hz,3h)；
[0175]
esi-ms:m/z＝170[m+h]
+
。
[0176]
2-氨基-3-氯-4-氟苯甲酸(id-3)的合成
[0177]
中间体id-3的制备参考中间体id-1的合成。将中间体ic-1替换为中间体ic-3，得白色固体。收率为79％；
[0178]
esi-ms:m/z＝190[m+h]
+
。
[0179]
2-氨基-4-氟-3-甲氧基苯甲酸(id-4)的合成
[0180]
中间体id-4的制备参考中间体id-1的合成。将中间体ic-1替换为中间体ic-4，得白色固体。收率为77％；
[0181]1hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ12.78(s,1h),7.50(dd,j＝9.0,6.0hz,1h),6.81(s,2h),6.41(dd,j＝10.5,9.0hz,1h),3.77(d,j＝1.0hz,3h)；
[0182]
esi-ms:m/z＝186[m+h]
+
。
[0183]
2-氨基-4-氟-3-三氟甲基苯甲酸(id-5)的合成
[0184]
中间体id-5的制备参考中间体id-1的合成。将中间体ic-1替换为中间体ic-5，得白色固体。收率为85％；
[0185]
esi-ms:m/z＝224[m+h]
+
。
[0186]
2-氨基-4-氟-3-硝基苯甲酸(id-6)的合成
[0187]
中间体id-6的制备参考中间体id-1的合成。将中间体ic-1替换为中间体ic-6，得白色固体。收率为90％；
[0188]
esi-ms:m/z＝201[m+h]
+
。
[0189]
步骤4：2-氨基-3-溴-4-氟苯甲酸甲酯(ie-1)的合成
[0190]
将中间体id-1(2.5g,10.7mmol)溶于甲醇(50ml)中，冰浴下滴加浓硫酸(1.3ml)，升温至回流搅拌过夜。冷却至室温，减压蒸除溶剂后加入水50ml，2n naoh调节ph至3，析出固体，抽滤，真空干燥得白色固体。收率为83％；
[0191]1hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ7.86(dd,j＝9.0,6.5hz,1h),7.03(s,2h),6.61(t,j＝9.0hz,1h),3.82(s,3h)；
[0192]
esi-ms:m/z＝248/250[m+h]
+
。
[0193]
2-氨基-4-氟-3-甲基-苯甲酸甲酯(ie-2)的合成
[0194]
中间体ie-2的制备参考中间体ie-1的合成。将中间体id-1替换为中间体id-2，得白色固体。收率为89％；
[0195]1hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ7.71(dd,j＝9.0,6.5hz,1h),6.81(s,2h),6.40(t,j＝9.0hz,1h),3.78(s,3h),2.00(d,j＝2.0hz,3h)；
[0196]
esi-ms:m/z＝184[m+h]
+
。
[0197]
2-氨基-3-氯-4-氟苯甲酸甲酯(ie-3)的合成
[0198]
中间体ie-3的制备参考中间体ie-1的合成。将中间体id-1替换为中间体id-3，得白色固体。收率为72％；
[0199]1hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ7.80(dd,j＝9.0,6.5hz,1h),7.07(s,2h),6.63(t,j＝9.0hz,1h),3.82(s,3h)；
[0200]
esi-ms:m/z＝204[m+h]
+
。
[0201]
2-氨基-4-氟-3-甲氧基苯甲酸甲酯(ie-4)的合成
[0202]
中间体ie-4的制备参考中间体ie-1的合成。将中间体id-1替换为中间体id-4，得白色固体。收率为88％；
[0203]1hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ7.52(dd,j＝8.5,6.0hz,1h),6.67(s,2h),6.45(t,j＝8.5hz,1h),3.79(s,3h),3.78(d,j＝1.0hz,3h)；
[0204]
esi-ms:m/z＝200[m+h]
+
。
[0205]
2-氨基-4-氟-3-三氟甲基苯甲酸甲酯(ie-5)的合成
[0206]
中间体ie-5的制备参考中间体ie-1的合成。将中间体id-1替换为中间体id-5，得白色固体。收率为79％；
[0207]
esi-ms:m/z＝238[m+h]
+
。
[0208]
2-氨基-4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(ie-6)的合成
[0209]
中间体ie-6的制备参考中间体ie-1的合成。将中间体id-1替换为中间体id-6，得白色固体。收率为76％；
[0210]
esi-ms:m/z＝215[m+h]
+
。
[0211]
步骤5：3-溴-2-(氯磺酰基)-4-氟苯甲酸甲酯(if-1)的合成
[0212]
向9n hcl(3.0ml)溶液中加入中间体ie-1(1.5g,6.1mmol)，冰浴搅拌下滴加质量分数为40％的nano2溶液(1.0ml,7.9mmol)，使温度保持0-10℃，继续搅拌0.5小时，即得到重氮盐溶液，备用。
[0213]
将nahso3(1.3g,12.2mmol)溶于水溶液(5ml)中并均分为a、b两份，a中加入五水硫酸铜(151.8mg,0.6mmol)及浓盐酸(8ml)，b在冰浴下与重氮盐溶液同时滴入a中，室温搅拌3小时。用乙酸乙酯(15ml
×
3)萃取，合并有机层，依次水洗，饱和nacl洗涤，无水na2so4干燥，浓缩得黄色固体，粗产品未经进一步纯化直接用于下步。收率为78％；
[0214]
esi-ms:m/z＝331/333[m+h]
+
。
[0215]
2-(氯磺酰基)-4-氟-3-甲基苯甲酸甲酯(if-2)的合成
[0216]
中间体if-2的制备参考中间体if-1的合成。将中间体ie-1替换为中间体ie-2，得黄色固体。收率为69％；
[0217]
esi-ms:m/z＝267[m+h]
+
。
[0218]
3-氯-2-(氯磺酰基)-4-氟苯甲酸甲酯(if-3)的合成
[0219]
中间体if-3的制备参考中间体if-1的合成。将中间体ie-1替换为中间体ie-3，得橙色固体。收率为73％；
[0220]
esi-ms:m/z＝287[m+h]
+
。
[0221]
2-(氯磺酰基)-4-氟-3-甲氧基苯甲酸甲酯(if-4)的合成
[0222]
中间体if-4的制备参考中间体if-1的合成。将中间体ie-1替换为中间体ie-4，得黄色固体。收率为57％；
[0223]
esi-ms:m/z＝283[m+h]
+
。
[0224]
2-(氯磺酰基)-4-氟-3-三氟甲基苯甲酸甲酯(if-5)的合成
[0225]
中间体if-5的制备参考中间体if-1的合成。将中间体ie-1替换为中间体ie-5，得黄色固体。收率为49％；
[0226]
esi-ms:m/z＝321[m+h]
+
。
[0227]
2-(氯磺酰基)-4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(if-6)的合成
[0228]
中间体if-6的制备参考中间体if-1的合成。将中间体ie-1替换为中间体ie-6，得橙色固体。收率为37％；
[0229]
esi-ms:m/z＝298[m+h]
+
。
[0230]
步骤6：7-溴-6-氟苯并[d]异噻唑-3(2h)酮-1,1-二氧化物(ig-1)的合成
[0231]
向中间体if-1(1.5g,4.5mmol)的四氢呋喃溶液(20ml)中加入氨水(8ml)，室温搅拌1.5小时至原料完全反应。2n hcl调节ph至2，减压蒸除有机溶剂，用二氯甲烷(10ml
×
3)萃取，合并有机层，饱和nacl洗涤，无水na2so4干燥，浓缩后经硅胶柱层析纯化得白色固体。收率为63％；
[0232]1hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ7.59(dd,j＝8.5,4.5hz,1h),7.53(t,j＝8.5hz,1h)；
[0233]
esi-ms:m/z＝280/282[m+h]
+
。
[0234]
6-氟-7-甲基苯并[d]异噻唑-3(2h)酮-1,1-二氧化物(ig-2)的合成
[0235]
中间体ig-2的制备参考中间体ig-1的合成。将中间体if-1替换为中间体if-2，得白色固体。收率为54％；
[0236]1hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ7.41(dd,j＝8.5,4.5hz,1h),7.34(t,j＝8.5hz,1h),2.38(d,j＝1.5hz,3h)；
[0237]
esi-ms:m/z＝216[m+h]
+
。
[0238]
7-氯-6-氟苯并[d]异噻唑-3(2h)酮-1,1-二氧化物(ig-3)的合成
[0239]
中间体ig-3的制备参考中间体ig-1的合成。将中间体if-1替换为中间体if-3，得白色固体。收率为71％；
[0240]1hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ7.62(t,j＝8.5hz,1h),7.58(dd,j＝8.5,4.5hz,1h)；
[0241]
esi-ms:m/z＝236[m+h]
+
。
[0242]
6-氟-7-甲氧基苯并[d]异噻唑-3(2h)酮-1,1-二氧化物(ig-4)的合成
[0243]
中间体ig-4的制备参考中间体ig-1的合成。将中间体if-1替换为中间体if-4，得
白色固体。收率为70％；
[0244]
esi-ms:m/z＝232[m+h]
+
。
[0245]
6-氟-7-三氟甲基苯并[d]异噻唑-3(2h)酮-1,1-二氧化物(ig-5)的合成
[0246]
中间体ig-5的制备参考中间体ig-1的合成。将中间体if-1替换为中间体if-5，得白色固体。收率为58％；
[0247]
esi-ms:m/z＝270[m+h]
+
。
[0248]
6-氟-7-硝基苯并[d]异噻唑-3(2h)酮-1,1-二氧化物(ig-6)的合成
[0249]
中间体ig-6的制备参考中间体ig-1的合成。将中间体if-1替换为中间体if-6，得白色固体。收率为63％；
[0250]
esi-ms:m/z＝247[m+h]
+
。
[0251]
步骤7：7-溴-6-氟-2-(4-甲氧基苄基)苯并[d]异噻唑-3(2h)酮-1,1-二氧化物(ih-1)的合成
[0252]
将nah(62.4mg,2.6mmol)溶于dmf(8ml)中，冰浴下加入中间体ig-1(500.0mg,2.3mmol)，n2保护下室温搅拌0.5小时后滴加pmbcl(282.9mg,2.8mmol)，升温至80℃反应过夜。冷却至室温，加入水(30ml)，用乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取，合并有机层，依次用水、饱和nacl洗涤，无水na2so4干燥，浓缩后经硅胶柱层析纯化得白色固体。收率为88％；
[0253]1hnmr(500mhz,cdcl3)：δ7.97(dd,j＝8.5,4.0hz,1h),7.50(t,j＝8.5hz,1h),7.46-7.42(m,2h),6.90-6.86(m,2h),4.86(s,2h),3.79(s,3h)；
[0254]
esi-ms:m/z＝400[m+h]
+
。
[0255]
6-氟-2-(4-甲氧基苄基)-7-甲基苯并[d]异噻唑-3(2h)酮-1,1-二氧化物(ih-2)的合成
[0256]
中间体ih-2的制备参考中间体ih-1的合成。将中间体ig-1替换为中间体ig-2，得白色固体。收率为82％；
[0257]1hnmr(500mhz,cdcl3)：δ7.86(dd,j＝8.5,4.0hz,1h),7.46-7.42(m,2h),7.40(t,j＝8.5hz,1h),6.90-6.85(m,2h),4.84(s,2h),3.79(s,3h),2.59(d,j＝1.5hz,3h)；
[0258]
esi-ms:m/z＝336[m+h]
+
。
[0259]
