专利名称：新型聚苯乙烯磺酸盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型聚苯乙烯磺酸盐，及其制备方法和用途。具体来说，本发明涉及化合物4-[3-[乙基[3-(丙基亚磺酰基)丙基]氨基]-2-羟基丙氧基]-苄腈与聚苯乙烯磺酸形成的盐及其制备方法和用途。
申请人在1988年12月20日提出的、并在该申请的申请日之后公布的PCT/SE 88/00691号专利申请涉及一组对各种病因引起的急性及慢性心律失常有疗效的新的化合物。在该申请中公开的一组化合物中包括了下面式(Ⅰ)所示的一种化合物，即4-[3-[乙基[3-(丙基亚磺酰基)丙基]氨基]-2-羟基丙氧基]-苄腈
该化合物可以其立体异构体的混合物和各种不同的立体异构体的形式得到，例如4-[3-[乙基[3-(丙基亚磺酰基)丙基]氨基]-2(R)-羟基丙氧基]-苄腈;
4-[3-[乙基[3-(丙基亚磺酰基)丙基]氨基]-2(S)-羟基丙氧基]-苄腈;
用间-氯过苯甲酸氧化适合的4-[3-[乙基[3-(丙硫基)-丙基]氨基]-2-羟基丙氧基]-苄腈或类似于上述的先行专利申请公开的方法可制得该立体异构体混合物和上述的纯的立体异构体。
以游离碱形式存在的式(Ⅰ)的化合物为油状液体。
现已发现，式(Ⅰ)化合物与聚苯乙烯磺酸形成的盐是一种有用的新的产物，它具有与式(Ⅰ)化合物同样的基本的抗心律失常的效用，但却是一种固体。
因此，本发明涉及式(Ⅰ)化合物与聚苯乙烯磺酸形成的盐。
按照本发明的盐的一个实施例，式(Ⅰ)化合物是以立体异构体混合物的形式存在的。
按照本发明的另一个实施例，式(Ⅰ)化合物是以一种纯的立体异构体的形式存在的。
除上述已指出的二种立体异构体之外，其他立体异构体的例子如下4-[3-[乙基[3-((R＊)-丙基亚磺酰基)丙基]氨基]-2(R)-羟基丙氧基]-苄腈;
4-[3-[乙基[3-((S＊)-丙基亚磺酰基)丙基]氨基]-2(R)-羟基丙氧基]-苄腈;
4-[3-[乙基[3-((R＊)-丙基亚磺酰基)丙基]氨基]-2(S)-羟基丙氧基]-苄腈;和4-[3-[乙基[3-((S＊)-丙基亚磺酰基)丙基]氨基]-2(S)-羟基丙氧基]-苄腈;
本发明也涉及按照本发明的盐的制备方法，该方法包括将上述式(Ⅰ)的化合物与聚苯乙烯磺酸反应。
优选地使用小颗粒形式的聚苯乙烯磺酸。
一般以二乙烯基苯使聚苯乙烯磺酸交联，交联度优选为2-10%。
按照如本发明方法的一个实施例，将聚苯乙烯磺酸的小颗粒，该颗粒或是以游离酸的形式也可以适于进行离子交换反应的金属离子的盐(如Na+，K+或Ca2+)的形式，分别加到溶于合适的反应介质的式(Ⅰ)化合物的或该化合物合适的盐的溶液中。
按照如本发明方法的另一个实施例，将与适于进行离子交换反应的金属离子形成盐的形式的聚苯乙烯磺酸小颗粒装填于进行离子交换操作的柱中，并使以适宜的盐的形式存在的式(Ⅰ)化合物的溶液流经该交换柱。
本发明还涉及防止或减少哺乳动物(包括人)心脏的心律失常的方法，该方法包括在需要这样的治疗时对宿主服用有效量的式(Ⅰ)化合物的聚苯乙烯磺酸盐。
本发明也还涉及用式(Ⅰ)化合物的聚苯乙烯磺酸盐作为药剂，特别是用作为抗心律失常有效的药剂。
本发明也涉及用式(Ⅰ)化合物的聚苯乙烯磺酸盐来制备对心脏的心律失常有效的药剂。
下述非限定性的例子进一步阐明了本发明。
实施例14-[3-[乙基[3-(丙基亚磺酰基)丙基]氨基]-2-羟基丙氧基]-苄腈的聚苯乙烯磺酸盐在0℃，在氮气氛下，将聚苯乙烯磺酸(63.15克)加到搅拌着的4-[3-[乙基[3-(丙基亚磺酰基)-丙基]氨基]-2-羟基丙氧基]-苄腈(92.28克)的甲醇(900毫升)溶液中。继续搅拌18小时。过滤树脂，以甲醇(500毫升)洗涤，并在索氏抽提器中以乙醇萃取过夜，最后在高真空下干燥至恒重。分析显示结合有59.3%活性物质。
实施例24-[3-[乙基[3-(丙基亚磺酰基)-丙基]氨基]-2-羟基丙氧基]-苄腈;
在室温下，将聚苯乙烯磺酸钠(5克)加到搅拌着的4-[3-[乙基[3-(丙基亚磺酰基)丙基]氨基]-2-羟基丙氧基]-苄腈盐酸盐(5.5克)的乙醇-水(1∶1)(30毫升)溶液中。30分钟后过滤树脂，以乙醇-水(1∶1)洗涤3次，在高真空下干燥至恒重。分析显示结合有32%活性物质。
