专利名称：减轻牙质过敏的牙用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及封闭牙小管的牙用组合物。更具体地说，本发明涉及一种通过封闭牙小管来减轻遇冷水、热水、甜酸食品和磨擦引起疼痛的牙质过敏的牙用组合物。此外，本发明还涉及一种能卫生稳定地保存的牙用组合物。
当牙齿接触到温度与体温不同的空气或水时，会有冷热引起的痛感；当食用甜酸食品时，会有甜酸引起的痛感；当牙齿与牙刷之类接触时，会有磨擦引起的痛感；其他痛感是由牙质过敏或牙髓炎引起的。
牙髓炎是细菌感染牙髓引起的炎症，它引起的疼痛感会持续相当长的时间，且只能通过去除牙髓来治疗。
同时，牙质过敏是由物理或化学刺激瞬时引起的疼痛感。因此，缓解牙髓神经细胞与刺激物的反应即牙质过敏反应的技术和排除对牙髓的外部刺激的技术已被建议作为克服牙质过敏的方法。
Pashley等人在US4057621说明书中提出了一种减轻牙质过敏的牙用组合物和减轻牙质过敏的技术，其中所说的组合物包括从2％重量到饱和浓度的单-或双-碱金属草酸盐或草酸铵。
在JP-A-4-217904(本文所用的术语“JP-A”表示已公开但未审查的日本专利申请)中，Imai等人提出了一种牙科治疗组合物，该组合物通过相继施以两种含有混合在一起会生成难溶沉淀物的液体A和B来形成沉淀。此建议中，液体A是含有1-70％无机或有机钠盐、钾盐或锂盐的水溶液，液体B是含有选自由钙、锌、锶、镁、铝、钡、铁、铜、银、铅和锡的氯化物、硝酸盐、硫酸盐和醋酸盐组成的组中的至少之一的混合物，或含有1-70％氯化钙、氯化锌或氯化锶的水溶液。
JP-A-6-145020提出了一种针对产生晶体的牙齿的产晶前体，其中包括(A)1-35％草酸钾溶液，(B)草酸铝和(C)2％的硝酸。
JP-A-5-70358提出了一种牙质过敏的治疗剂，包括以下组分(A)和(B)组分(A)是胶态氢氧化锌和/或氧化锌，它们是通过在水介质中混合水溶性锌盐和多元醇磷酸酯和/或其盐得到的。组分(B)是多元醇磷酸酯的锌盐。
JP-A-5-255029中，Imai等人提出一种牙科治疗组合物，该组合物通过相继施以两种含有一经混合立即能产生氟化磷灰石的物质的液体A和B来形成沉淀。其中，液体A含有浓度为1-30％的水溶性磷酸盐和浓度为0.01-5％重量的水溶性氟化物，液体B含有1-30％重量的水溶性钙盐。
JP-A-6-116153提出了一种减轻牙质过敏的包覆剂，它由第一和第二液体组成，第一液体含有铝化合物，第二液体含有选自由磷酸化合物、草酸化合物、硅酸化合物、氟化物和提供碱性的化合物所组成的组中的至少一种化合物。此方案的目的在于，通过施加一种能够在牙齿表面上形成沉淀的化合物或组合物溶液使之在开口于牙本质暴露表面的牙小管中形成一种沉淀物，封闭住牙小管。还利用某种化合物，如，钾离子来降低感觉神经的活性。
但是，由于牙齿的性质和牙本质表面的卫生情况等干扰条件，在牙本质表面形成预定量的、足以封闭据说直径为1-3μm的牙小管的沉淀是困难的。为达到该目的，需进行长期和反复治疗，患者在治疗期间要遭受更加严重的痛苦。
减缓牙髓神经细胞的技术的目的在于，用药物之类来麻痹或减缓发生过敏的神经细胞。但其机理至今尚未阐述清楚。如上所述，排除牙髓外部刺激的一种方法是，封闭连接牙髓和外界的牙小管。有一种建议是，通过在牙齿表面上形成沉淀来封闭牙小管。但是，沉淀物的形成或沉淀物的沉淀不能在牙小管中令人满意地完成，要看接近牙本质表面的牙小管的开口情况和牙齿的性质而定，因此不能保证牙小管长期稳定地封闭。
在JP-A-6-57080中，Nakabayashi等人提出了一种聚合物乳剂，其中包括(甲基)丙烯酸酯衍生的重复单元，和具有-SO3R(R是氢原子，碱金属或铵离子)官能团的乙烯基化合物衍生的重复单元；还提出了一种用该乳剂减轻牙质过敏的方法。向牙质过敏施以聚合物乳剂的优点是(1)可以借助粘度较低的液体施加大量的聚合物，和(2)当聚合物形成的膜干燥时将不溶于水。由于聚合物水乳剂的溶剂是水，几乎没有诸如毒性和通风等操作上的问题。
本发明的发明人在Nakabayashi等人的上述提议的基础上进行了额外的试验，在17例牙质过敏患者中观察到15例得到减轻。但是，对剩下的两个患者没有观察到明显的牙质过敏减轻效果。本发明人对无效原因做了深入仔细研究，发现填入牙小管的乳剂量和所成膜的稳定性(保持性)随牙小管的开口情况和牙的位置、性质不同而不同。换句话说，当牙小管的开口小时，其中就不能充分地填入乳剂。此外，当羟基磷灰石，如深层牙质和牙根的含量低时，所成的膜在牙质表面上的附着力和附着状态的保持力就不理想。
因此，本发明的一个目的是提供一种通过封闭牙小管来减轻牙质过敏的牙用组合物。
本发明的另一个目的是提供一种即使在管径小的情况下也能封闭牙小管的牙用组合物。
本发明的进一步目的是提供一种能即时和长期减轻牙质过敏的牙用组合物。