步骤8：3-((7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-1,1-二氧化-3-氧代-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)氧基)-5-氟苯甲腈(ii-1)的合成
[0260]
将中间体ih-1(150mg,0.38mmol)和3-氟-5-羟基苯甲腈(56.2mg,0.41mmol)溶于dmf(1.0ml)中，加入k2co3(131.3mg,0.95mmol)，升温至80℃搅拌约4小时至原料完全转化。冷却至室温，加入水(5ml)，用乙酸乙酯(5ml
×
3)萃取，合并有机层，依次用水、饱和nacl洗涤，无水na2so4干燥，浓缩后经硅胶柱层析纯化得白色固体。收率为90％；
[0261]1hnmr(500mhz,cdcl3)：δ7.97(dd,j＝8.5,4.0hz,1h),7.73-7.71(m,1h),7.60-7.59(m,1h),7.56(dt,j＝10.0,2.5hz,1h),7.50(t,j＝8.5hz,1h),7.46-7.42(m,2h),6.90-6.86(m,2h),4.86(s,2h),3.79(s,3h)；
[0262]
esi-ms:m/z＝517/519[m+h]
+
。
[0263]
3-((7-甲基-2-(4-甲氧基苄基)-1,1-二氧化-3-氧代-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)氧基)-5-氟苯甲腈(ii-2)的合成
[0264]
中间体ii-2的制备参考中间体ii-1的合成。将中间体ih-1替换为中间体ih-2，得
白色固体。收率为79％；esi-ms:m/z＝453[m+h]
+
。
[0265]
6-(3,5-二氟苯氧基)-2-(4-甲氧基苄基)-7-甲基苯并[d]异噻唑-3(2h)-1,1-二氧化物(ii-3)的合成
[0266]
中间体ii-3的制备参考中间体ii-1的合成。将ih-1替换为ih-2，3-氟-5-羟基苯甲腈替换为3,5-二氟苯酚，得白色固体。收率为63％；esi-ms:m/z＝446[m+h]
+
。
[0267]
步骤9：3-((7-溴-1,1-二氧化-3-氧代-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)氧基)-5-氟苯甲腈(ia-1)的合成
[0268]
将中间体ii-1(100mg,0.19mmol)溶于乙腈(2.0ml)中，加入硝酸铈胺(416.7mg,0.76mmol)的水溶液(0.5ml)，室温搅拌2.5小时至原料完全转化。减压蒸除有机溶剂，用乙酸乙酯(1ml
×
3)萃取，合并有机层，饱和nacl洗涤，无水na2so4干燥，浓缩后经硅胶柱层析纯化得白色固体。收率为35％；
[0269]1h nmr(500mhz,dmso-d6):δ7.71-7.68(m,1h),7.59(d,j＝8.5hz,1h),7.51-7.50(m,1h),7.43(dt,j＝10.0,2.5hz,1h),7.35(d,j＝8.5hz,1h)；
[0270]
esi-ms:m/z＝397[m+h]
+
。
[0271]
3-((7-甲基-1,1-二氧化-3-氧代-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)氧基)-5-氟苯甲腈(ia-2)的合成
[0272]
目标化合物ia-2的制备参考化合物ia-1的合成。将中间体ii-1替换为中间体ii-2，得白色固体。收率为43％；
[0273]1h nmr(500mhz,dmso-d6)：δ7.79(d,j＝8.5hz,1h),7.76-7.74(m,1h),7.60-7.59(m,1h),7.56(dt,j＝10.0,2.5hz,1h),7.38(d,j＝8.5hz,1h),2.46(s,3h)；
[0274]
esi-ms:m/z＝333[m+h]
+
。
[0275]
6-(3,5-二氟苯氧基)-7-甲基苯并[d]异噻唑-3(2h)-1,1-二氧化物(ia-3)的合成
[0276]
目标化合物ia-3的制备参考化合物ia-1的合成。将中间体ii-1替换为中间体ii-3，得白色固体。收率为32％；
[0277]1h nmr(500mhz,dmso-d6)：δ7.73(d,j＝8.5hz,1h),7.60-7.59(m,2h),7.52(dt,j＝10.0,2.5hz,1h),7.35(d,j＝8.5hz,1h),2.46(s,3h)；
[0278]
esi-ms:m/z＝326[m+h]
+
。
[0279][0280]
实施例2 化合物ib系列
[0281][0282]
步骤1：7-溴-6-氟-2-甲基苯并[d]异噻唑-3(2h)-1,1-二氧化物(ij-1)的合成
[0283]
将中间体ig-1(200mg,0.72mmol)和k2co3(247.7mg,1.79mmol)溶于dmf(2.0ml)中，
滴加ch3i(71μl,1.08mmol)，升温至40℃反应至原料完全转化。冷却至室温，加入水(10ml)，用乙酸乙酯(10ml
×
3)萃取，合并有机层，依次用水、饱和nacl洗涤，无水na2so4干燥，浓缩后经硅胶柱层析纯化得白色固体。收率为56％；
[0284]1hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.15(dd,j＝8.5,4.0hz,1h),7.96(t,j＝8.5hz,1h),3.19(s,3h)；
[0285]
esi-ms:m/z＝294/296[m+h]
+
。
[0286]
6-氟-2,7-二甲基苯并[d]异噻唑-3(2h)-1,1-二氧化物(ij-2)的合成
[0287]
中间体ij-2的制备参考中间体ij-1的合成。将中间体ig-1替换为中间体ig-2，得白色固体。收率为77％；
[0288]1h nmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.00(dd,j＝8.5,4.0hz,1h),7.80(dd,j＝9.5,8.5hz,1h),3.17(s,3h),2.53(d,j＝2.0hz,3h)；
[0289]
esi-ms:m/z＝230[m+h]
+
。
[0290]
7-氯-6-氟-2-甲基苯并[d]异噻唑-3(2h)-1,1-二氧化物(ij-3)的合成
[0291]
中间体ij-3的制备参考中间体ij-1的合成。将中间体ig-1替换为中间体ig-3，得白色固体。收率为80％；
[0292]
esi-ms:m/z＝250[m+h]
+
。
[0293]
6-氟-7-甲氧基-2-甲基苯并[d]异噻唑-3(2h)-1,1-二氧化物(ij-4)的合成
[0294]
中间体ij-4的制备参考中间体ij-1的合成。将中间体ig-1替换为中间体ig-4，得白色固体。收率为66％；
[0295]1hnmr(500mhz,cdcl3)：δ7.65(dd,j＝8.5,3.5hz,1h),7.48(dd,j＝12.0,8.5hz,1h),4.29(d,j＝3.5hz,3h),3.24(s,3h)；
[0296]
esi-ms:m/z＝246[m+h]
+
。
[0297]
6-氟-7-三氟甲基-2-甲基苯并[d]异噻唑-3(2h)-1,1-二氧化物(ij-5)的合成
[0298]
中间体ij-5的制备参考中间体ij-1的合成。将中间体ig-1替换为中间体ig-5，得白色固体。收率为78％；esi-ms:m/z＝284[m+h]
+
。
[0299]
6-氟-2-甲基-7-二氟甲基苯并[d]异噻唑-3(2h)-1,1-二氧化物(ij-6)的合成
[0300][0301]
a)7-(二溴甲基)-6-氟-2-甲基苯并[d]异噻唑-3(2h)-1,1-二氧化物(ij-6a)的合成
[0302]
将中间体ij-2(460mg,2.0mmol)溶于四氯化碳(5.0ml)中，加入nbs(889.8mg,5.0mmol)和过氧化苯甲酰(4.9mg,0.02mmol)，升温至回流反应过夜。体系冷却至室温，析出固体，抽滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化得白色固体。收率为90％；
[0303]1hnmr(500mhz,cdcl3)：δ8.19(dd,j＝8.5,4.0hz,1h),7.76(t,j＝8.5hz,1h),7.38(s,1h),2.45(s,3h)；
[0304]
esi-ms:m/z＝386/388[m+h]
+
。
[0305]
b)6-氟-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-7-甲醛-1,1-二氧化物(ij-6b)
的合成
[0306]
将中间体ij-6a(600mg,1.56mmol)于饱和碳酸氢钠溶液(5.5ml)中，升温至回流反应过夜。体系冷却至室温，用二氯甲烷(10ml
×
3)萃取，合并有机层，饱和nacl洗涤，无水na2so4干燥，浓缩后经硅胶柱层析纯化得白色固体。收率为82％；
[0307]1hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ10.36(s,1h),8.50(dd,j＝8.5,4.0hz,1h),7.92(t,j＝8.5hz,1h),3.06(s,3h)；
[0308]
esi-ms:m/z＝244[m+h]
+
。
[0309]
c)7-(二氟甲基))-6-氟-2-甲基苯并[d]异噻唑-3(2h)-1,1-二氧化物(ij-6)的合成
[0310]
将中间体ij-6b(250mg,1.03mmol)溶于无水二氯甲烷(5.0ml)中，冰浴下滴加二乙胺基三氟化硫(408.6μl,3.09mmol)，室温搅拌过夜。冰浴下滴加水使无气泡冒出，减压蒸除有机溶剂，用乙酸乙酯(5ml
×
3)萃取，合并有机层，饱和nacl洗涤，无水na2so4干燥，浓缩后经硅胶柱层析纯化得白色固体。收率为63％；
[0311]1h nmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.25(dd,j＝9.0,6.5hz,1h),7.76(t,j＝9.0hz,1h),6.44(t,j＝76.0hz,1h),3.23(s,3h)；
[0312]
esi-ms:m/z＝266[m+h]
+
。
[0313]
6-氟-2-甲基-7-氰基苯并[d]异噻唑-3(2h)-1,1-二氧化物(ij-7)的合成
[0314]
将中间体ij-1(150mg,0.51mmol)溶于nmp(2.0ml)中，加入氰化亚铜(54.9mg,0.61mmol)，体系于微波加热至160℃反应至原料完全转化。体系加入水(10ml)，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，合并有机层，依次用水、饱和nacl洗涤，无水na2so4干燥，浓缩后经硅胶柱层析纯化得白色固体。收率为18％；
[0315]1h nmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.54(dd,j＝9.0,6.5hz,1h),7.97(t,j＝9.0hz,1h),2.88(s,3h)；
[0316]
esi-ms:m/z＝241[m+h]
+
。
[0317]
6-氟-2-甲基-7-硝基苯并[d]异噻唑-3(2h)-1,1-二氧化物(ij-8)的合成
[0318]
中间体ij-8的制备参考中间体ij-1的合成。将中间体ig-1替换为中间体ig-6，得白色固体。收率为83％；
[0319]
esi-ms:m/z＝261[m+h]
+
。
[0320]
7-溴-2-乙基-6-氟苯并[d]异噻唑-3(2h)-1,1-二氧化物(ij-9)的合成
[0321]
中间体ij-9的制备参考中间体ij-1的合成。将碘甲烷替换为碘乙烷，得白色固体。收率为72％；
[0322]1hnmr(500mhz,cdcl3)：δ7.99(dd,j＝8.5,4.0hz,1h),7.51(t,j＝8.5hz,1h),3.87(q,j＝7.0hz,2h),1.45(t,j＝7.0hz,3h)；
[0323]
esi-ms:m/z＝308/310[m+h]
+
。
[0324]
2-乙基-6-氟-7-甲基苯并[d]异噻唑-3(2h)-1,1-二氧化物(ij-10)的合成
[0325]
中间体ij-10的制备参考中间体ij-2的合成。将碘甲烷替换为碘乙烷，得白色固体。收率为65％；