实施例34-[3-[乙基[3-(丙基亚磺酰基)丙基]氨基]-2羟基丙氧基]-苄腈将2.45克4-[3-[乙基[3-(丙硫基)丙基]氨基]-2-羟基丙氧基]-苄腈、1.4克对一甲苯磺酸在50毫升乙醇中混合。将混合物冷却至-10℃并以小份加入1.7克间-氯过苯甲酸。在-10℃搅拌混合物半小时并在室温下搅拌1小时，然后蒸发至干。将残留物溶于二氯甲烷中，以碳酸钠溶液洗涤三次，以水洗涤二次，然后以硫酸钠干燥，过滤，蒸发。将2.3克黄色油状残留物以柱层析纯化。得到1.4克标题化合物。
NMR13C in CDCl3;11.21，11.33，13.11，16.02，20.30，20.43，47.41，47.45，49.69，49.95，52.18，52.41，54.29，54.41，56.06，56.09，66.08，70.41，70.49，103.76，115.09，118.83，133.62，161.88ppm实施例44-[3-[乙基[3-(丙基亚磺酰基)丙基]氨基]-2(R)-羟基丙氧基]-苄腈;
按实施例3叙述的立体异构体混合物的方法，以间-氯过苯甲酸进行4-[3-[乙基[3-(丙基亚磺酰基)丙基]氨基]-2(R)-羟基丙氧基]-苄腈的氧化反应。[α]20D-18.6°(c＝1.0，CH3OH)。
NMR13C in CDCl3;11.35，11.47，13.30，16.24，20.47，20.62，47.59，47.63，49.83，50.12，52.30，52.57，54.53，54.66，56.28，56.31，66.13，70.52，70.60，104.08，115.24，119.02，133.85，162.0ppm.
实施例54-[3-[乙基[3-(丙基亚磺酰基)丙基]氨基]-2(S)-羟基丙氧基]-苄腈以实施例4和实施例3叙述的类似方法制备标题化合物。20D+18.0°(c＝1.0，CH3OH)。
NMR13C in CDCl3;11.31，11.43，13.26，16.18，20.41，20.57，47.53，47.58，49.8，50.08，52.26，52.53，54.48，54.61，56.22，56.24，66.09，70.48，70.57，104.0，115.20，118.97，133.79，161.96ppm.
按照实施例4和5制备的任一异构体可以代替用于实施例1和2的立体异构体混合物。
实施例64-[3-[乙基[3-((S＊)-丙基亚磺酰基)丙基]氨基]-2(R)-羟基丙氧基]-苄腈(a)乙基(3-(S＊)-丙基亚磺酰基)丙胺将27.2克(0.1摩尔)(-)-1，3，2-dioxaphosphorinane-5，5-dimethyl-2-hydroxy-4-(2-methoxy-phenyl)-2-oxide和17.73克(0.1摩尔)外消旋乙基(3-丙基亚磺酰基)-丙胺的750毫升丙酮和32.5毫升甲醇的热溶液冷却至室温，得到23.9克结晶物质。以0.25摩尔反应物的规模重复实验一次，此次得到53.0克结晶。将两次结晶合并，以丙酮-甲醇重结晶5次，最后得8.95克盐。
将15.06克(0.0392摩尔)三辛胺的二氯甲烷溶液与19.6毫升2M盐酸一起震摇。分开两相、以水洗涤有机相。将有机相(此时含有氯化三辛铵)与8.8克(0.0196摩尔)上述经过拆分的盐的水溶液一起搅拌90分钟。分开两相，以水洗涤有机层。合并水相。再以二氯甲烷洗涤，以10M氢氧化钠溶液将该合并的水相的pH值调节到11.5。以二氯甲烷萃取四次，得到2.3克左旋的胺碱。以S＊标示的该化合物[α]20D-8.0°(c＝1，CH3OH)。
13C NMR(与(-)-1，3，2-dioxaphosphorinane-5，5-dimethy1-2-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-2-oxide形成的盐);in CDCl310.80，12.95，15.81，17.55，19.49，19.58，20.41，36.59，36.61，42.37，45.50，48.73，53.67，54.71，76.79，76.83，77.34，109.63，119.69，126.42，126.50，128.33，128.93，155.83.