本发明的上述目的和好处可以首先如下实现一种用于减轻牙质过敏的牙用组合物，包括(A)含乳胶粒状的直径小于牙小管直径，而与钙化合物反应则生成比牙小管的直径大的附聚物的聚合物颗粒的水乳剂组分，(B)水溶性有机酸组分或其水溶性盐组分，不溶或难溶于水的有机酸钙盐。
本发明的上述目的和好处可以再如下实现用于减轻牙质过敏的牙用组合物，包括(A)一种水乳剂组分，(1)含有乳胶粒状的直径小于牙小管直径，而与钙化合物反应则生成比牙小管的直径大的附聚物的聚合物颗粒，和(2)在分散介质中碱离子的浓度为1000ppm或更小，和(B)水溶性有机酸组分或其水溶性盐组分，不溶或难溶于水的有机酸钙盐。
通过下面对本发明的详细说明，本发明的其他目的和好处将更明显。
组分(A)是通过在水中乳化或分散天然树脂或合成树脂制得的聚合物乳剂(后文有时称为“胶乳”)。组分(A)的特征在于，乳化或分散的聚合物含有粒径小于牙小管直径的乳胶粒，该聚合物与钙化合物反应时会生成比牙小管的直径大的附聚物。
为了使水乳剂凝结至足以封闭牙小管的深度，聚合物乳胶粒的粒径必须小于牙小管的直径。牙小管的直径依其位置和深度的不同而彼此不同，但一般每个牙小管的直径在1-3μm范围。因此，组分(A)中所含的聚合物乳胶粒的平均粒径优选为3μm或更小，更优选1μm或更小。
一般可以如下测定牙小管的直径，用牙刷或洁牙剂刷洗一颗移出的牙1分钟或更长时间，然后在水中进行超声波清洗，切除牙釉质使牙本质表面裸露，通过扫描电子显微镜(SEM)观察裸露出的牙本质表面。
组分(A)中的乳胶粒的粒径有一定的分布，并不需要所有的乳胶粒的粒径都小于牙小管的直径。优选的是，在组分(A)所含的全部乳胶粒中，等于或大于50％重量的乳胶粒的粒径小于3μm，更优选所有乳胶粒的粒径小于3μm。除上述情况外，特别优选的是，粒径等于或小于1μm的乳胶粒的量为等于或大于65％重量，更优选等于或大于75％重量。借助具有上述粒径分布的乳胶粒可以达到本发明的目的。
可用作本发明组分(A)的聚合物是由可自由基聚合的单体合成的共聚物或均聚物。可自由基聚合的单体的例子包括，共轭二烯单体，如丁二烯和异戊二烯；芳香乙烯基单体，如苯乙烯，α-甲基苯乙烯和氯苯乙烯；乙烯基氰单体，如丙烯腈和甲基丙烯腈；(甲基)丙烯酸烷基酯，如，(甲基)丙烯酸甲酯，(本文将丙烯酸和甲基丙烯酸统称为(甲基)丙烯酸)，(甲基)丙烯酸乙酯，和(甲基)丙烯酸丁酯；乙烯基卤化物和亚乙烯基卤化物，如乙烯基氯，乙烯基溴，1，1-二氯乙烯和二溴乙烯；乙烯基酯，如，乙烯基乙酸酯和乙烯基丙酸酯；等等。用于聚合时，这些单体可以单独使用，也可以两种或多种混合使用。
优选地，由上述可自由基聚合的单体合成的聚合物化学键合到与钙化合物反应的官能团上。与钙化合物反应的官能团是选自下组基团中的至少一种基团羧基，具有至少一个键合于磷原子的羟基的基团，和磺酸基团。引入上述官能团的方法包括，向聚合物引入官能团的方法，典型的是通过聚苯乙烯磺化法引入官能团，和水解含有羧酸盐或磷酸盐的聚合物的方法。另一种优选的方法是，共聚上述可自由基聚合的单体和具有上述官能团或具有容易在水中形成上述官能团的官能团的可自由基聚合的单体。下面给出具有与钙化合物反应的官能团的可自由基聚合的单体的例子。
具有羧基或具有容易在水中转化为羧基的官能团的可自由基聚合的单体的例子包括一羧酸、二羧酸、三羧酸、四羧酸及其盐和酸酐，如，(甲基)丙烯酸，马来酸，对-乙烯苯甲酸，11-(甲基)丙烯酰氧基-1，1-十一碳二羧酸(MAC-10)，1，4-二(甲基)丙烯酰氧基乙基苯四酸，6-(甲基)丙烯酰氧基乙基萘-1，2，6-三羧酸，4-(甲基)丙烯酰氧基甲基苯三酸及其酸酐，4-(甲基)丙烯酰氧基乙基苯三酸及其酸酐，4-(甲基)丙烯酰氧基丁基苯三酸及其酸酐，4-[2-羟基-3-(甲基)丙烯酰氧基]丁基苯三酸及其酸酐，2，3-双(3，4-二羧基苯甲酸基)丙基(甲基)丙烯酸酯，N，O-二(甲基)丙烯酰氧基酪氨酸，O-(甲基)丙烯酰氧基酪氨酸，N-(甲基)丙烯酰氧基酪氨酸，N-(甲基)丙烯酰氧基苯丙氨酸，N-(甲基)丙烯酰基-对-氨基苯甲酸，N-(甲基)丙烯酰基-邻-氨基苯甲酸，2-，3-或4-(甲基)丙烯酰氧基苯甲酸，2-羟乙基(甲基)丙烯酸酯和苯四酸二酐(PMDM)的加合物，2-羟乙基(甲基)丙烯酸酯和马来酸酐或3，3′，4，4′-二苯酮四羧酸二酐(BTDA)或3，3′，4，4′-联苯基四羧酸二酐的加合物，2-(3，4-二羧基苯甲酸基)1，3-二(甲基)丙烯酰氧基丙烷、 N-苯基甘氨酸或N-甲苯基甘氨酸与缩水甘油基(甲基)丙烯酸酯、4-[(2-羟基-3-(甲基)丙烯酰氧基丙基)氨基]苯二甲酸、3-或4-[N-甲基-N-(2-羟基-3-(甲基)丙烯酰氧基丙基)氨基]苯二甲酸的加合物等。在这些中，优选的是11-甲基丙烯酰氧基-1，1-十一碳二羧酸(MAC-10)和4-甲基丙烯酰氧基乙基三羧酸(4-MET)及其酸酐(4-META)。