[0326]1hnmr(500mhz,cdcl3)：δ7.83(dd,j＝8.5,4.0hz,1h),7.46(t,j＝8.5hz,1h),3.75(q,j＝7.0hz,2h),3.43(s,3h),1.73(t,j＝7.0hz,3h)；
[0327]
esi-ms:m/z＝244[m+h]
+
。
[0328]
2-乙基-6-氟-7-二氟甲基苯并[d]异噻唑-3(2h)-1,1-二氧化物(ij-11)的合成
[0329]
中间体ij-11的制备参考中间体ij-6的合成。将ij-2替换为ij-10，得白色固体。收率为46％；
[0330]
esi-ms:m/z＝280[m+h]
+
。
[0331]
2-异丙基-6-氟-7-甲基苯并[d]异噻唑-3(2h)-1,1-二氧化物(ij-12)的合成
[0332]
中间体ij-12的制备参考中间体ij-2的合成。将碘甲烷替换为2-碘丙烷，得白色固体。收率为47％；
[0333]1hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ7.76(dd,j＝8.0,4.0hz,1h),7.68(t,j＝8.0hz,1h),5.31-5.26(m,1h),2.48(d,j＝1.5hz,3h),1.45(d,j＝6.0hz,6h)；
[0334]
esi-ms:m/z＝258[m+h]
+
。
[0335]
2-(仲丁基)-6-氟-7-甲基苯并[d]异噻唑-3(2h)-1,1-二氧化物(ij-13)的合成
[0336]
中间体ij-13的制备参考中间体ij-2的合成。将碘甲烷替换为2-溴丁基，得白色固体。收率为68％；
[0337]1hnmr(500mhz,cdcl3)：δ8.12(dd,j＝8.5,4.0hz,1h),7.68(t,j＝8.5hz,1h),3.63-3.58(m,1h),2.72(m,3h),1.68-1.62(m,2h),2.48(d,j＝1.5hz,3h),0.87(t,j＝7.0hz,3h)；
[0338]
esi-ms:m/z＝272[m+h]
+
。
[0339]
2-(环丙基甲基)-6-氟-7-甲基苯并[d]异噻唑-3(2h)-1,1-二氧化物(ij-14)的合成
[0340]
中间体ij-14的制备参考中间体ij-2的合成。将碘甲烷替换为溴甲基环丙烷，得白色固体。收率为73％；
[0341]1hnmr(500mhz,cdcl3)：δ7.87(dd,j＝8.5,4.0hz,1h),7.42(t,j＝8.5hz,1h),3.64(d,j＝7.0hz,2h),2.62(d,j＝1.5hz,3h),1.36-1.30(m,1h),0.67-0.62(m,2h),0.48-0.44(m,2h)；
[0342]
esi-ms:m/z＝270[m+h]
+
。
[0343]
2-(丙烯基)-6-氟-7-甲基苯并[d]异噻唑-3(2h)-1,1-二氧化物(ij-15)的合成
[0344]
中间体ij-15的制备参考中间体ij-2的合成。将碘甲烷替换为3-溴丙-1-烯，得白色固体。收率为43％；
[0345]1h nmr(500mhz,cdcl3)：δ7.94(dd,j＝8.5,4.0hz,1h),7.56(t,j＝8.5hz,1h),5.88-5.86(m,1h),5.20-5.17(m,2h),3.65(dd,j＝7.0,2.5hz,2h),2.72(s,3h)；
[0346]
esi-ms:m/z＝256[m+h]
+
。
[0347]
2-(丁-2-炔-1-基)-6-氟-7-甲基苯并[d]异噻唑-3(2h)-1,1-二氧化物(ij-16)的合成
[0348]
中间体ij-16的制备参考中间体ij-2的合成。将碘甲烷替换为1-溴丁-2-炔，得白色固体。收率为78％；
[0349]
esi-ms:m/z＝268[m+h]
+
。
[0350]
步骤2：3-((7-溴-2-甲基-1,1-二氧化-3-氧代-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)氧基)-5-氟苯甲腈(ib-1)的合成
6，得白色固体。收率为43％；
[0372]1h nmr(500mhz,cdcl3)：δ8.23(d,j＝8.5hz,1h),7.84-7.82(m,1h),7.56-7.51(m,2h),6.98(dt,j＝9.5,2.5hz,1h),6.44(t,j＝76.0hz,1h),3.15(s,3h)；
[0373]
esi-ms:m/z＝383[m+h]
+
。
[0374]
3-氟-5-((2-甲基-7-氰基-1,1-二氧化-3-氧代-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)氧基)苯甲腈(ib-7)的合成
[0375]
目标化合物ib-7的制备参考中间体ib-1的合成。将中间体ij-1替换为中间体ij-7，得白色固体。收率为50％；
[0376]1h nmr(500mhz,cdcl3)：δ8.48(d,j＝8.0hz,1h),8.05-8.02(m,1h),7.71(d,j＝8.0hz,1h),7.48-7.47(m,1h),7.22(dt,j＝9.0,2.5hz,1h),2.89(s,3h)；
[0377]
esi-ms:m/z＝358[m+h]
+
。
[0378]
3-氟-5-((2-甲基-7-硝基-1,1-二氧化-3-氧代-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)氧基)苯甲腈(ib-8)的合成
[0379]
目标化合物ib-8的制备参考中间体ib-1的合成。将中间体ij-1替换为中间体ij-8，得白色固体。收率为43％；
[0380]1h nmr(500mhz,cdcl3)：δ8.59(d,j＝8.5hz,1h),7.95-7.94(m,1h),7.79(d,j＝8.5hz,1h),7.53-7.52(m,1h),6.92(dt,j＝9.0,2.5hz,1h),3.08(s,3h)；
[0381]
esi-ms:m/z＝378[m+h]
+
。
[0382]
3-((7-溴-2-乙基-1,1-二氧化-3-氧代-2,3二氢苯并[d]异噻唑-6-基)氧基)-5-氟苯甲腈(ib-9)的合成
[0383]
目标化合物ib-9的制备参考ib-1的合成。将中间体ij-1替换为中间体ij-9，得白色固体。收率为53％；
[0384]1h nmr(500mhz,cdcl3)：δ8.00(d,j＝8.5hz,1h),7.31(d,j＝8.5hz,1h),7.27-7.25(m,1h),7.13-7.12(m,1h),7.02(dt,j＝9.0,2.5hz,1h),3.89(q,j＝7.5hz,2h),1.47(t,j＝6.0hz,3h)；
[0385]
esi-ms:m/z＝425/427[m+h]
+
。
[0386]
3-((2-乙基-7-甲基-1,1-二氧化-3-氧代-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)氧基)-5-氟苯甲腈(ib-10)的合成
[0387]
目标化合物ib-10的制备参考ib-1的合成。将中间体ij-1替换为中间体ij-10，得白色固体。收率为82％；
[0388]1h nmr(500mhz,dmso-d6)：δ7.92(d,j＝8.5hz,1h),7.79-7.77(m,1h),7.64-7.63(m,1h),7.60(dt,j＝9.5,2.5hz,1h),7.45(d,j＝8.5hz,1h),3.77(q,j＝7.0hz,2h),2.51(s,3h),1.32(t,j＝7.0hz,3h)；
[0389]
esi-ms:m/z＝361[m+h]
+
。
[0390]
3-((2-乙基-7-二氟甲基-1,1-二氧化-3-氧代-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)氧基)-5-氟苯甲腈(ib-11)的合成
[0391]
目标化合物ib-11的制备参考ib-1的合成。将中间体ij-1替换为中间体ij-11，得白色固体。收率为67％；
[0392]1h nmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.23(d,j＝8.5hz,1h),7.96-7.95(m,1h),7.56(d,j＝
8.5hz,1h),7.54-7.53(m,1h),7.32(dt,j＝10.0,2.5hz,1h),6.76(t,j＝76.0hz,1h),3.20(q,j＝7.0hz,2h),1.28(t,j＝7.0hz,3h)；
[0393]
esi-ms:m/z＝397[m+h]
+
。
[0394]
3-氟-5-((2-异丙基-7-甲基-1,1-二氧化-3-氧代-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)氧基)苯甲腈(ib-12)的合成
[0395]
目标化合物ib-12的制备参考中间体ib-1的合成。将中间体ij-1替换为中间体ij-12，得白色固体。收率为55％；
[0396]1h nmr(500mhz,cdcl3)：δ7.86(d,j＝8.5hz,1h),7.23(d,j＝8.5hz,1h),7.22-7.19(m,1h),7.08-7.06(m,1h),6.96(dt,j＝9.0,2.5hz,1h),4.57-4.48(m,1h),2.57(s,3h),1.63(d,j＝7.0hz,6h)；
[0397]
esi-ms:m/z＝375[m+h]
+
。
[0398]
3-氟-5-((2-(仲丁基)-7-甲基-1,1-二氧化-3-氧代-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)氧基)苯甲腈(ib-13)的合成
[0399]
目标化合物ib-13的制备参考ib-1的合成。将中间体ij-1替换为中间体ij-13，得白色固体。收率为78％；
[0400]1h nmr(500mhz,cdcl3)：δ7.90(d,j＝8.5hz,1h),7.24-7.23(m,1h),7.21-7.19(m,1h),7.17(d,j＝8.5hz,1h),6.89(dt,j＝9.0,2.5hz,1h),3.62-3.54(m,1h),3.28(s,3h),1.68-1.56(m,2h),1.26(d,j＝7.0hz,3h),0.87(t,j＝7.0hz,3h)；
[0401]
esi-ms:m/z＝389[m+h]
+
。
[0402]
3-氟-5-((2-(环丙基甲基)-7-甲基-1,1-二氧化-3-氧代-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)氧基)苯甲腈(ib-14)的合成
[0403]
目标化合物ib-14的制备参考中间体ib-1的合成。将中间体ij-1替换为中间体ij-14，得白色固体。收率为69％；
[0404]1h nmr(500mhz,cdcl3)：δ7.89(d,j＝8.5hz,1h),7.24(d,j＝8.5hz,1h),7.23-7.21(m,1h),7.09-7.08(m,1h),6.97(dt,j＝9.5,2.5hz,1h),3.66(d,j＝7.0hz,2h),2.60(s,3h),1.35-1.31(m,1h),0.67-0.63(m,2h),0.49-0.45(m,2h)；
[0405]
esi-ms:m/z＝387[m+h]
+
。
[0406]
3-((2-烯丙基-7-甲基-1,1-二氧化-3-氧代-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)氧基)-5-氟苯甲腈(ib-15)的合成
[0407]
目标化合物ib-15的制备参考ib-1的合成。将中间体ij-1替换为中间体ij-15，得白色固体。收率为44％；
[0408]1h nmr(500mhz,cdcl3)：δ7.90(d,j＝8.5hz,1h),7.54-7.52(m,1h),7.37(d,j＝8.5hz,1h),7.36-7.35(m,1h),6.99(dt,j＝9.5,2.5hz,1h),5.86-5.84(m,1h),5.19-5.17(m,2h),3.83(dd,j＝7.0,2.5hz,2h),2.76(s,3h)；
[0409]
esi-ms:m/z＝373[m+h]
+
。
[0410]