(b)(R)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-苄腈在室温下，将2.71克(2S)-1-(4-氰基苯氧基)-3-甲磺酰氧基丙醇-2溶于40毫升1，2-二甲氧基乙烷的溶液与1.0克粉状氢氧化钠一起搅拌22小时。加入10毫升饱和氯化钠溶液，此混合物以乙醚萃取两次，再以5%碳酸氢钠溶液洗涤，然后以硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将滤液蒸发至干，得1.76克结晶物质，熔点67.5℃。[α]20D-14.7°(c＝1，丙酮)NMR13C in CDCl3;44.40，49.71，69.02，104.59，115.34，118.95，133.98，161.66ppm.
(C)4-[3-[乙基[3-((S＊)-丙基亚磺酰基)丙基]氨基]-2(R)-羟基丙氧基]-苄腈将3克乙基(3-(S＊)-丙基亚磺酰基)丙胺和3.18克(R)-4-(环氧乙烷基甲氧基]-苄腈的混合物在25毫升异丙醇中加热回流16小时。蒸去溶剂，将粗产物溶于2M盐酸中，以乙醚洗涤后，用2M氢氧化钠溶液将该溶液的pH值调到11.5并以二氯甲烷萃取。将有机相蒸干，得到6.11克油状物。
13C NMR in CDCl311.23，13.17，16.08，20.46，47.41，49.98，52.41，54.46，56.11，66.05，70.50，103.80，115.13，118.92，133.69，161.92ppm.
实施例74-[3-[乙基[3-((R＊)-丙基亚磺酰基)丙基]氨基]-2(S)-羟基丙氧基]-苄腈(a)乙基(3-(R＊)-丙基亚磺酰基)丙胺以实施例6(a)的类似方法用(+)-1，3，2-dioxaphosphorinane-5，5-dimethyl-2-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-2-oxide拆分外消旋的乙基(3-丙基亚磺酰基)丙胺，得到右旋的胺碱。以R＊标示的该化合物的数据如下[α]20D+7.6°(c＝1，CH3OH)。
13C NMR(与(+)-1，3，2-dioxaphosphorinane-5，5-di-methy1-2-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-2-oxide形成的盐);in CDCl310.92，13.07，15.93，17.66，19.56，19.70，20.52，36.72，36.73，42.48，45.61，48.85，53.79，54.82，76.92，76.96，77.45，77.49，109.73，119.81，126.54，126.62，128.44，129.06，155.95.
(b)(s)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-苄腈以实施例6(b)的类似方法，从2.7克(2R)-1-(4-氰基苯氧基)-3-甲磺酰氧基丙醇-2-制得1.75克结晶物质。熔点68.0℃。[α]20D+14.5°(c＝1，丙酮)。
13C NMR in CDCl344.21，49.58，68.90，104.25，115.20，118.86，133.80，161.53.
(c)4-[3-[乙基[3-((R＊)-丙基亚磺酰基)丙基]氨基]-2(S)-羟基丙氧基]-苄腈将2.3克乙基[(R＊)-3-丙基亚磺酰基]丙胺和3.18克(S)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-苄腈的混合物在19毫升异丙醇中加热回流16小时。按6(c)的类似方法进行处理后，得到4.1克油状物。20D+26.5°(c＝1，CH3OH)。
13C NMR in CDCl311.16，13.05，15.96，20.37，47.38，49.87，52.37，54.31，56.05，66.10，70.47，103.65，115.06，118.78，133.55，161.86.