具有至少一个键合于磷原子的羟基基团和容易在水中转化成上述基团的官能团的基团例子包括，具有一个或两个羟基的磷酸酯基团及其盐。具有这样的基团的可聚合单体的例子包括，2-(甲基)丙烯酰氧基乙基酸磷酸酯，2-或3-(甲基)丙烯酰氧基丙基酸磷酸酯，4-(甲基)丙烯酰氧基丁基酸磷酸酯，6-(甲基)丙烯酰氧基己基酸磷酸酯，8-(甲基)丙烯酰氧基辛基酸磷酸酯，10-(甲基)丙烯酰氧基癸基酸磷酸酯，12-(甲基)丙烯酰氧基十二烷基酸磷酸酯，双{2-(甲基)丙烯酰氧基乙基}酸磷酸酯，双{2-或3-(甲基)丙烯酰氧基丙基}酸磷酸酯，2-(甲基)丙烯酰氧基乙基苯基酸磷酸酯，2-(甲基)丙烯酰氧基乙基-对-甲氧基苯基酸磷酸酯，等等。在这些例子中还包括上述化合物的磷酸基团被硫代磷酸基团所取代的化合物。在这些例子中，优选的是2-(甲基)丙烯酰氧基乙基苯基酸磷酸酯，和10(甲基)丙烯酰氧基癸基酸磷酸酯。
具有磺酸基或具有容易在水中转化为磺酸基的官能团的可聚合单体的例子包括2-磺乙基(甲基)丙烯酸酯，2-或1-磺基-1或2-丙基(甲基)丙烯酸酯，1-或3-磺基-2-丁基(甲基)丙烯酸酯，3-溴-2-磺基-2-丙基(甲基)丙烯酸酯，3-甲氧基-1-磺基-2-丙基(甲基)丙烯酸酯，1，1-二甲基-2-磺乙基(甲基)丙烯酰胺，苯乙烯磺酸及其盐，其中，2-甲基-2-(甲基)丙烯酰胺丙烯磺酸，苯乙烯磺酸及其盐是优选的。
用GPC法测定得到的组分(A)所含的聚合物的数均分子量Mn一般为3000或更大，优选7000或更大，更优选10000或更大。数均分子量的上限一般为5000000。以乳胶粒存在的聚合物在组分(A)中的含量可以为0.1-60％重量，优选0.5-40％重量，更优选1-20％重量。
优选地，组分(A)是含有乳胶粒状共聚物的乳剂，该共聚物含有具有4-8个碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯单元和苯乙烯磺酸单元，其中丙烯酸烷基酯单元∶苯乙烯磺酸单元的摩尔比为50/50-99.5/0.5，制备该共聚物的方法是不使用乳化剂的聚合方法，即所谓的无皂乳液聚合法。JP-A-6-57080提出的一种乳剂可用作此共聚物乳剂。更优选的例子为组分(A)是按下述方法制得的，即用诸如高速混合机或均质机之类的分散研磨机形成直径为3μm或更小，优选1μm或更小，更优选0.5μm或更小的共聚物乳胶粒，使得组分(A)中乳胶粒的含量为0.5％重量或更大，从而提高分散稳定性。粒径为1.0μm或更小的共聚物乳胶粒在全部乳胶粒中优选占50％重量，更优选占75％重量或更多，最优选为100％重量。
当钙化合物，如氯化钙被加到组分(A)中时，组分(A)中所含的粒径小于牙小管直径的乳胶粒能够通过其与钙化合物的反应生成粒径大于牙小管直径的附聚物。附聚物的直径一般大于3μm，优选为10μm或更大，更优选50μm至几千μm。
以乳剂中所含100重量份的非挥发性组分为基础计，钙化合物的加入量为10-100重量份。
在本发明组合物中使用具有上述性质的组分(A)，渗进牙小管的小颗粒乳胶粒与从牙本质上存在的组成牙小管的羟基磷灰石洗脱的钙离子反应或与牙本质中所含牙髓液中的钙离子反应，形成大量的大颗粒附聚物。如此形成的大量附聚物大颗粒象包覆膜一样沿牙小管的纵向连续分布。于是，牙小管被所形成的包覆膜封闭。使用本发明组分(B)迅速形成这些封闭了的牙小管，由于附聚物与牙本质之间的附着力能长时间地保持，所以牙小管的封闭状态得以长期保持。
以100重量份牙用组合物计，组分(A)的非挥发性组分的含量在0.1-60重量份，优选0.5-40重量份，更优选1-20重量份。
本发明组合物的组分(B)被用来控制组分(A)中的乳胶粒的附聚速度，即形成难溶凝胶(附聚物)的速度，还被用来提高难溶凝胶所形成的包覆膜的耐久性，方法是令组分(B)形成不溶或难溶于水的钙盐。
组分(B)的钙盐是各种形式的晶体。一般是球形，相对椭圆形，层状或针状。虽然其大小依晶体的形状不同而不同，但球形或椭圆形晶体的平均直粒为0.1-10μm，层状晶体的平均边长为0.1-10μm，针状晶体的厚度为0.1-5μm，长度为1-10μm。具有这种形状的钙盐与组分(A)生成的难溶凝胶一起存在于牙本质的表面上和牙小管中，加速了牙小管的封闭，减小了难溶凝胶形成或干燥时的体积收缩。
本发明组分(B)是水溶性有机酸或其水溶性的盐。有机酸的钙盐是难溶或不溶于水的盐。通过含组分(B)的溶液与含钙溶液混合时是否形成沉淀物来判断水不溶性或难溶性。从溶度积和离子积之间的关系可以知道沉淀物存在与否。就是说，当组分(B)的钙盐的离子积等于或大于溶度积时，该钙盐被认为是难溶或不溶于水的。
为了简易测定沉淀物是否生成，有一种直观的方法，当含1-5％重量的水溶性有机酸或其水溶性盐的水溶液与含同体积的氯化钙的水溶液混合时，观察是否生成有沉淀物。
本发明的组分(B)可包括草酸或水溶性的草酸盐，选自草酸以及草酸的金属盐、铵盐和胺盐，或者丙酸或水溶性的丙酸盐，选自丙酸以及丙酸的金属盐、铵盐和胺盐。