3-((2-(丁-2-炔-1-基)-7-甲基-1,1-二氧化-3-氧代-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)氧基)-5-氟苯甲腈(ib-16)的合成
[0411]
目标化合物ib-16的制备参考中间体ib-1的合成。将中间体ij-1替换为中间体ij-16，得白色固体。收率为48％；
6.39(m,1h),3.38(s,3h),2.74(s,3h),2.64-2.62(m,2h),2.38-2.36(m,2h)；
[0433]
esi-ms:m/z＝318[m+h]
+
。
[0434]
6-(3，4-二氟苯氧基)-2,7-二甲基苯并[d]异噻唑-3(2h)-1,1-二氧化物(ib-22)的合成
[0435]
目标化合物ib-22的制备参考中间体ib-2的合成。将3-氟-5-羟基苯甲腈替换为3,4-二氟苯酚，得白色固体。收率为42％；
[0436]
esi-ms:m/z＝340[m+h]
+
。
[0437]
6-((5-氯吡啶-3-基)氧基-2,7-二甲基苯并[d]异噻唑-3(2h)-1,1-二氧化物(ib-23)的合成
[0438]
目标化合物ib-23的制备参考中间体ib-2的合成。将3-氟-5-羟基苯甲腈替换为3-氯-5-羟基吡啶，得白色固体。收率为64％；
[0439]
esi-ms:m/z＝339[m+h]
+
。
[0440][0441]
实施例3 化合物ii系列
[0442][0443]
3-((7-溴-3-羟基-2-甲基-1,1-二氧化物-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)氧基)-5-氟苯甲腈(ii-1)
6-基)氧基)苯甲腈(ii-5)
[0461]
目标化合物ii-5的制备参考化合物ii-1的合成。将化合物ib-1替换为化合物ib-5，得白色固体。收率为43％；
[0462]1h nmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.20(d,j＝8.5hz,1h),7.94-7.92(m,1h),7.53-7.52(m,1h),7.46(d,j＝8.5hz,1h),7.33(dt,j＝9.5,2.5hz,1h),7.29(d,j＝8.0hz,1h),5.66(d,j＝8.0hz,1h),2.74(s,3h)；
[0463]
esi-ms:m/z＝403[m+h]
+
。
[0464]
3-氟-5-((3-羟基-2-甲基-1,1-二氧化-7-(二氟甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)氧基)苯甲腈(ii-6)
[0465]
目标化合物ii-6的制备参考化合物ii-1的合成。将化合物ib-1替换为化合物ib-6，得白色固体。收率为37％；
[0466]1h nmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.03-8.02(m,1h),7.79(d,j＝8.5hz,1h),7.53-7.52(m,2h),7.46(dt,j＝10.0,2.5hz,1h),7.28(d,j＝8.0hz,1h),6.58(t,j＝75.5hz,1h),6.01(d,j＝8.0hz,1h),2.68(s,3h)；
[0467]
esi-ms:m/z＝385[m+h]
+
。
[0468]
化合物ii-6通过手性柱拆分得到手性异构体s-ii-6和r-ii-6
[0469]
3-氟-5-(93-羟基-2-甲基-7-氰基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)氧基)苯甲腈(ii-7)
[0470]
目标化合物ii-7的制备参考化合物ii-1的合成。将化合物ib-1替换为化合物ib-7，得白色固体。收率为67％；
[0471]1h nmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.10-8.08(m,1h)7.94(d,j＝8.5hz,1h),7.68-7.67(m,1h),7.63(d,j＝8.5hz,1h),7.24(dt,j＝9.5,2.5hz,1h),7.06(d,j＝8.0hz,1h),5.86(d,j＝8.0hz,1h),2.75(s,3h)；
[0472]
esi-ms:m/z＝360[m+h]
+
。
[0473]
3-氟-5-((3-羟基-2-甲基-7-硝基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)氧基)苯甲腈(ii-8)
[0474]
目标化合物ii-8的制备参考化合物ii-1的合成。将化合物ib-1替换为化合物ib-8，得白色固体。收率为37％；
[0475]1h nmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.12(d,j＝8.5hz,1h),7.74-7.72(m,1h),7.56(d,j＝8.5hz,1h),7.51-7.50(m,1h),7.33(d,j＝8.0hz,1h),7.29(dt,j＝9.5,2.5hz,1h),5.71(d,j＝8.0hz,1h),2.74(s,3h)；
[0476]
esi-ms:m/z＝380[m+h]
+
。
[0477]
3-((7-溴-2-乙基-3-羟基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)氧基)-5-氟苯甲腈(ii-9)
[0478]
目标化合物ii-9的制备参考化合物ii-1的合成。将化合物ib-1替换为化合物ib-9，得白色固体。收率为88％；
[0479]1h nmr(500mhz,dmso-d6)：δ7.84-7.83(m,1h),7.79(d,j＝8.5hz,1h),7.66(d,j＝8.5hz,1h),7.59-7.58(m,1h),7.49(dt,j＝10.0,2.5hz,1h),7.32(d,j＝8.0hz,1h),5.68(d,j＝8.0hz,1h),3.43(q,j＝7.0hz,2h),2.85(t,j＝7.0hz,3h)；
[0480]
esi-ms:m/z＝427/429[m+h]
+
。
[0481]
3-((2-乙基-3-羟基-7-甲基-1,1-二氧化物-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)氧基)-5-氟苯甲腈(ii-10)
[0482]
目标化合物ii-10的制备参考化合物ii-1的合成。将化合物ib-1替换为化合物ib-10，得白色固体。收率为92％；
[0483]1h nmr(500mhz,dmso-d6)：δ7.69-7.66(m,1h),7.52(d,j＝8.0hz,1h),7.41(d,j＝8.0hz,1h),7.38-7.37(m,1h),7.34(dt,j＝10.0,2.5hz,1h),7.18(d,j＝7.5hz,1h),5.81(d,j＝7.5hz,1h),3.36(q,j＝7.5hz,2h),2.37(s,3h),1.29(t,j＝7.5hz,3h)；
[0484]
esi-ms:m/z＝363[m+h]
+
。
[0485]
化合物ii-10通过手性柱拆分得到手性异构体s-ii-10和r-ii-10
[0486]
3-((2-乙基-3-羟基-7-二氟甲基基-1,1-二氧化物-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)氧基)-5-氟苯甲腈(ii-11)
[0487]
目标化合物ii-11的制备参考化合物ii-1的合成。将化合物ib-1替换为化合物ib-11，得白色固体。收率为29％；
[0488]1h nmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.21-8.19(m,1h),8.05(d,j＝8.5hz,1h),7.72-7.71(m,1h),7.71(d,j＝8.5hz,1h),7.36(dt,j＝9.0,2.5hz,1h),7.18(d,j＝8.0hz,1h),6.78(t,j＝76.0hz,1h),6.03(d,j＝8.0hz,1h),3.36(q,j＝7.5hz,2h),1.29(t,j＝7.5hz,3h)；
[0489]
esi-ms:m/z＝399[m+h]
+
。
[0490]
化合物ii-11通过手性柱拆分得到手性异构体s-ii-11和r-ii-11
[0491]
3-氟-5-((3-羟基-2-异丙基-7-甲基-1,1-二氧化物-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)氧基)苯甲腈(ii-12)
[0492]
目标化合物ii-12的制备参考化合物ii-1的合成。将化合物ib-1替换为化合物ib-12，得白色固体。收率为33％；
[0493]1h nmr(500mhz,dmso-d6)：δ7.68-7.65(m,1h),7.51(d,j＝8.0hz,1h),7.41(d,j＝
8.0hz,1h),7.36-7.35(m,1h),7.32(dt,j＝10.0,2.5hz,1h),7.12(d,j＝8.0hz,1h),5.95(d,j＝8.0hz,1h),3.99-3.94(m,1h),2.35(s,3h),1.41(d,j＝7.0hz,6h)；
[0494]
esi-ms:m/z＝377[m+h]
+
。
[0495]
化合物ii-12通过手性柱拆分得到手性异构体s-ii-12和r-ii-12
[0496]
3-((2-(仲丁基)-3-羟基-7-甲基-1,1-二氧化物-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)氧基)-5-氟苯甲腈(ii-13)
[0497]
目标化合物ii-13的制备参考化合物ii-1的合成。将化合物ib-1替换为化合物ib-13，得白色固体。收率为43％；
[0498]1h nmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.01-7.98(m,1h),7.74(d,j＝8.5hz,1h),7.43-7.42(m,1h),7.38(d,j＝8.5hz,1h),7.20(dt,j＝10.0,2.5hz,1h),7.09(d,j＝8.0hz,1h),5.95(d,j＝8.0hz,1h),2.72(s,3h),2.63-2.57(m,1h),1.48-1.42(m,2h),1.06(d,j＝1.5hz,3h),0.94(t,j＝7.0hz,3h)；
[0499]
esi-ms:m/z＝391[m+h]
+
。
[0500]
3-((2-(环丙基甲基)-3-羟基-7-甲基-1,1-二氧化物-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)氧基)-5-氟苯甲腈(ii-14)
[0501]
目标化合物ii-14的制备参考化合物ii-1的合成。将化合物ib-1替换为化合物ib-14，得白色固体。收率为51％；
[0502]1h nmr(500mhz,dmso-d6)：δ7.69-7.67(m,1h),7.54(d,j＝8.5hz,1h),7.42(d,j＝8.5hz,1h),7.38-7.37(m,1h),7.35(dt,j＝10.0,2.5hz,1h),7.19(d,j＝8.0hz,1h),5.91(d,j＝8.0hz,1h),3.27(d,j＝7.0hz,2h),2.38(s,3h),1.17-1.11(m,1h),0.62-0.54(m,2h),0.44-0.40(m,2h)；
[0503]
esi-ms:m/z＝389[m+h]
+
。
[0504]
3-((2-烯丙基-3-羟基-7-甲基-1,1-二氧化物-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)氧基)-5-氟苯甲腈(ii-15)
[0505]
目标化合物ii-15的制备参考化合物ii-1的合成。将化合物ib-1替换为化合物ib-15，得白色固体。收率为51％；
[0506]1h nmr(500mhz,dmso-d6)：δ7.90(d,j＝8.5hz,1h),7.64-7.63(m,1h),7.57-7.55(m,1h),7.47(d,j＝8.5hz,1h),7.29(dt,j＝9.0,2.5hz,1h),7.23(d,j＝8.0hz,1h),5.71(d,j＝8.0hz,1h)，5.66-5.64(m,1h),5.09-5.07(m,2h),3.63-3.61(m,2h),2.28(s,3h)；
