一种苯乙酮制备苯甘氨酸的方法与流程

1.本发明涉及一种苯乙酮制备苯甘氨酸的方法。


背景技术：

2.d,l-苯甘氨酸是合成左旋苯甘氨酸的前步中间体，其经手性拆分后得到左旋苯甘氨酸。左旋苯甘氨酸作为合成半合成青霉素和头孢菌素的关键中间体，主要应用于制造氨苄青霉素、氧哌嗪青霉素、头孢氨苄、头孢拉定等抗生素系列药物产品。
3.现有报道的d,l-苯甘氨酸合成普遍都以苯甲醛为起始原料，与氰化钠和碳酸氢铵发生bucherer-bergs反应。该反应虽然工艺较为成熟，但是采用剧毒品-氰化钠，反应过程控制要求较高，生产使用过程中存在较大的安全风险与隐患。


技术实现要素：

4.本发明针对现有技术存在的缺点，提供一种苯乙酮制备苯甘氨酸的方法，工艺路线简单，收率较高，且相对安全。
5.为此，本发明采取如下的技术方案：一种苯乙酮制备苯甘氨酸的方法，其特征在于以苯乙酮为起始原料，首先在水做溶剂条件下，保持酸性下滴加入亚硝酸钠溶液发生氧化反应，得到苯酮酸中间体，中间体经溶剂萃取后，通入氨气至ph＝1后得到亚胺中间体；最后将亚胺中间体不经分离放入加氢釜中，经催化加氢进行还原反应得到d,l-苯甘氨酸。
6.作为优选，所述氧化反应的温度为50～60℃，所述氧化反应的反应时间为2小时。
7.作为优选，所述的苯乙酮与38％浓度的亚硝酸钠溶液的质量比为1:3。
8.作为优选，所述的氧化反应完毕后加入少量液碱调节ph＝3后保持45～50℃下赶氮1h，最后降温至20～25℃。
9.作为优选，通入氨气的温度控制在0～10℃。
10.作为优选，所述还原反应中氨气通入完毕后，加入正丁醇，萃取两次，分层；合并上层有机相，加入水进行水洗、分层，水洗后的有机相中直接转入加氢釜中。
11.作为优选，所述还原反应中的催化剂为钯碳催化剂。
12.作为优选，所述还原反应中加入0.5～1g钯碳催化剂，再通入0.2mpa氢气置换3次。
13.作为优选，通入氢气置换时控制温度15～20℃，保持釜内压力为0.2～0.5mpa，搅拌反应直至釜中氢气压力不再变化后停止。
14.作为优选，所述搅拌反应直至釜中氢气压力不再变化后停止，反应为5～10h。
15.本发明的合成方法主要是避免了使用过去常用的剧毒品-氰化钠，安全系数明显得到提高。主要采用廉价原料-苯乙酮为起始原料，先经甲基氧化得到苯酮酸中间体，中间体再经氨化、催化还原得到外消旋苯甘氨酸产物。本发明的工艺路线简单，收率较高，各原材料成本较低，因此整体生产成本也具有较好的竞争性。
具体实施方式
16.下面结合对本发明的实施例与一些对照例进一步详细描述。
17.本发明的实施例：
18.第一步：氧化反应：2000ml四口烧瓶中加入(163g,1.36mol)苯乙酮、204g工业盐酸和150g水，升温至50～60℃，并保持该温度下滴加入配制好的492g亚硝酸钠溶液(38％)，滴加完毕后保持50～60℃下继续反应2h。反应完毕后加入少量液碱调节ph＝3左右后保持45～50℃左右下赶氮1h，最后降温至20～25℃。
19.第二步：亚胺合成：降温完毕后，向反应体系中加入盐酸调节ph＝0.5，控制反应温度3～5℃下通入氨气，直至终点ph＝2.0～2.5。
20.第三步：还原反应：氨气通入完毕后，加入正丁醇500g*2，萃取两次，分层；合并上层有机相，加入50g水水洗、分层。水洗后的有机相中直接转入加氢釜中，加入0.5～1g钯碳催化剂，再通入0.2mpa氢气置换3次。控制温度15～20℃，保持釜内压力为0.2～0.5mpa，搅拌反应直至釜中氢气压力不再变化后停止，反应约5～10h。
21.第四步：提纯工序：加氢完毕后，反应液过滤出催化剂来套用，而滤液中加入500g水，再加入(179g,1.34mol)液碱(30％)，搅拌30分钟，分层，上层有机相用来套用。下层水相中缓慢滴加入配置好的硫酸溶液(50％)，直至ph＝6.0～6.5后停止。抽滤，滤饼加少量水漂洗、烘干，得到(175.0g,1.16mol)d,l-苯甘氨酸产物，摩尔收率85.3％。
22.对照例：整体参考实施例中的各实验条件，对其中相关条件进行调整研究，完整研究结果如下：
23.对照例1：第一步氧化反应中，调整亚硝酸溶液(38％)用量为443g，其它操作条件不变，最终得到162.7g d,l-苯甘氨酸产物，摩尔收率79.3％；
24.对照例2：第一步氧化反应中，调整亚硝酸溶液(38％)用量为488g，其它操作条件不变，最终得到169.0g d,l-苯甘氨酸产物，摩尔收率82.4％；
25.对照例3：第三步还原反应中，调整萃取溶剂，由500g*2正丁醇替换为400g*3甲基异丁基酮，其它操作条件不变，最终得到167.6g d,l-苯甘氨酸产物，摩尔收率81.7％；
26.对照例4：第三步还原反应中，调整催化剂种类，由0.5～1g钯碳改为0.5～1g钌碳，加氢反应温度为10～20℃，加氢吸氢压力为0.3～0.5mpa，最终得到164.1gd,l-苯甘氨酸产物，摩尔收率80.0％；
27.本发明以苯乙酮为起始原料，首先在水做溶剂条件下，保持酸性下滴加入亚硝酸钠溶液发生氧化反应，反应温度为50～60℃，得到苯酮酸中间体，转化率90％以上；中间体经溶剂萃取后，控制0～10℃下通入氨气至ph＝2.0～2.5后得到亚胺中间体；最后将萃取出来的亚胺中间体不经分离放入加氢釜中，经催化加氢还原得到目标产物-d,l苯甘氨酸，后两步转化率》95％。三步反应预计总收率(摩尔)》85％。
28.主要合成路线如下所示：
[0029][0030]
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技
术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。