水溶性是指25℃下水溶性为0.5g/100ml或更多。水溶性草酸化合物的具体例子包括草酸、草酸氢钠、草酸钠、草酸氢钾、草酸钾、草酸氢锂、草酸锂、草酸氢铵、草酸铵、草酸苯胺、草酸锌钾、草酸铝、草酸铝铵、草酸铝钠、草酸氧锑钾、草酸铬钾、草酸氢钡、草酸铁钾等等。在这些中，优选的是草酸，草酸氢钾和草酸铁钾。
在本发明中，以组分(A)和组分(B)的总重量100份计，组分(A)的含量优选为50-99.5重量份，更优选70-99重量份，最优选90-98重量份，此时本发明的效果非常显著。
组分(B)的比例影响组分(B)钙盐沉淀物的大小和量。如果因比例低于上述范围而使沉淀量少或晶体颗粒太小，就不能充分得到预期效果。另一方面，如果组分(B)的比例超过上述范围，当钙盐达到饱和时就会从溶液中沉淀出来或使乳胶粒大量附聚。
包括组分(A)和(B)的组合物使用如下(1)将组分(A)和组分(B)混合在一起，放在容器中，所得混合物用以形成包覆膜，或
(2)含组分(A)的组合物放在容器A中，含组分(B)的组合物放在容器B中，按所要求的顺序先后使用或使用前即刻混合在一起，形成包覆膜。
可向本发明牙用组合物中加入浓度范围不致破坏本发明效果的附聚促进剂。附聚促进剂的例子包括，无机酸，如盐酸和硝酸；铁、铜、锌、锶、银和锡的氯化物和氧化物；有机酸，如甲酸、乙酸、乳酸、柠檬酸、衣康酸、马来酸、琥珀酸、苹果酸、单宁酸、甲苯磺酸、己二酸、酒石酸和抗坏血酸；EDTA及其金属盐；等等。需要时也可使用氟化物，如氟化钠或氟化钾。无机或有机钙盐，如氯化钙，氢氧化钙，碳酸氢钙，碳酸钙，氧化钙，磷酸氢钙，磷酸钙，羟基磷灰石等也可以在不破坏本发明效果的浓度范围内使用。
本发明人所作的进一步的研究表明，包括本发明组分(A)和(B)的组合物在牙本质表面上形成的包覆膜其耐久性受乳剂分散介质中所含的金属离子浓度的影响，金属离子浓度越高，膜的耐久性变得越低。于是，本发明人研究了乳剂分散介质中的金属离子和包覆膜的耐久性，发现通过提纯乳剂使金属离子浓度优选降低到1000ppm或更小，更优选800ppm或更小，最优选500ppm或更小，就能得到具有优异耐久性的包覆膜。
为了把金属离子的浓度降低到上述低水平，可以使用超滤设备的超滤法或渗析法。在这些方法中，优选上述超滤法。
使用超滤设备的超滤法在食品、制药和其他工业领域中被用作一种膜过滤和膜分离技术。Hiroshi Shimizu编，MasayukiNakagaki审，Fuji Technosystem Publication Co.出版的Outline of Membrane Treatment Technology对超滤设备和膜进行了阐述。
上述出版物阐述的设备可用于本发明。还可以使用SuguruHigasa在1990年12月撰写，Gekkan food Chemical出版的Recent Application of Flat Membrane-typeUltrafiltration Apparatus中阐述的超滤设备和膜。更具体地说，可以使用Rhone Poulenc制造的PC箱式系统。用于箱式膜的材料的例子包括，聚丙烯腈共聚物，聚偏氟乙烯，磺化聚砜，聚醚砜等，其中，磺化聚砜是优选的。
可用来降低本发明乳剂的分散介质中金属离子浓度的水选自蒸馏水，去离子水，纯水等。也可以使用通过水的电解得到的“强氧化水”或“强酸性水”。上述水中的金属离子浓度优选为100ppm或更低，更优选10ppm或更低，最优选1ppm或更低。
此外，在本发明中，考虑到组合物是用在口腔中，优选使用符合医药和食品标准的水，如，符合日本药品法标准的水，或批准可作为食品添加剂的水。
令人惊异地发现，通过降低分散介质中金属离子的浓度至1000ppm或更低，特别是通过使用超滤设备的超滤法降低金属离子的浓度，本发明组分(A)除了能提供优异耐久的膜以外，还能抑制细菌的繁殖。就是说，研究结果表明，通过将组分(A)的分散介质中的金属离子的浓度降低到1000ppm或更低，就观察不到霉菌的产生，另外移殖的霉菌也不能生长。象霉菌一样，细菌的产生和繁殖不仅不卫生，还会引起恶劣的气味，并使乳剂遭到破坏，因为乳胶粒发生不利的附聚。
为了防止乳剂中产生细菌，可以使用抗菌剂组分(C)。术语“抗菌剂”包括防霉剂。
本发明使用的抗菌剂是那些通常能在工业中使用的抗菌剂。但是，适于本发明目的的抗菌剂应当对人体来说低毒、卫生，且不破坏减轻牙质过敏的效果，不短时或长期使乳胶粒显著附聚。乳胶粒的粘聚性在很大程度上受所用抗菌剂的化学结构和量的影响。同时，抗菌剂的效果在很大程度上受到构成乳剂的组分和聚合物的组成，溶在乳剂中的组分如阴离子和阳离子的浓度，和乳剂的pH值的影响。因此应当综合考虑选择抗菌剂，以使其满足上述三个要求，即对人体低毒、卫生，不使乳胶粒附聚以及抗菌效果。