实施例84-[3-[乙基[3-((R＊)-丙基亚磺酰基)丙基]氨基]-2(R)-羟基丙氧基]-苄腈以实施例6(c)的类似方法，将2.3克乙基[(R＊)-3-丙基亚磺酰基]丙胺和2.5克(R)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-苄腈的混合物在19毫升异丙醇中加热回流16小时。经常规的处理步骤后，得到4.27克油状物。20D-13.4°(c＝1，CH3OH)。
13C NMR in CDCl311.58，13.36，16.29，20.57，47.70，49.96，52.41，54.64，56.36，66.24，70.63，104.18，115.33，119.07，133.91，162.09.
实施例94-[3-[乙基[3-((S＊)-丙基亚磺酰基)丙基]氨基]-2(S)-羟基丙氧基]-苄腈以实施例6(c)的类似方法，将2.3克乙基(3-(S＊)-丙基亚磺酰基)丙胺和2.5克(S)-4-(环氧乙烷基甲氧基)苄腈的混合物在19毫升异丙醇中加热回流24小时。经常规的处理步骤后，得到3.65克油状物。[α]20D+11.1°(c＝1，CH3OH)。
13C NMR in CDCl311.56，13.33，16.25，20.54，47.71，49.92，52.42，54.53，56.31，66.33，70.64，104.03，115.33，119.06，133.86，162.11.
权利要求
1.式Ⅰ所示的化合物，即4-[3-[乙基[3-(丙基亚磺酰基)丙基]氨基]-2-羟基丙氧基]-苄腈，与聚苯乙烯磺酸所形成的盐的制备方法，
该化合物以立体异构体混合物的形式或以其纯的立体异构体的形式存在，此方法包括使式Ⅰ的化合物与聚苯乙烯磺酸反应。
2.按照权利要求1所述的盐的制备方法，其中式Ⅰ化合物为立体异构体混合物的形式。
3.按照权利要求1所述的盐的制备方法，其中式Ⅰ化合物为下列纯的立体异构体之一的形式4-[3-[乙基[3-(丙基亚磺酰基)丙基]氨基]-2(R)-羟基丙氧基]苄腈，4-[3-[乙基[3-(丙基亚磺酰基)丙基]氨基]-2(S)-羟基丙氧基]苄腈，4-[3-[乙基[3-((R＊)-丙基亚磺酰基)丙基]氨基]-2(R)-羟基丙氧基]-苄腈，4-[3-[乙基[3-((S＊)-丙基亚磺酰基)丙基]氨基]-2(R)-羟基丙氧基]-苄腈，4-[3-[乙基[3-((R＊)-丙基亚磺酰基)丙基]氨基]-2(S)-羟基丙氧基]-苄腈，4-[3-[乙基[3-((S＊)-丙基亚磺酰基)丙基]氨基]-2(S)-羟基丙氧基]-苄腈，
4.按照权利要求1所述的方法，其中聚苯乙烯磺酸为小颗粒形式。
5.按照权利要求4所述的方法，其中聚苯乙烯磺酸小颗粒可以以酸的形式，也可以与适于进行离子交换反应的金属离子形成的盐的形式加入到含有式Ⅰ化合物和适当的反应介质的溶液中。
6.按照权利要求4所述的方法，其中，将与适于进行离子交换反应的金属离子形成盐的形式的聚苯乙烯小颗粒装填于进行离子交换操作的柱中，并使以适宜的盐的形式存在的式(Ⅰ)化合物的溶液流经该交换柱。
7.按照权利要求1-3中任一项所述的盐的制备方法，所说的盐用作药剂，特别是用作抗心律失常剂。
8.一种如权利要求1-3中任一项所限定的盐，用于制备抗心律失常药剂的用途。
全文摘要
4-[3-乙基[3-(丙基亚磺酰基)丙基]氨基]-2-[羟基丙氧基]-苄腈(化学式I)与聚苯乙烯磺酸的一种盐，该盐对心律失常的治疗有效，所说的盐的制备方法以及该盐用于对心律失常有效的药剂的生产。
文档编号C08F8/34GK1048220SQ9010447
公开日1991年1月2日 申请日期1990年6月15日 优先权日1989年6月20日
发明者基耶尔·希雅尔马·安德逊, 赖夫·罗杰·西蒙森 申请人:哈斯莱股份公司