[0507]
esi-ms:m/z＝375[m+h]
+
。
[0508]
3-((2-(丁-2-炔-1-基)-3-羟基-7-甲基-1,1-二氧化物-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)氧基)-5-氟苯甲腈(ii-16)
[0509]
目标化合物ii-16的制备参考化合物ii-1的合成。将化合物ib-1替换为化合物ib-16，得白色固体。收率为29％；
[0510]1h nmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.02(d,j＝8.5hz,1h),7.74-7.72(m,1h),7.43(dt,j＝9.5,2.5hz,1h),7.39-7.37(m,1h),7.36(d,j＝8.5hz,1h),7.13(d,j＝8.0hz,1h),5.81(d,j＝8.0hz,1h)，3.85(q,j＝7.0hz,2h),2.76(s,3h),1.83(t,j＝7.0hz,3h)；
[0511]
esi-ms:m/z＝387[m+h]
+
。
[0512]
6-(3-氯-5-氟苯氧基)-3-羟基-2,7-二甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-1,1-二氧化物(ii-17)
[0513]
目标化合物ii-17的制备参考化合物ii-1的合成。将化合物ib-1替换为化合物ib-17，得白色固体。收率为89％；
[0514]1h nmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.20(d,j＝8.5hz,1h),7.74-7.72(m,1h),7.70(d,j＝8.5hz,1h),7.58-7.57(m,1h),7.21(dt,j＝9.5,2.5hz,1h),7.18(d,j＝7.5hz,1h),5.69(d,j＝7.5hz,1h)，3.48(s,3h),2.72(s,3h)；
[0515]
esi-ms:m/z＝358[m+h]
+
。
[0516]
化合物ii-17通过手性柱拆分得到手性异构体s-ii-17和r-ii-17
[0517]
6-(3,5-二氟苯氧基)-3-羟基-2,7-二甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-1,1-二氧化物(ii-18)
[0518]
目标化合物ii-18的制备参考化合物ii-1的合成。将化合物ib-1替换为化合物ib-18，得白色固体。收率为77％；
[0519]1h nmr(500mhz,dmso-d6)：δ7.98(d,j＝8.5hz,1h),7.75(d,j＝8.5hz,1h),7.73-7.64(m,2h),7.20(d,j＝7.5hz,1h),7.12(dt,j＝10.0,2.5hz,1h),5.92(d,j＝7.5hz,1h)，3.28(s,3h),2.82(s,3h)；
[0520]
esi-ms:m/z＝342[m+h]
+
。
[0521]
化合物ii-18通过手性柱拆分得到手性异构体s-ii-18和r-ii-18
[0522]
6-(3-氯-4-氟苯氧基)-3-羟基-2,7-二甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-1,1-二氧化物(ii-19)
[0523]
目标化合物ii-19的制备参考化合物ii-1的合成。将化合物ib-1替换为化合物ib-19，得白色固体。收率为82％；
[0524]1h nmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.10(d,j＝8.5hz,1h),7.58(d,j＝8.5hz,1h),7.33-7.31(m,2h),7.13(dt,j＝9.5,2.5hz,1h),7.11(d,j＝10.0hz,1h),5.72(d,j＝10.0hz,1h)，2.98(s,3h),2.86(s,3h)；
[0525]
esi-ms:m/z＝358[m+h]
+
。
[0526]
5-((3-羟基-2,7-二甲基-1,1-二氧化物-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)氧基)烟腈(ii-20)
[0527]
目标化合物ii-20的制备参考化合物ii-1的合成。将化合物ib-1替换为化合物ib-20，得白色固体。收率为64％；
[0528]1h nmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.98(s,1h),8.71-8.69(m,1h),8.59(s,1h),7.97(d,j＝10.0hz,1h),7.29(d,j＝10.0hz,1h),7.21(d,j＝8.5hz,1h),5.92(d,j＝8.5hz,1h)，3.38(s,3h),2.74(s,3h)；
[0529]
esi-ms:m/z＝332[m+h]
+
。
[0530]
6-(3,3-二氟环丁氧基)-3-羟基-2,7-二甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-1,1-二氧化物(ii-21)
[0531]
目标化合物ii-21的制备参考化合物ii-1的合成。将化合物ib-1替换为化合物ib-21，得白色固体。收率为42％；
[0532]1h nmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.14(d,j＝8.5hz,1h),7.64(d,j＝8.5hz,1h),7.21(d,j＝9.5hz,1h),6.75-6.69(m,1h),5.92(d,j＝9.5hz,1h)，3.38(s,3h),2.74(s,3h),2.64-2.62(m,2h),2.38-2.36(m,2h)；
[0533]
esi-ms:m/z＝320[m+h]
+
。
[0534]
6-(3,4-二氟苯氧基)-3-羟基-2,7-二甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-1,1-二氧化物(ii-22)
[0535]
目标化合物ii-22的制备参考化合物ii-1的合成。将化合物ib-1替换为化合物ib-22，得白色固体。收率为71％；
[0536]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.41(d,j＝8.5hz,1h),7.18
–
7.12(m,1h),7.11(d,j＝8.5hz,1h),6.78-6.82(m,1h),6.64-6.68(m,1h),5.51(s,1h),3.01(s,3h),2.53(s,3h).
[0537]
esi-ms:m/z＝342[m+h]
+
。
[0538]
6-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-3-羟基-2,7-二甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-1,1-二氧化物(ii-23)
[0539]
目标化合物ii-23的制备参考化合物ii-1的合成。将化合物ib-1替换为化合物ib-23，得白色固体。收率为63％；
[0540]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.36(d,j＝2.0hz,1h),8.24(d,j＝2.5hz,1h),7.48(d,j＝8.5hz,1h),7.22(t,j＝2.5hz,1h),7.19(d,j＝8.5hz,1h),5.55(s,1h),3.04(s,3h),2.55(s,3h).
[0541]
esi-ms:m/z＝341[m+h]
+
。
[0542][0543]
实施例4 化合物iii系列
[0544][0545]
3-((7-溴-3-氟-2-甲基-1,1-二氧化物-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)氧基)-5-氟苯甲腈(iii-1)
[0546]
将化合物ii-1(50mg,0.12mmol)溶于无水二氯甲烷(1.0ml)中，冰浴下滴加二乙胺基三氟化硫(47.6μl,0.36mmol)，室温搅拌过夜。冰浴下滴加水使无气泡冒出，减压蒸除有机溶剂，用乙酸乙酯(2ml
×
3)萃取，合并有机层，饱和nacl洗涤，无水na2so4干燥，浓缩后经硅胶柱层析纯化得白色固体。收率为51％；
[0547]1h nmr(500mhz,dmso-d6)：δ7.73-7.71(m,1h),7.58(d,j＝8.5,1h),7.54(d,j＝8.5,1h),7.53-7.52(m,1h),7.48(dt,j＝10.0,2.5hz,1h),5.45(d,j＝46.5hz,1h),2.86(s,3h)；
[0548]
esi-ms:m/z＝415/417[m+h]
+
。
[0549]
3-氟-5-((3-氟-2,7-二甲基-1,1-二氧化物-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)氧基)苯甲腈(iii-2)
[0550]
目标化合物iii-2的制备参考化合物iii-1的合成。将化合物ii-1替换为化合物ii-2，得白色固体。收率为64％；
[0551]1h nmr(500mhz,dmso-d6)：δ7.98(d,j＝8.5,1h),7.53-7.51(m,1h),7.44(d,j＝8.5,1h),7.43-7.42(m,1h),7.28(dt,j＝9.5,2.5hz,1h),5.75(d,j＝46.5hz,1h),3.43(s,3h),2.86(s,3h)；
[0552]
esi-ms:m/z＝351[m+h]
+
。
[0553]
化合物iii-2通过手性柱拆分得到手性异构体s-iii-2和r-iii-2
[0554]
3-((7-氯-3-氟-2-甲基-1,1-二氧化物-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)氧基)-5-氟苯甲腈(iii-3)
[0555]
目标化合物iii-3的制备参考化合物iii-1的合成。将化合物ii-1替换为化合物ii-3，得白色固体。收率为44％；
[0556]1h nmr(500mhz,dmso-d6)：δ7.93-7.91(m,1h),7.54-7.53(m,1h),7.37(d,j＝8.5hz,1h),7.32(d,j＝8.5hz,1h),7.22(dt,j＝9.5,2.5hz,1h),5.83(d,j＝46.5hz,1h),3.43(s,3h)；
[0557]
esi-ms:m/z＝371[m+h]
+
。
[0558]
3-氟-5-((3-氟-7-甲氧基-2-甲基-1,1-二氧化物-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)氧基)苯甲腈(iii-4)
[0559]
目标化合物iii-4的制备参考化合物iii-1的合成。将化合物ii-1替换为化合物ii-4，得白色固体。收率为52％；
[0560]1h nmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.03-8.01(m,1h),7.83-7.82(m,1h),7.38(d,j＝8.5hz,1h),7.17(d,j＝8.5hz,1h),7.28(dt,j＝9.5,2.5hz,1h),5.74(d,j＝46.5hz,1h),3.93(s,3h),3.24(s,3h)；
[0561]
esi-ms:m/z＝367[m+h]
+
。
[0562]
3-((7-(二氟甲基)-3-氟-2-甲基-1,1-二氧化物-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)氧基)-5-氟苯甲腈(iii-5)
[0563]
目标化合物iii-5的制备参考化合物iii-1的合成。将化合物ii-1替换为化合物ii-6，得白色固体。收率为38％；