适用于本发明牙用组合物的抗菌剂组分(C)的例子包括，脂肪醇，如乙醇、正丙醇，异丙醇；卤代脂肪醇，如氯代丁醇和2-溴-2-硝基-丙醇-1，3-二醇(下文缩写为Bronopol)，芳香醇，如2，4-二氯苄基醇、2-苯氧基乙醇、苯氧基异丙醇、苯乙醇和3-(4-氯苯氧基)-1，2-丙二醇；醛，如5-溴-5-硝基-1，3-二噁烷、甲醛、仲甲醛和戊二醛；在酸性条件下能形成醛的缓释剂，如六甲基四胺、一羟甲基二甲基海因和二羟甲基甲基海因；酰胺，如氯乙酰胺；脲，如N，N′-亚甲基-双(N′-(1-(羟甲基)-2，5-二氧代-4-咪唑烷基)脲、N-(羟甲基)-N-(1，3-二羟甲基-2，5-二氧代-4-咪唑烷基)-N′-(羟甲基)脲；无机亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，焦亚硫酸盐，如亚硫酸钠、亚硫酸钾、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、焦亚硫酸钠和焦亚硫酸钾；无机酸，如硼酸；有机酸化合物，如甲酸、丙酸、10-十二碳烯酸、山梨酸、苯甲酸、水杨酸和2-乙酰-5-羟基-3-氧代-4-己酸δ内酯；抗菌素，如2，6-二乙酰-7，9-二羟基-8，9b-二甲基-1，3-(2H，9bH)-dibenzoflane-dione；对-羟基苯甲酸酯化合物，如苯甲酸对-羟基甲酯、苯甲酸对-羟基乙酯、苯甲酸对-羟基正丙酯、苯甲酸对-羟基异丙酯、苯甲酸对-羟基正丁酯、苯甲酸对-羟基异丁酯、苯甲酸对-羟基叔丁酯和苯甲酸对-羟基苄酯；卤代酚化合物，如4-氯-3-甲基苯酚、4-氯-3，5-二甲苯酚、3，4，5，6-四溴-O-甲酚、2，4-二氯-3，5-二甲苯酚、2-苄基-4-氯-苯酚、2，2′-亚甲基-双(4-氯苯酚)、3，3′-二溴-5，5′-二氯-2，2′-羟基-二苯基甲烷和2，2′-亚甲基-双(3，4，6-三氯苯酚)；苯酚化合物，如4-氯-5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯酚、1-甲基-2-羟基-4-异丙基苯、2-苯基苯酚和4-异丙基-3-甲基-苯酚；二苯醚化合物，如2，4，4，-三氯-2’-羟基二苯醚；碳酰苯胺化合物，如3，4，4′-三氯碳酰苯胺和4，4′-二氯-3-(3-氟甲基)碳酰苯胺；苄脒化合物，如4，4‘-二脒基-α，ω-二苯氧基丙烷羟乙磺酸酯，4，4’-(三亚甲基二氧)-双-(3-溴苄脒)羟乙磺酸酯和1，6-二(4-脒基苯氧基)-正己烷；环硫代异羟肟酸及其盐，如吡啶-1-氧化物-2-硫羟-钠盐，双-(2-吡啶硫羟-1-氧化物)双-2(2-吡啶硫代)锌-1，1′-二氧化锌(巯氧吡啶锌)；N-乙缩醛化合物，如5-氨基-1，3-双(2-乙基己基)-5-甲基六氢嘧啶(合克替啶)和三-羟基乙基六氢三嗪；苯邻二甲酰亚胺衍生物，如N-(三氯甲基硫代)-4-环己烷-1，2-二羧基酰亚胺(克菌丹)；邻乙缩醛化合物，如6-乙酰氧基-2，4-二甲基-间-二噁烷(dimethoxane)；噁唑烷化合物，如4，4-二甲基-1，3-噁唑烷(噁嗪A)；喹啉化合物，如，8-羟基喹啉；阳离子物质，如，双(对-氯苯基缩二胍)己烷和聚六亚甲基缩二胍氢氯化物；季盐化合物，如烷基三甲基铵溴化物，N-十二烷基-N，N-二甲基苄基铵，和N，N-二甲基-N-(2-(2-(4-(1，1，3，4-四甲基丁基)苯氧基)乙氧基)乙基)-苯甲烷铵氯化物；有机汞化物，如硫代水杨酸乙酯汞和苯基乙酸汞；碘化物，如，碘化钠；甘油单月桂酸酯；吡啶酮衍生物，如1-羟基-4-甲基-6-(2，4，4-三甲基苯基)-2-(1H)吡啶酮乙醇胺盐；等等。
不明显破坏乳胶粒附聚或牙小管封闭的抗菌剂优先选自这些抗菌剂中。
能用来与(甲基)丙烯酸烷基酯和苯乙烯磺酸共聚物乳剂结合使用的抗菌剂是2-苯氧基乙醇，苯甲酸或苯乙醇。在这些抗菌剂和防霉剂的毒性方面，苯甲酸最终已被允许用于化妆品，2-苯基醇和苯乙醇以前就已被允许用于化妆品(参见Jon J.Kabara编，Fragrance journal Co.出版的″COSMETIC AND DRUGPRESERVATION，PRINCIPLES AND PRACTICE″)。
抗菌剂组分(C)的量根据所使用的乳剂和化合物的不同而不同，一般以组分(A)加(C)为100重量份计使用量为0.01-50重量份，优选0.01-20重量份，最优选0.01-10重量份。
实施例下面结合实施例更加详细地说明本发明。但应当了解本发明并不限于这些实施例。
(过敏牙质模型的制备)在使用前将冷冻保存的牛下颌前牙取出解冻，在注射水下用低速旋转的玻璃刀(ISOMET，BUHLER)在牛牙上切出10×10×2mm的牙质板。在注射水下，用有牙膏(Sun Star Co.制造的WHITESUNSTAR F)的牙刷(Battler Co.制造的GUM)，以20-30g/cm2的力刷洗牙质板的一面2-3分钟。用水充分清洗后，在水中用超声波清洗牙板10分钟以制得一个刷洗过的表面作为过敏牙质模型。然后，将其保存在水中以备后续试验使用。在该制备过程中，这样制备的牙质模型应在24小时内使用。