技术特征：
1.一种苯乙酮制备苯甘氨酸的方法，其特征在于以苯乙酮为起始原料，首先在水做溶剂条件下，保持酸性下滴加入亚硝酸钠溶液发生氧化反应，得到苯酮酸中间体，中间体经溶剂萃取后，通入氨气至ph＝2-3后得到亚胺中间体；最后将萃取出的亚胺中间体不经分离放入加氢釜中，经催化加氢进行还原反应得到d,l-苯甘氨酸。2.根据权利要求1所述的一种苯乙酮制备苯甘氨酸的方法，其特征在于所述氧化反应的温度为50～60℃，所述氧化反应的反应时间为2小时。3.根据权利要求1所述的一种苯乙酮制备苯甘氨酸的方法，其特征在于所述的苯乙酮与38％浓度的亚硝酸钠溶液的质量比为1:3。4.根据权利要求1所述的一种苯乙酮制备苯甘氨酸的方法，其特征在于所述的氧化反应完毕后加入少量液碱调节ph＝3后保持45～50℃下赶氮1h，最后降温至20～25℃。5.根据权利要求4所述的一种苯乙酮制备苯甘氨酸的方法，其特征在于通入氨气的温度控制在0～10℃。6.根据权利要求1所述的一种苯乙酮制备苯甘氨酸的方法，其特征在于所述还原反应中氨气通入完毕后，加入正丁醇，萃取两次，分层；合并上层有机相，加入水进行水洗、分层，水洗后的有机相中直接转入加氢釜中。7.根据权利要求1或6所述的一种苯乙酮制备苯甘氨酸的方法，其特征在于所述还原反应中的催化剂为钯碳催化剂。8.根据权利要求7所述的一种苯乙酮制备苯甘氨酸的方法，其特征在于所述还原反应中加入0.5～1g钯碳催化剂，再通入0.2mpa氢气置换3次。9.根据权利要求1所述的一种苯乙酮制备苯甘氨酸的方法，其特征在于通入氢气置换时控制温度15～20℃，保持釜内压力为0.2～0.5mpa，搅拌反应直至釜中氢气压力不再变化后停止。10.根据权利要求9所述的一种苯乙酮制备苯甘氨酸的方法，其特征在于所述搅拌反应直至釜中氢气压力不再变化后停止，反应为5～10h。

技术总结
本发明涉及一种苯乙酮制备苯甘氨酸的方法。现有的制备方法虽然工艺较为成熟，但是采用剧毒品-氰化钠，反应过程控制要求较高，生产使用过程中存在较大的安全风险与隐患。本发明以苯乙酮为起始原料，首先在水做溶剂条件下，保持酸性下滴加入亚硝酸钠溶液发生氧化反应，得到苯酮酸中间体，中间体经溶剂萃取后，通入氨气至pH＝1后得到亚胺中间体；最后将亚胺中间体不经分离放入加氢釜中，经催化加氢进行还原反应得到D,L-苯甘氨酸。本发明避免了使用过去常用的剧毒品-氰化钠，安全系数明显得到提高。本发明的工艺路线简单，收率较高，各原材料成本较低，因此整体生产成本也具有较好的竞争性。性。


技术研发人员：曹华鹏 江晓明 刘凤能 钱程良 归晨秋
受保护的技术使用者：浙江云涛生物技术股份有限公司
技术研发日：2022.03.09
技术公布日：2022/5/25