专利名称：眼用晶体聚合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及聚合物以及它们在眼用晶体，尤其在可通过小切口嵌入眼内的人工晶体领域中的用途。
背景技术：
随着发生白内障性晶状体现象的日益增多，利用人工晶体(IOL)替代眼内晶状体的外科手术已是很常见的了。为了缩小白内障摘除手术对眼造成的创伤，应使手术切口尽可能地小。随着超声乳化白内障摘除术的发展，根据这种技术，眼内晶状体经超声振动而被粉碎，这些碎粒经一个小导管可被吸出，现在已经做到可从不大于2-3毫米的切口取出眼内晶状体。然而，由于IOL的直径通常至少6毫米，因此切口至少要大到能使IOL嵌入的程度。为了可采用所希望的小切口技术，已经设计出了各种柔软的、可变形的并可膨胀的IOL。
Juergens的美国专利4619662公开了一种具有空心内腔的可收缩的人工晶体，该内腔可被抽空，使该人工晶体收缩至较小的体积，然后经小的切口将缩小的人工晶体嵌入眼内，嵌入后，向人工晶体的内腔充填弹性体，使人工晶体膨胀至正常的形状和大小。
Mazzocco的美国专利4573998公开了一种可变形的人工晶体，这种人工晶体可被压扁或经折叠而能通过一个较小的切口。这种可变形的人工晶体以其变形的形态嵌入，然后在眼腔内被松开，由于人工晶体的弹性性能可使其回复至原来的模塑形状。Mazzocco公开了将聚氨酯弹性体、硅酮弹性体、水凝胶聚合物、有机或合成凝胶化合物以及它们相结合用作可变形晶体的适用材料。
Keates等人的美国专利4619657公开了一种由柔软的惰性聚合物(如硅橡胶)制成的柔软的人工晶体托环(holder)，该托环包括可容纳小到能适于通过较小切口的单个晶体的弹性囊。该人工晶体托环可经折叠或压扁后通过一个小切口而嵌入眼内，然后，将几个小晶状体经小切口嵌入人工晶体托环的弹性囊中以形成复合人工晶体。
Gasser等人的美国专利5224957公开了用于现场形成人工晶体的可光聚合的组合物。该组合物是被送入天然眼晶状体弹性囊内或被送入薄的塑性外壳代用品中后进行聚合的。可供参考的组合物含90-99.99％(重量)至少一种、至少双官能丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯。适用的酸酯包括以环氧乙烷或环氧丙烷链增长的双酚A或双羟基聚烷氧基双酚A衍生物。优选的丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯包括具有下列化学式的那些化合物CH2＝CH-COO-(CH2(CH2)xO)n-苯基-C(CH3)2-苯基-(O(CH2)yCH2)m-OOC-CH＝CH2式中n、m＝1-5，x，y＝1-3需要一种能用来形成一种柔软的，仅仅经压扁或折叠就可通过小切口而嵌入眼内的有较高折射率的人工晶体材料。
发明概述本发明涉及具有高折射率的共聚物，该共聚物主要由(i)一种或多种具有结构式(i)的单体和(ii)一种或多种具有结构式(ii)的单体所组成
式中x是H或CH3；m是0-10，Y或无或是O、S或NR，其中R是H、CH3、CnH2n+1(n＝1-10)、异OC3H7、C6H5或CH2C6H5，Ar是任何未取代的芳环或被H、CH3、C2H5、正-C3H7、异-C3H7、OCH3、C6H11、Cl、Br、C6H5或CH2C6H5取代的芳环；
式中x，x’各自为H或CH3，
n，n’各自为2或3，m，m’各自为2-25，Ar，Ar’各自的规定同上，a是1或2，Z是C(CH3)2或S(＝O)2。
这些共聚物可用来形成各类眼用晶体，其中包括(但不受此限制)人工晶体、隐形眼镜、眼镜用镜片以及光学仪器用晶体。例如，上述共聚物可用来形成透明、柔软、可通过较小切口嵌入眼内，并在嵌入眼内后会回复到原来形状的高折射率人工晶体。
附图的简要说明
图1所示为多片式人工晶体，图2所示为用于制备人工晶体的模具的截面。
本发明和优选实施方案的详细说明本发明的高折射率共聚物主要由(i)一种或多种具有结构式(i)的单体和(ii)一种或多种具有结构式(ii)的单体所组成
式中，x是H或CH3；m是0-10，Y或无或是O、S或NR，其中R是H、CH3、CnH2n+1(n＝1-10)、异OC3H7、C6H5或CH2C6H5，Ar是任何未取代的芳环或被H、CH3、C2H5、正-C3H7、异-C3H7、OCH3、C6H11、Cl、Br、C6H5或CH2C6H5取代的芳环；