(减轻牙质过敏的效果的评价方法)从水中取出过敏牙质模型，吹风除去其表面上的附着水，干燥。用镊子夹取海绵球(海绵是Super Bond C&B附件，S号)在本发明牙用组合物中充分浸渍，将组合物施用于过敏牙质模型表面上。将模型静置20秒，以液体不致向周围扩散的方式吹风干燥。这样就形成了减轻牙质过敏的包覆膜。
将其上形成有包覆膜的过敏牙质模型在水中进行超声波处理5分钟(处理(i))，或在注射水下，用有100g负载的牙刷刷洗1000次，再用水洗(处理(ii))。然后，用1000X扫描电子显微镜观察牙小管的封闭情况。用下面等式代表的牙小管封闭程度来评价该牙小管的封闭情况。
牙小管的封闭程度(％)＝(封闭的牙小管数目/所观察的牙小管总数)×100Yoshiyama等人在J.Dent.Res.68(11)，pp.1498-1502，(1989年11月)中计算了牙小管的开口程度，指出有牙质过敏的牙小管约75％开口，而没有牙质过敏的牙小管只有约25％是开口的。评价是基于这个报告作出的。即，当本发明牙小管的封闭程度为约75％或更高时，即被评价为充分减轻了牙质过敏，当牙小管的封闭程度为约25％或更低时，评价为没有减轻牙质过敏。
在上述评价中，在处理(i)中除去粘附在包覆膜表面上的杂质只对包覆膜对牙小管的封闭情况进行评价。由处理(ii)能评价包覆膜对牙刷磨损的耐性和封闭耐性，从而评价膜在真实口腔中的耐久性。
(乳剂的合成例子)将50ml蒸馏水加热到60℃，吹氮气1小时。在氮气环境下，向蒸馏水中加入2.0g甲基丙烯酸甲酯(MMA)，0.54g苯乙烯磺酸钠(SSNa)，30mg过硫酸钾和10mg亚硫酸氢钠，在60℃下剧烈搅拌2.5小时。然后分四次每间隔30分钟加入1.0gMMA，15g过硫酸钾和7mg亚硫酸氢钠，剧烈搅拌19.5小时。所得混合物冷却到室温，加入0.19ml浓盐酸，搅拌2小时。将混合物引入渗析管进行反复渗析，同时每天更换蒸馏水，共5天。此管在常温和常压下干燥，得到含固量10.9％重量的乳剂。经元素分析发现，此聚合物的MMA单元含量为96.9mol％。用分子量已知的聚甲基丙烯酸甲酯作标准试样，经GPC分析得到所得聚合物的数均分子量(Mn)为1.0×106。用透射显微镜观察证实了此聚合物乳剂的粒径在0.1-0.5μm，用激光衍射/散射型粒径分布测量仪(Horiba制造的LA-910)还证实了所有的聚合物乳胶粒的粒径为1μm或更小。此乳剂在下文称为MSE。
向MSE中加入作为钙化合物的氯化钙并搅拌。用透射显微镜观察到聚合物乳胶粒发生附聚，附聚颗粒的粒径在0.1-700μm范围，高峰范围在约0.3-约40μm。实施例1用蒸馏水稀释MSE制得的含5％重量聚合物的乳剂，和含3％重量草酸的水溶液分开保存在独立的容器中，在使用前的即刻从每个容器中取出0.05g，充分混合制得本发明牙用组合物。使用该混合后1分钟内制得的牙用组合物。结果，经处理(i)和处理(ii)后牙小管的封闭程度为100％。实施例2以过度使用牙刷造成的牙齿损伤作为外加影响。给20名自愿的患者使用实施例1牙用组合物，这些患者的牙质过敏主要是引起冷水和磨擦疼痛。由于牙质表面比较干净，故吹温空气干燥，然后用同实施例1的方法包覆实施例1牙用组合物，形成包覆膜。结果是，所有患者在使用之后马上和过约3个月后均没有感到由牙质过敏引起的冷水和磨擦疼痛。实施例3以牙龈退化暴露出牙根作为外加影响。给10个自愿的患牙质过敏主要引起冷水疼痛的患者使用实施例1的牙用组合物。由于牙质表面比较干净，故吹温空气干燥，然后用同实施例1的方法包覆实施例1牙用组合物，形成包膜。结果是，所有患者在使用之后马上和过约3个月后均没有感到由牙质过敏引起的冷水疼痛。
对比例1在进行了处理(i)和处理(ii)后，不使用本发明实施例1的牙用组合物，检测牙小管的封闭程度，在两种处理的情况都未发现牙小管封闭。所有的牙小管都开口。
对比例2重复实施例1的操作，只是用含5％重量聚合物的乳剂代替本发明牙用组合物。结果是，处理(i)后的牙小管封闭程度为约10％，而处理(ii)后的程度为0％。
对比例3重复实施例3的操作，只是用对比例2的乳剂代替本发明牙用组合物。即，外部影响是牙龈退化造成牙根暴露，上述乳剂给5个自愿的患牙质过敏主要引起冷水疼痛的患者使用。结果是，5个患者中有4个不感到牙质过敏，因为在使用之后马上冷水疼痛被缓解，但在3或4天后牙质过敏又复发了。有一个患者在使用乳剂之后牙质过敏没有减轻。
对比例4重复实施例1的操作，只是用含30％重量草酸钾的水溶液代替本发明牙用组合物。结果是，处理(i)后的牙小管封闭程度为约70％，处理(ii)后牙小管封闭程度为10％。