[0564]1h nmr(500mhz,dmso-d6)：δ7.88(d,j＝8.5,1h),7.63-7.61(m,1h),7.37-7.32(m,2h),7.28(dt,j＝9.5,2.5hz,1h),6.47(t,j＝76.0hz,1h),5.88(d,j＝46.5hz,1h),3.32(s,3h)；
[0565]
esi-ms:m/z＝387[m+h]
+
。
[0566]
化合物iii-5通过手性柱拆分得到手性异构体s-iii-5和r-iii-5
[0567][0568]
实施例5 化合物iv系列
[0569][0570]
3-((7-溴-3-氰基-2-甲基-1,1-二氧化物-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)氧基)-5-氟苯甲腈(iv-1)
[0571]
将化合物ii-1(50mg,0.12mmol)溶于无水二氯甲烷(1.0ml)中，n2保护下，-78℃加入bf3·
et2o(14.8μl,0.12mmol)和tmscn(23.8mg,0.24mmol)，继续搅拌1小时至原料完全转化。反应体系加入nahco3水溶液淬灭，用二氯甲烷(2ml
×
3)萃取，合并有机层，依次用水、饱和nacl洗涤，无水na2so4干燥，浓缩后经硅胶柱层析纯化得白色固体。收率为90％；
[0572]1h nmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.08-8.06(m,1h),7.55-7.54(m,1h),7.43(d,j＝8.5hz,1h),7.27(d,j＝8.5hz,1h),7.21(dt,j＝9.5,2.5hz,1h),4.91(s,1h),2.66(s,3h)；
[0573]
esi-ms:m/z＝422/424[m+h]
+
。
[0574]
6-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2,7-二甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-腈-1,1-二氧化物(iv-2)
[0575]
目标化合物iv-2的制备参考化合物iv-1的合成。将化合物ii-1替换为化合物ii-2，得白色固体。收率为79％；
[0576]1h nmr(500mhz,dmso-d6)：δ7.98-7.96(m,1h),7.71(d,j＝8.5hz,1h),7.53-7.52(m,1h),7.49(d,j＝8.5hz,1h),7.28(dt,j＝9.0,2.5hz,1h),4.87(s,1h),3.24(s,3h),2.66(s,3h)；
[0577]
esi-ms:m/z＝358[m+h]
+
。
[0578]
化合物iv-2通过手性柱拆分得到手性异构体s-iv-2和r-iv-2
[0579]
6-(3-氰基-5-氟苯氧基)-7-(二氟甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-腈-1,1-二氧化物(iv-3)
[0580]
目标化合物iv-3的制备参考化合物iv-1的合成。将化合物ii-1替换为化合物ii-6，得白色固体。收率为85％；
[0581]1h nmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.01-7.98(m,1h),7.79(d,j＝8.5hz,1h),7.55-7.51(m,2h),7.18(dt,j＝9.0,2.5hz,1h),6.55(t,j＝75.5hz,1h),4.91(s,1h),3.45(s,3h)；
[0582]
esi-ms:m/z＝394[m+h]
+
。
[0583][0584]
实施例6 化合物v系列
[0585][0586]
步骤1：7-溴-6-氟-2-甲基苯并[d]异噻唑-3(2h)-硫酮1,1-二氧化物(va-1)的合成
[0587]
将中间体ij-1(50mg,0.17mmol)和劳森试剂(56.6mg,0.14mmol)溶于无水甲苯(1.0ml)中，n2保护下升温至回流反应约2小时至原料完全转化。减压蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化得黄色固体。收率为67％；1hnmr(500mhz,cdcl3)：δ8.22(dd,j＝8.5,4.0hz,1h),7.50(t,j＝8.5hz,1h),3.55(s,3h)；esi-ms:m/z＝310/312[m+h]
+
。
[0588]
6-氟-2,7-二甲基苯并[d]异噻唑-3(2h)-硫酮1,1-二氧化物(va-2)的合成
[0589]
中间体va-2的制备参考中间体va-1的合成。将中间体ij-1替换为中间体ij-2，得黄色固体。收率为88％；
[0590]1hnmr(500mhz,cdcl3)：δ8.10(dd,j＝8.5,4.5hz,1h),7.40(t,j＝8.5hz,1h),3.52(s,3h),2.62(d,j＝1.5hz,3h)；
[0591]
esi-ms:m/z＝246[m+h]
+
。
[0592]
步骤2：3-((7-溴-2-甲基-1,1-二氧化-3-硫代-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)氧基)-5-氟苯甲腈(v-1)的合成
[0593]
将中间体va-1(31mg,0.10mmol)和3-氟-5-羟基苯甲腈(15.1mg,0.11mmol)溶于dmf(1.0ml)中，加入k2co3(34.6mg,0.25mmol)，升温至80℃搅拌至原料完全转化。冷却至室温，加入水(5ml)，用乙酸乙酯(5ml
×
3)萃取，合并有机层，依次用水、饱和nacl洗涤，无水na2so4干燥，浓缩后经硅胶柱层析纯化得黄色固体。收率为57％；
[0594]1h nmr(500mhz,cdcl3)：δ8.22(d,j＝8.5hz,1h),7.30(d,j＝8.5hz,1h),7.27-7.24(m,1h),7.13-7.12(m,1h),7.02(dt,j＝9.0,2.5hz,1h),3.57(s,3h)；
[0595]
esi-ms:m/z＝427/429[m+h]
+
。
[0596]
3-((2,7-二甲基-1,1-二氧化-3-硫代氧-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)氧基)-5-氟苯甲腈(v-2)的合成
[0597]
目标化合物v-2的制备参考化合物v-1的合成。将中间体va-1替换为中间体va-2，得黄色固体。收率为73％；
[0598]1h nmr(500mhz,cdcl3)：δ8.12(d,j＝8.5hz,1h),7.23(d,j＝8.5hz,1h),7.22-7.21(m,1h),7.10-7.09(m,1h),6.97(dt,j＝9.51,2.5hz,1h),3.55(s,3h),2.61(s,3h)；
[0599]
esi-ms:m/z＝363[m+h]
+
。
[0600][0601]
实施例7 化合物vi系列
[0602][0603]
3-((7-溴-3,3-二氟-2-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)氧基)-5-氟苯甲腈(vi-1)
[0604]
将化合物v-1(30mg,0.07mmol)和四丁基氟氢铵(67μl,0.21mmol)溶于无水二氯甲烷(0.5ml)中，冰浴下加入nbs(28.6mg,0.16mmol)，室温搅拌过夜。体系加入nahco
3-nahso3(0.1m-0.1m)混合溶液(1.5ml)，用二氯甲烷(2ml
×
3)萃取，合并有机层，饱和nacl洗涤，无水na2so4干燥，浓缩后经硅胶柱层析纯化得白色固体。收率为53％；
[0605]1hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.01(d,j＝8.5hz,1h),7.31(d,j＝8.5hz,1h),7.28-7.26(m,1h),7.14-7.13(m,1h),7.04(dt,j＝9.0,2.5hz,1h),3.31(s,3h)；
[0606]
esi-ms:m/z＝433/435[m+h]
+
。
[0607]
3-((3,3-二氟-2,7-二甲基-1,1-二氧化物-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)氧基)-5-氟苯甲腈(vi-2)
[0608]
目标化合物vi-2的制备参考化合物vi-1的合成。将中间体v-1替换为中间体v-2，得白色固体。收率为65％；
[0609]1hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ7.93(d,j＝8.5hz,1h),7.80-7.78(m,1h),7.67-7.64(m,1h),7.62(dt,j＝10.0,2.5hz,1h),7.44(d,j＝8.5hz,1h),3.18(s,3h),2.53(s,3h)；
[0610]
esi-ms:m/z＝369[m+h]
+
。
[0611][0612]
实施例8 化合物vii系列(不含cn基团及不饱和碳碳双、叁键)
[0613][0614]
6-(3,5-二氟苯氧基)-3-羟基-3,7-二甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-1,1-二氧化物(vii-1)
[0615]
将化合物ia-3(33mg,0.11mmol)溶于无水四氢呋喃(0.5ml)中，n2保护下滴加甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(80μl,0.24mmol)，室温搅拌过夜。体系滴加饱和nh4cl溶液淬灭，用二氯甲烷(2ml
×
3)萃取，合并有机层，饱和nacl洗涤，无水na2so4干燥，浓缩后经硅胶柱层析纯化得白色固体。收率为78％；
[0616]1hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ7.82(d,j＝8.0hz,1h),7.52-7.47(m,3h),7.11-7.04(m,1h),5.12(s,1h),3.31(s,3h),1.63(s,3h)；
[0617]
esi-ms:m/z＝342[m+h]
+
。
[0618]
6-(3,5-二氟苯氧基)-3-羟基-2,3,7-三甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-1,1-二氧化物(vii-2)
[0619]
目标化合物vii-2的制备参考化合物vii-1的合成。将化合物ia-3替换为化合物ib-18，得白色固体。收率为67％；
[0620]1hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ7.72(d,j＝8.5hz,1h),7.58-7.53(m,3h),7.31(dt,j＝9.5,2.5hz,1h),6.12(s,1h),3.31(s,3h),2.56(s,3h),1.53(s,3h)；
[0621]
esi-ms:m/z＝356[m+h]
+
。
[0622]
化合物vii-2通过手性柱拆分得到手性异构体s-vii-2和r-vii-2
[0623]
6-(3,5-二氟苯氧基)-3-乙基-3-羟基-2,7-二甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-1,1-二氧化物(vii-3)
[0624]
目标化合物vii-3的制备参考化合物vii-2的合成。将甲基溴化镁替换为乙基溴化镁，得白色固体。收率为52％；
[0625]1hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ7.95(d,j＝8.5hz,1h),7.67-7.61(m,3h),7.28-7.23(m,1h),5.28(s,1h),3.38(s,3h),2.26(s,3h),1.89(q,j＝7.0hz,2h),0.89(t,j＝7.0hz,3h)；
[0626]
esi-ms:m/z＝370[m+h]
+
。
[0627][0628]
实施例9 化合物viii系列(r4＝cf3、cf2h、cf2cf3)
[0629][0630]
步骤1：3-氟-2-甲基苯磺酰氯(viiia-1)的合成