实施例4重复乳剂合成实施例的操作合成出乳剂，只是，用有超滤设备的超滤代替渗滤管。用超滤设备(Rhone Poulenc Co.制造的PC箱式系统)和磺化聚砜膜(Rhone Poulenc Co.制造的IRIS3026)作为提纯乳剂的超滤设备，稀释倍数大至5倍。在如下条件下进行超滤操作膜的总面积为0.506m2，平均操作压力为0.5-3kgf/cm2。在下面的实施例中可以使用与之相同的超滤设备和超滤膜。用蒸馏水将乳剂稀释到非挥发组分浓度为5％重量。从所得试样中取出一部分，用超滤设备过滤乳胶粒，用台式等离子发射分光镜分析仪(desk-top plasma emission spectroscopic analyzer)(Seiko Denshi Kogyo Co.制造的SPS7700)测定滤液中金属离子的浓度。同样的测定装置用于后面的实施例。在分散介质中测到的金属离子大多数是来自单体和聚合引发剂的钠和钾离子，而其他的金属离子很少被测出。因此，只测定了钠和钾离子的量。发现金属离子(Na＋K)的浓度为230ppm。将乳剂移到塑料容器中在室温避光下保持约3个月。结果没有观察到霉菌的产生。用以观察的容器事先要用乙醇洗涤并干燥，以消除附着在容器上的细菌的影响。在下面实施例中使用的容器也要在用前洗涤。
在独立的容器中分别盛装如上制备的含5％重量聚合物的乳剂和草酸(二水合物)3％重量的水溶液，使用时从这些容器中分别取出0.05g，立即混合。这样制备的本发明牙用组合物在混合后1分钟内使用，以评价减轻牙质过敏的效果和耐久性。结果是，在处理(i)和处理(ii)后的牙小管封闭程度均为100％，用超声波清洗35分钟(处理(iii))代替处理(i)的超声波清洗5分钟，其后牙小管封闭程度为约40％。
通过处理(ii)可以检查牙质表面上形成的包覆膜和牙小管封闭对牙刷损伤的耐受能力。但是，由于牙刷毛的直径一般在100-400μm，无法测定牙小管中形成的包覆膜的封闭耐久性。虽然在实际中不会发出超声波，但为了测定平小管里面的包覆膜的封闭耐性，对牙质作35分钟的超声波暴露试验(处理(iii))。
霉菌生长试验和抗菌剂适用性试验试验1用蒸馏水将按相同于乳剂合成实施例的方法新合成的、并经渗析管提纯的乳剂稀释到非挥发组分浓度为5％重量。取出所得试样的一部分，用乳胶粒按相同于实施例4的方法测定滤液中的金属离子的浓度。发现金属离子(Na＋K)的浓度为1200ppm。将乳剂移到带盖的塑料容器中，在室温避光下保持约3个月。结果，在乳剂的许多地方长出了0.1-3mm那么大的深色霉菌。
试验2在独立的容器中分别盛装试验1的含5％重量聚合物且刚刚经过提纯的乳剂和草酸(二水合物)3％重量的水溶液，使用时从这些容器中分别取出0.05g，立即混合。这样制备的本发明牙用组合物在混合后1分钟内使用，以评价减轻牙质过敏的效果和耐久性。结果是，在处理(i)和处理(ii)后的牙小管封闭程度均为100％，处理(iii)后为0％。
试验3用蒸馏水将按相同于乳剂合成实施例的方法新合成的、并经渗析管提纯的乳剂稀释到非挥发组分浓度为5％重量。取出所得试样的一部分，用乳胶粒按相同于实施例4的方法测定滤液中的金属离子的浓度。发现金属离子(Na＋K)的浓度为300ppm。将乳剂移到带盖的塑料容器中，在室温避光下保持约3个月。结果，在乳剂的某些地方长出了0.1-3mm那么大的深色霉菌。
试验4按与乳剂合成实施例相同的方法重新合成乳剂，用超滤设备以0.3倍稀释率过滤提纯。用蒸馏水将乳剂稀释到非挥发组分浓度为5％重量。取出所得试样的一部分，用乳胶粒按相同于实施例4的方法测定滤液中的金属离子的浓度。发现金属离子(Na＋K)的浓度为1500ppm。将乳剂移到带盖的塑料容器中，在室温避光下保持约3个月。结果，没有观察到霉菌长出。减轻牙质过敏效果的评价结果和耐久性的评价结果是，在处理(i)和处理(ii)后都约为80％，处理(iii)后为0％。通过这个试验和试验3对比证实了使用超滤设备阻止了霉菌的生长。但是，所得包覆膜的耐久性不理想。
试验5按与乳剂合成实施例相同的方法重新合成乳剂，用超滤设备以2倍稀释率过滤提纯。用蒸馏水将乳剂稀释到非挥发组分浓度5％重量。取出所得试样的一部分，按相同于实施例4的方法测定滤液中的金属离子的浓度。发现金属离子(Na＋K)的浓度为约970ppm。将乳剂移到带盖的塑料容器中，在室温避光下保持约3个月。结果，没有观察到霉菌长出。减轻牙质过敏效果的评价结果和耐久性的评价结果是，在处理(i)和处理(ii)后都约为90％，处理(iii)后约为20％。通过这个试验和试验4对比，证实了降低分散介质中金属离子的浓度能改进所得包覆膜的耐久性。
试验6按与乳剂合成实施例相同的方法重新合成乳剂，用超滤设备以5倍稀释率过滤提纯。用蒸馏水将乳剂稀释到非挥发组分浓度为5％重量。取出所得试样的一部分，用乳胶粒按相同于实施例4的方法测定滤液中的金属离子的浓度。发现金属离子(Na＋K)的浓度为约300ppm。将乳剂移到塑料容器中，在室温避光下保持约3个月。结果，没有观察到霉菌长出。减轻牙质过敏效果的评价结果和耐久性的评价结果是，在处理(i)和处理(ii)后均为100％，处理(iii)后约为40％。
试验7取10g试验5的乳剂(金属离子970ppm)放入20cc带塑料旋塞的褐色玻璃瓶中作为试样，制备3个乳剂试样。将在试验1乳剂中长出的霉菌切成1-2mm的块，分别转移到上述试样中。用卡尺测量霉菌的大小后，将霉菌放置在室温避光下2个月。结果是，三个试样中有一个中的霉菌长大了约25％，但在另两个试样中的霉菌保持大小不变。这表明即使霉菌进入超滤后的乳剂中，与细菌一样霉菌的生长可以被抑制。
试验8取10g试验6的乳剂(金属离子300ppm)放入20cc带塑料旋塞的褐色玻璃瓶中作为试样，制备3个乳剂试样。将在试验1乳剂中长出的霉菌切成1-2mm的块，分别转移到上述试样中。用卡尺测量霉菌的大小后，将霉菌放置在室温避光下1-2个月。结果是，全部三个试样中的霉菌保持大小不变。
试验9取10g试验4的乳剂(金属离子1500ppm)放入20cc带塑料旋塞的褐色玻璃瓶中作为试样，制备3个乳剂试样。将在试验1乳剂中长出的霉菌切成1-2mm的块，分别转移到上述试样中。用卡尺测量霉菌的大小后，将霉菌放置在室温避光下1-2个月。结果是，全部三个试样中的霉菌长大了10-50％。这表明细菌如霉菌进入超滤后的乳剂后有所生长，破坏了本发明组合物的卫生性，这是不理想的。
试验10向试验4的乳剂(金属离子1500ppm)中加入3％重量的2-苯基醇作为抗菌剂，象试验7那样将霉菌转移到乳剂中并在室温避光中放置1个月。在全部3个试样中没有观察到霉菌的尺寸增大，乳剂的状态也没有发生变化。
试验11向试验4的乳剂(金属离子1500ppm)中加入0.3％重量的苯甲酸作为抗菌剂，象试验7那样将霉菌转移到乳剂中并在室温避光中放置1个月。在全部试样中没有观察到霉菌的尺寸增大，乳剂的状态也没有发生变化。
试验12向试验4的乳剂(金属离子1500ppm)中加入2％重量的苯乙醇作为抗菌剂，象试验7那样将霉菌转移到乳剂中并在室温避光中放置1个月。在全部试样中没有观察到霉菌的尺寸增大，乳剂的状态也没有发生变化。
试验13向试验4的乳剂(金属离子1500ppm)中加入0.5％重量的水杨酸作为抗菌剂，但水杨酸不溶于乳剂。
试验14向试验4的乳剂(金属离子1500ppm)中加入0.5％重量的甲醛作为抗菌剂，但乳剂在1周内附聚。
试验15向试验4的乳剂(金属离子1500ppm)中加入0.5％重量的戊二醛作为抗菌剂，但乳剂在1周内附聚。
试验16向试验4的乳剂(金属离子1500ppm)中加入0.5％重量的双-(2-吡啶硫羟-1-氧化物)双-(2-吡啶硫代)锌-1，1′-二氧化锌(巯氧吡啶锌)作为抗菌剂，但乳剂立刻就附聚。
权利要求
1.一种减轻牙质过敏的牙用组合物，该组合物包括(A)含乳胶粒状的、直径小于牙小管直径、而与钙化合物反应则生成比牙小管的直径大的附聚物的聚合物颗粒的水乳剂组分，和(B)水溶性有机酸组分或其水溶性盐组分，不溶或难溶于水的有机酸钙盐。
2.一种减轻牙质过敏的牙用组合物，该组合物包括(A)一种水乳剂组分，该水乳剂组分(1)含有乳胶粒状的直径小于牙小管的直径，而与钙化合物反应则生成比牙小管的直径大的附聚物的聚合物颗粒，和(2)在分散介质中金属离子的浓度为1000ppm或更小，和(B)水溶性有机酸组分或其水溶性盐组分，不溶或难溶于水的有机酸钙盐。
3.根据权利要求1或2的牙用组合物，其中通过使用超滤设备的超滤方法使分散介质中的金属离子浓度降低到1000ppm或更低来提纯水乳剂组分(A)。
4.根据权利要求1或2的牙用组合物，其中组分(A)在组分(A)和(B)的总重量100份中的比例为50-99.5重量份。
5.根据权利要求1或2的牙用组合物，其中，以100重量份牙用组合物计，按含固量计，组分(A)中所含的聚合物比例为0.1-60重量份。
6.根据权利要求1或2的牙用组合物，其中，组分(A)中所含的聚合物乳胶粒包括粒径小于3μm的颗粒。
7.根据权利要求1或2的牙用组合物，其中，组分(A)是这样的聚合物的乳剂，该聚合物具有至少一个能与钙化合物反应的官能团，并选自由羧基、具有至少一个键合于磷原子的羟基，和磺酸基所组成的组中。
8.根据权利要求1或2的牙用组合物，其中，组分(A)是由(甲基)丙烯酸烷基酯组分和苯乙烯磺酸组分组成的共聚物乳剂。
9.根据权利要求1或2的牙用组合物，其中，组分(B)是至少一种选自由草酸和草酸的金属盐、铵盐和胺盐所组成的组中的水溶性草酸化合物。
10.根据权利要求1或2的牙用组合物，进一步包括(C)，该(C)是选自无机或有机抗菌剂的至少一种抗菌剂组分。
全文摘要
本发明提供了一种减轻牙质过敏的牙用组合物，包括(A)含有乳胶粒状的、直径小于牙小管直径、与钙化合物反应生成比牙小管的直径大的附聚物的聚合物颗粒的水乳剂组分，和(B)水溶性有机酸组分或其水溶性盐组分，不溶或难溶于水的有机酸钙盐。用此组合物可封闭开口至牙质表面的牙小管，立即并持久地减轻牙质过敏。
文档编号C08F2/26GK1130500SQ9511313
公开日1996年9月11日 申请日期1995年12月13日 优先权日1994年12月13日
发明者中林宣男, 山本隆司, 细美靖和, 荒田正三, 田中晴美 申请人:太阳医疗株式会社, 中林宣男