[0631]
中间体viiia-1的制备参考中间体if-1的合成。将中间体ie-1替换为3-氟-2甲基苯胺，得黄色油状物，粗产品未经进一步纯化直接用于下步。收率为80％；esi-ms:m/z＝209
[m+h]
+
。
[0632]
步骤2：3-氟-n,2-二甲基苯磺酰胺(viiib-1)的合成
[0633]
将中间体viiia-1(2.0g,9.61mmol)溶于二氯甲烷(30ml)中，加入甲胺水溶液(562.2μl,11.53mmol)和三乙胺(2.67ml,19.22mmol)，室温搅拌4小时。2n hcl调节ph至中性，减压蒸除有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(2ml
×
3)萃取，合并有机层，饱和nacl洗涤，无水na2so4干燥，浓缩后经硅胶柱层析纯化得白色固体。收率为85％；
[0634]
esi-ms:m/z＝204[m+h]
+
。
[0635]
步骤3：3-氟-n,2-二甲基-6-(2,2,2-三氟乙酰基)苯磺酰胺(viiic-1)的合成
[0636]
将中间体viiib-1(1.5g,7.39mmol)溶于无水四氢呋喃(25ml)中，n2保护下于-78℃缓慢滴加n-buli(1.74ml,18.48mmol)，搅拌0.5小时后，缓慢滴加cf3cooet(2.64ml,22.17mmol)，逐渐升至室温反应约6小时。5％hcl溶液淬灭反应，减压蒸除有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(2ml
×
3)萃取，合并有机层，饱和nacl洗涤，无水na2so4干燥，浓缩后得白色固体，粗产物未经进一步纯化进行下一步。
[0637]
esi-ms:m/z＝300[m+h]
+
。
[0638]
6-(2,2-二氟乙酰基)-3-氟-n,2-二甲基苯磺酰胺(viiic-2)的合成
[0639]
中间体viiic-2的制备参考viiic-1的合成。将cf3cooet替换为cf2hcooet，得白色固体，粗产物未经进一步纯化进行下一步；
[0640]
esi-ms:m/z＝282[m+h]
+
。
[0641]
3-氟-n,2-二甲基-6-(2,2,3,3,3-五氟丙酰基)苯磺酰胺(viiic-3)的合成
[0642]
中间体viiic-3的制备参考viiic-1的合成。将cf3cooet替换为cf3cf2cooet，得白色固体，粗产物未经进一步纯化进行下一步；
[0643]
esi-ms:m/z＝350[m+h]
+
。
[0644]
步骤4：6-氟-3-羟基-2,7-二甲基-3-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-1,1-二氧化物(viiid-1)的合成
[0645]
将中间体viiic-1(1.0g,4.93mmol)溶于甲苯(15ml)中，加入三氟乙酸(1.83ml,24.65mmol)的甲苯(10ml)溶液，升温至回流反应约3小时至原料完全转化。体系冷却至室温，减压蒸除有机溶剂，用二氯甲烷(15ml
×
3)萃取，合并有机层，依次用饱和nahco3，饱和nacl洗涤，无水na2so4干燥，浓缩后经硅胶柱层析纯化得白色固体。收率为54％；
[0646]
esi-ms:m/z＝300[m+h]
+
。
[0647]
3-(二氟甲基)-6-氟-3-羟基-2,7-二甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(viiid-2)的合成
[0648]
中间体viiid-2的制备参考viiid-1的合成。将中间体viiic-1替换为中间体viiic-2，得白色固体。收率为45％；
[0649]
esi-ms:m/z＝282[m+h]
+
。
[0650]
6-氟-3-羟基-2,7-二甲基-3-(全氟乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(viiid-3)的合成
[0651]
中间体viiid-3的制备参考viiid-1的合成。将中间体viiic-1替换为中间体viiic-3，得白色固体。收率为63％；
[0652]
esi-ms:m/z＝350[m+h]
+
。
[0653]
步骤5：3-氟-5-((3-羟基-2,7-二甲基-1,1-二氧化-3-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)氧基)苯甲腈(viii-1)的合成
[0654]
将中间体viiid-1(600mg,2.01mmol)和3-氟-5-羟基苯甲腈(302.6mg,2.21mmol)溶于dmf(10ml)中，加入k2co3(694.5mg,5.03mmol)，升温至60℃搅拌至原料完全转化。冷却至室温，加入水(50ml)，用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取，合并有机层，依次用水、饱和nacl洗涤，无水na2so4干燥，浓缩后经硅胶柱层析纯化得白色固体。收率为38％；
[0655]1hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ7.93-7.91(m,1h),7.71(d,j＝8.5hz,1h),7.54-7.53(m,1h),7.39(d,j＝8.5hz,1h),7.24(dt,j＝9.0,2.5hz,1h),5.31(s,1h),3.31(s,3h),2.35(s,3h)；
[0656]
esi-ms:m/z＝417[m+h]
+
。
[0657]
3-((3-(二氟甲基)-3-羟基-2,7-二甲基-1,1-二氧化物-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)氧基)-5-氟苯甲腈(viii-2)的合成
[0658]
目标化合物viii-2的制备参考化合物viii-1的合成。将中间体viiid-1替换为中间体viiid-2，得白色固体。收率为38％；
[0659]1hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ7.98(d,j＝8.5hz,1h),7.93-7.91(m,1h),7.64-7.63(m,1h),7.29(d,j＝8.5hz,1h),7.26(dt,j＝9.0,2.5hz,1h),5.49(t,j＝76.0hz,1h),5.29(s,1h),3.48(s,3h),2.44(s,3h)；
[0660]
esi-ms:m/z＝399[m+h]
+
。
[0661]
化合物viii-2通过手性柱拆分得到手性异构体s-viii-2和r-viii-2
[0662]
3-氟-5-((3-羟基-2,7-二甲基-1,1-二氧化-3-(全氟乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)氧基)苯甲腈(viii-3)的合成
[0663]
目标化合物viii-3的制备参考化合物viii-1的合成。将中间体viiid-1替换为中间体viiid-3，得白色固体。收率为38％；
[0664]1hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.11(d,j＝8.5hz,1h),7.71-7.69(m,1h),7.59(d,j＝8.5hz,1h),7.54-7.53(m,1h),7.34(dt,j＝9.0,2.5hz,1h),5.19(s,1h),3.54(s,3h),2.67(s,3h)；
[0665]
esi-ms:m/z＝467[m+h]
+
。
[0666][0667]
实施例10 化合物ix系列(不含cn基团且r4＝r5≠h)
[0668][0669]
步骤1：3-氯-6-(3,5-二氟苯氧基)-7-甲基苯并[d]异噻唑-1,1-二氧化物(ixa-1)的合成
[0670]
将化合物ia-3(200mg,0.62mmol)，氯化亚砜(66.9μl,0.94mmol)和催化量的dmf(8.3μl)溶于二氧六环(3.0ml)中，升温至回流搅拌48小时。冷却至室温，减压蒸除有机溶剂，残余物用甲苯重结晶，得黄色固体。收率为85％；
[0671]
esi-ms:m/z＝344[m+h]
+
。
[0672]
步骤2：6-(3,5-二氟苯氧基)-3,3,7-三甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-1,1-二氧化物(ixa-1)的合成
[0673]
将化合物ixa-1(150mg,0.44mmol)溶于无水四氢呋喃(2.0ml)中，n2保护下滴加甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(587.4μl,1.76mmol)，升温至40℃搅拌约3小时至原料完全转化。体系冰浴下滴加饱和nh4cl溶液淬灭，用乙醚(5ml
×
3)萃取，合并有机层，饱和nacl洗涤，无水na2so4干燥，浓缩后经硅胶柱层析纯化得白色固体。收率为82％；
[0674]1hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ7.95(d,j＝8.5hz,1h),7.45-7.39(m,3h),7.28-7.25(m,1h),3.38(s,3h),1.25(s,6h)；
[0675]
esi-ms:m/z＝340[m+h]
+
。
[0676]
步骤3：6-(3,5-二氟苯氧基)-2,3,3,7-四甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-1,1-二氧化物(ixb-1)的合成
[0677]
将中间体ixa-1(100mg,0.29mmol)和k2co3(100.2mg,0.73mmol)溶于dmf(2.0ml)中，滴加ch3i(28.6μl,0.44mmol)，升温至60℃反应至原料完全转化。冷却至室温，加入水(10ml)，用乙酸乙酯(10ml
×
3)萃取，合并有机层，依次用水、饱和nacl洗涤，无水na2so4干燥，浓缩后经硅胶柱层析纯化得白色固体。收率为32％；
[0678]1hnmr(500mhz,cdcl3)：δ8.05(d,j＝8.5hz,1h),7.65-7.59(m,3h),7.38-7.35(m,1h),3.34(s,3h),2.66(s,3h),1.28(s,6h)；
[0679]
esi-ms:m/z＝354[m+h]
+
。
[0680][0681]
实施例11 化合物x系列
[0682][0683]
步骤1：6-(3,5-二氟苯氧基)-3,7-二甲基苯并[d]异噻唑-1,1-二氧化物(xa-1)的合成
[0684]
将化合物vii-1(200mg,0.59mmol)溶于甲苯(2.0ml)中，加入对甲苯磺酸(101.6mg,0.59mmol)，升温至回流反应过夜。冷却至室温，减压蒸除有机溶剂，残余物加入饱和nh4cl溶液(1.5ml)，用二氯甲烷(3ml
×
3)萃取，合并有机层，饱和nacl洗涤，无水na2so4干燥，浓缩后经硅胶柱层析纯化得白色固体。收率为70％；
[0685]
esi-ms:m/z＝324[m+h]
+
。
[0686]
步骤2：6-(3,5-二氟苯氧基)-3,7-二甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-1,1-二氧化物(xa-1)的合成
[0687]
将中间体xa-1(100mg,0.31mmol)溶于四氢呋喃(2.0ml)中，0℃分批缓慢加入nabh4(46.9mg,1.24mmol)，室温搅拌24小时至原料完全转化。冰浴下滴加水使无气泡冒出，减压蒸除有机溶剂，用乙酸乙酯(2ml
×
3)萃取，合并有机层，饱和nacl洗涤，无水na2so4干燥，浓缩后经硅胶柱层析纯化得白色固体。收率为49％；
[0688]1hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ7.95(d,j＝8.5hz,1h),7.55-7.49(m,3h),7.38-7.35(m,1h),4.05(q,j＝7.0hz,1h),3.26(s,3h),1.27(d,j＝7.0hz,3h)；
[0689]
esi-ms:m/z＝326[m+h]
+
。
[0690]
步骤3：6-(3,5-二氟苯氧基)-2,3,7-三甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-1,1-二氧化物(xb-1)的合成
[0691]
将化合物xa-1(33mg,0.10mmol)和k2co3(35.1mg,0.25mmol)溶于dmf(1.0ml)中，滴加ch3i(9.8μl,0.15mmol)，升温至60℃反应过夜。冷却至室温，加入水(5ml)，用乙酸乙酯(5ml
×
3)萃取，合并有机层，依次用水、饱和nacl洗涤，无水na2so4干燥，浓缩后经硅胶柱层析纯化得白色固体。收率为57％；
[0692]1hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ7.85(d,j＝8.5hz,1h),7.35-7.29(m,3h),7.28-7.26(m,1h),4.17(q,j＝7.0hz,1h),3.44(s,3h),2.43(s,3h),1.29(d,j＝7.0hz,3h)；
[0693]
esi-ms:m/z＝340[m+h]
+
。
[0694][0695]
实施例12 化合物xi系列
[0696][0697]
步骤1：4-氟-3-甲基-2-氨磺酰基苯甲酸甲酯(xia-1)的合成
[0698]
将中间体ig-2(5.0g,23.3mmol)溶于无水甲醇(25ml)中，滴加浓硫酸(0.5ml)，升温至回流反应过夜。冷却至室温，析出固体，抽滤，滤饼水洗，真空干燥得白色固体。收率为65％；
[0699]
esi-ms:m/z＝248[m+h]
+
。
[0700]
步骤2：2-(n-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-s-氯磺酰亚胺基)-4-氟-3-甲基苯甲酸甲酯(xib-1)的合成
[0701]
将中间体xia-1(3.5g,14.2mmol)，tbs-cl(2.52g,16.7mmol)和tea(5.94ml,42.6mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中，室温搅拌过夜。即得到体系a，冷却至0℃；将ph3p(4.38g,16.7mmol)和六氯乙烷(3.95g,16.7mmol)溶于氯仿(30ml)中，n2保护下升温至85℃反应6小时。即得到体系b，冷却至0℃。
[0702]
冰浴下将体系b加入体系a中，升温至35℃反应10小时至原料完全转化。冷却至室温，减压蒸除有机溶剂，粗产物未经进一步纯化进行下一步。
[0703]
esi-ms:m/z＝380[m+h]
+
。
[0704]
步骤3：1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)亚氨基)-6-氟-2,7-二甲基-1,2-二氢-3h-1λ
4-苯并[d]异噻唑-3-酮1-氧化物(xic-1)的合成
[0705]
将中间体xib-1(400mg,1.06mmol)溶于二氯甲烷(4.0ml)中，加入甲胺水溶液(62.0μl,1.28mmol)和三乙胺(294.6μl,2.12mmol)，室温搅拌至原料完全转化。体系加入饱和nacl溶液，用二氯甲烷(4ml
×
3)萃取，合并有机层，无水na2so4干燥，浓缩后经硅胶柱层析纯化得白色固体。收率为36％；
[0706]
esi-ms:m/z＝343[m+h]
+
。
[0707]
步骤4：3-(((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)亚氨基)亚氨基)-2,7-二甲基-1-氧化-3-氧代-2,3-二氢-1h-1λ
4-苯并[d]异噻唑-6-基)氧基)-5-氟苯甲腈(xid-1)的合成
[0708]
将中间体xic-1(120mg,0.35mmol)和3-氟-5-羟基苯甲腈(52.9mg,0.39mmol)溶于dmf(2.0ml)中，加入k2co3(120.9mg,0.88mmol)，升温至80℃搅拌至原料完全转化。冷却至室温，加入水(10ml)，用乙酸乙酯(15ml
×
3)萃取，合并有机层，依次用水、饱和nacl洗涤，无水na2so4干燥，浓缩后经硅胶柱层析纯化得白色固体。收率为77％；
[0709]
esi-ms:m/z＝460[m+h]
+
。
[0710]
步骤5：3-氟-5-(((1-亚氨基-2,7-二甲基-1-氧化-3-氧代-2,3-二氢-1h-1λ
4-苯并[d]异噻唑-6-基)氧基)苯甲腈(xi-1)的合成
[0711]
向中间体xid-1(100mg,0.22mmol)中加入0.25m hcl的甲醇/水(4:1)溶液(1.0ml),室温搅拌2小时。减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化得黄色固体。收率为
92％；
[0712]1hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.02(d,j＝8.5hz,1h),7.53(d,j＝8.5hz,1h),7.28-7.26(m,1h),7.14-7.13(m,1h),7.04(dt,j＝9.0,2.5hz,1h),5.72(s,1h),3.31(s,3h),2.81(s,3h)；
[0713]
esi-ms:m/z＝346[m+h]
+
。
[0714][0715]
实施例13 化合物xii系列
[0716][0717]
步骤1：2,2'-二硫代二基双(4-氟-3-甲基苯甲酸)(xiia-1)的合成
[0718]
向9n hcl(6.2ml)溶液中加入中间体id-2(3.0g,12.9mmol)，冰浴搅拌下滴加质量分数为40％的nano2溶液(2.2ml,16.7mmol)，使温度保持0-5℃，继续搅拌0.5小时，即得到重氮盐溶液，备用。
[0719]
将九水合硫化钠(3.4g,14.1mmol)和升华硫(451.2mg,14.1mmol)溶于沸水(5.0ml)中，加入10m naoh溶液(1.3ml)，冷却至0℃，即得到多硫化钠溶液，备用。
[0720]
冰浴下将重氮盐溶液滴加到多硫化钠溶液中，加毕，室温反应至氮气不再产生。加入浓盐酸酸化，析出固体，抽滤，滤饼于30％na2co3溶液(25ml)中加热回流，抽滤，滤液加入浓盐酸酸化，析出固体，抽滤水洗，真空干燥得白色固体。收率为86.0％；
[0721]
esi-ms:m/z＝371[m+h]
+
。
[0722]
步骤2：2,2'-二硫代二烷基双(4-氟-3-甲基苯甲酸二甲酯)(xiib-1)的合成
[0723]
将化合物xiia-1(3.50g,9.46mmol)溶于无水甲醇(30.00ml)中，滴加浓硫酸(4.13ml)，升温至回流过夜。冷却至室温，体系倒入k2co3/冰水混合物(15.00g,30.00ml)中，减压蒸除有机溶剂，残余物用二氯甲烷(30ml
×
3)萃取，合并有机层，饱和nacl洗涤，无水na2so4干燥，浓缩后得白色固体。收率为92.0％；
[0724]
esi-ms:m/z＝399[m+h]
+
。
[0725]
步骤3：6-氟-2,7-二甲基苯并[d]异噻唑-3(2h)-酮(xiic-1)的合成
[0726]
向中间体xiib-1(3.00g,7.54mmol)的四氯化碳溶液(15.00ml)中，滴加br2(1.29g,8.29mmol)的四氯化碳溶液(6.00ml)，室温搅拌0.5小时后，体系滴加至含有甲胺水溶液(438.40μl,9.05mmol)和三乙胺(1.26ml,9.05mmol)的四氯化碳溶液(6ml)中，反应混合物室温搅拌1小时后升温回流反应至原料完全转化。冷却至室温，体系加水(45ml)，用二氯甲烷(50ml
×
3)萃取，合并有机层，饱和nacl洗涤，无水na2so4干燥，浓缩后经硅胶柱层析
纯化得白色固体。收率为24.0％；
[0727]
esi-ms:m/z＝198[m+h]
+
。
[0728]
步骤4：6-氟-2,7-二甲基苯并[d]异噻唑-3(2h)-酮-1-氧化物(xiid-1)的合成
[0729]
将中间体xiic-1(300.00mg,1.52mmol)溶于乙酸(8.00ml)中，滴加50％h2o2(0.54ml)，升温至50℃反应6小时。冷却至室温，析出固体，抽滤，依次用醋酸(2ml
×
2)、水洗涤，真空干燥，粗产物经丙酮-异丙醇重结晶，得黄色固体。收率为85.0％；
[0730]
esi-ms:m/z＝214[m+h]
+
。
[0731]
步骤5：3-((2,7-二甲基-1-氧基-3-氧代-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)氧基)-5-氟苯甲腈(xii-1)的合成
[0732]
将中间体xiid-1(200.00mg,0.94mmol)和3-氟-5-羟基苯甲腈(141.60mg,1.03mmol)溶于dmf(3.00ml)中，加入k2co3(324.80mg,2.35mmol)，升温至80℃搅拌至原料完全转化。冷却至室温，加入水(15ml)，用乙酸乙酯(15ml
×
3)萃取，合并有机层，依次用水、饱和nacl洗涤，无水na2so4干燥，浓缩后经硅胶柱层析纯化得白色固体。收率为27％；
[0733]1hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.03(d,j＝8.5hz,1h),7.73-7.71(m,1h),7.69(d,j＝8.5hz,1h),7.52-7.51(m,1h),7.33(dt,j＝9.5,2.5hz,1h),2.74(s,3h),2,33(s,3h)；
[0734]
esi-ms:m/z＝331[m+h]
+
。
[0735][0736]
实施例14 本发明化合物的vegf elisa活性测试
[0737]
采用vegf elisa assay评价了上述部分化合物对人肾透明细胞癌细胞株786-o的vegf蛋白抑制活性，本发明的其他化合物与以下所列举的化合物有类似的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有以下有益效果。
[0738]
将处于对数生长期的786-o细胞接种于96孔板(fisher scientific)内，每孔7500个细胞(180μl/孔)，培养4小时后，将20μl不同浓度化合物储备液添加到每个孔以使最终浓度如下(μm)：20，6.67，2.22，0.74，0.25，0.082，0.027，0.009。约20小时后，通过抽吸去除培养基并向每个孔提供180μl生长培养基。将20μl新鲜配制的10x待测化合物储备液添加至每个孔。低氧条件(1％氧气+5％二氧化碳+94％氮气)下培养24小时，将细胞培养基移出。采用从r&d systems购买的elisa试剂盒确定vegf浓度。通过向每个孔中添加50μl celltiter glo试剂终止反应，轻轻晃动酶标板使终止反应充分进行。对接种细胞的平板进行celltiter-glo发光细胞活力测定(promega)，然后立即使用酶标仪在450nm波长测量各孔的光吸收值。使用剂量-响应-抑制(四参数)等公式通过graphpadprism分析数据，计算ec
50
值，结果如表1所示。
[0739]
表1.相关化合物的vegf蛋白抑制活性
[0740]
[0741][0742]
【注】“++++”代表：≤10nm；“+++”代表：≤50nm，但》10nm；“++”代表≤250nm，但》50nm；“+”代表≤1000nm，但》250nm。
[0743]
由表1结果可知，对人肾透明细胞癌细胞株786-o，大多数化合物呈现出较强的vegf蛋白表达抑制活性，部分化合物活性比pt-2385、pt2977更优，具有良好的应用前景。
[0744]
实施例15 本发明化合物
ⅱ‑
2对缺氧环境条件下大鼠体重的影响
[0745]
9只健康wistar大鼠(spf级，雄性，体重180～200g)，适应性饲养1周后，称量并记录体重，随机分成3组，每组3只，正常组在正常环境饲养，剩余2组移入低压氧舱饲养，模拟人类高原生活环境(海拔5000m，大气压54kpa，含量氧为11％左右)，各组饲养4周，称量体重，
ⅱ‑
2组灌胃给药
ⅱ‑
2，给药剂量为8mg/kg/天，分上午、下午两次灌胃；正常组、模型组给同样体积的空白溶媒，给药方式同
ⅱ‑
2组。各组连续灌胃20天后称量体重，结果如表2。
[0746]
表2、大鼠不同时间的体重
[0747][0748]
由表2结果可知，本发明化合物
ⅱ‑
2能有效改善大鼠在缺氧环境下的体重。