式中x，x’各自为H或CH3，n，n’各自为2或3，m，m’各自为2-25，Ar，Ar’各自的规定同上，
a是1或2，Z是C(CH3)2或S(＝O)2。
式(i)单体是已知的并包括(但不受此限制)丙烯酸2-苯氧乙基酯、丙烯酸2-苯基乙硫酯、丙烯酸2-苯基乙氨基酯、丙烯酸苯酯、丙烯酸苄酯、丙烯酸2-苯基乙酯、丙烯酸3-苯基丙酯、丙烯酸4-苯基丁酯、丙烯酸4-甲基苯酯、丙烯酸4-甲基苄酯、丙烯酸2-2-甲基苯基乙酯、丙烯酸2-3-甲基苯基乙酯、丙烯酸2-4-甲基苯基乙酯等以及它们相应的甲基丙烯酸酯。这些丙烯酸/甲基丙烯酸单体和其它单体都已公开在美国专利5290892中，这些内容在此列入本文以供参考。
优选的式(i)单体是那些X是H，m是2-4，Y或无或为O，Ar为苯基的化合物。最优选的是丙烯酸2-苯基乙酯，丙烯酸2-苯氧基乙酯、丙烯酸-3-苯基丙酯、丙烯酸-3-苯氧基丙酯、丙烯酸4-苯基丁酯以及丙烯酸4-苯氧基丁酯。
式(i)单体在本发明高折射率共聚物中的用量视式(i)单体的性质、式(ii)单体的性质及最终共聚物所应具有的机械性能而定。例如，为了使晶体在室温下可被压扁或便于折叠，折叠式人工晶体优选是由玻璃化转变温度不高于室温(如约20℃)的聚合物制成的。此外，由于这类晶体必须具有足够的强度才能在折叠时不发生破碎，因而最好采用伸长率至少150％的共聚物来制备折叠式人工晶体。用作折叠式人工晶体的更优选聚合物是伸长率至少200％的聚合物。因此，对于制备折叠式人工晶体应用的聚合物来说，本发明共聚物通常含至少约60(重量)％，优选至少约80(重量)％的式(i)单体。
式(ii)单体可用已知方法来合成，有许多种单体可购自不同的制造商(如Dajac Laboratories，Inc.(Feasterville，PA.))。优选的式(ii)单体是那些n和n’为2，m和m’各自为2-12，Ar和Ar’为苯基，Z为C(CH3)2以及a为1的单体。最优选的是X＝X’＝H，n＝n’＝2，m＝m’＝2，Ar＝Ar’＝苯基，a＝1以及Z＝C(CH3)2的(ii)式单体[下文称为乙氧基(4摩尔)化双酚A二丙烯酸酯]。
与式(i)单体情况一样，式(ii)单体在本发明高折射率共聚物中的用量视式(i)单体的性质、或(ii)单体的性质以及最终共聚物所应具有的机械性能而定。通常，对制备折叠式人工晶体来说，本发明的共聚物应含约10-约40(重量)％，优选约10-约20(重量)的式(ii)单体。
对于制备折叠式人工晶体来说，为了制得柔软的可折叠的共聚物材料，如果式(i)单体选自甲基丙烯酸酯衍生物，则式(ii)单体的m和m’应较大。另一方面，如果式(i)单体选自丙烯酸酯衍生物，则式(ii)单体的m和m’应较小。
虽然不是必要的，但本发明共聚物可任选地包含一种或多种其它成分(如聚合引发剂、可共聚合的交联单体及可共聚合的紫外或蓝光封闭生色团)。例如，聚合引发剂可以是热引发剂或光活化引发剂。
一般的热自由基引发剂包括过氧化物(如二苯酮过氧化物，过碳酸酯(如过氧二碳酸双-(4-叔丁基环己)酯和偶氮腈(如偶氮二异丁腈)等。优选的引发剂是过氧二碳酸双-(4-叔丁基环己)酯和过氧2-乙基己酸叔丁酯(过辛酸叔丁酯)。或者，可采用一种对能引发这些丙烯酸单体本身聚合的辐射波长是透明的模具来实施单体的聚合。对于没有紫外吸收生色团的材料来说，也可加入常规光引发剂化合物(如二苯酮类光引发剂)来促进聚合作用。同样也可加入光敏剂以便采用波长较长的光，不过，对于要制成能在眼中长期保留的聚合物来说，一般最好使聚合物中的成分种类减至最少，以避免那些会从晶体渗出而进入眼腔内的物质的存在。
根据需要，适用的交联单体包括几乎所有含一个以上不饱和基团的端基烯属不饱和化合物。例如，适用的交联剂包括二甲基丙烯酸乙二醇酯、二甲基丙烯酸二甘醇酯、甲基丙烯酸烯丙基酯、二甲基丙烯酸1，3-丙二醇酯、甲基丙烯酸烯丙基酯、二甲基丙烯酸1，6-己二醇酯、二甲基丙烯酸1，4-丁二醇酯等。优选的交联剂是二丙烯酸1，4-丁二醇酯(BDDA)。
也可将紫外和/或蓝光吸收生色团加入到本发明在此情况下所希望的要用于制备人工晶体的共聚物中。这类生色团可使人工晶体对光的吸收与人眼天然晶状体相接近。紫外吸收材料可以是能吸收紫外光(即波长短于约400纳米的光)，但不会显著吸收可见光的任何化合物。紫外吸收化合物可混入单体混合物中并在单体混合物聚合时加入聚合物基体中。适用的紫外吸收化合物包括取代的二苯酮(如2-羟基二苯酮和2-(2-羟苯基)-苯并三唑。最好采用可与上述式(i)和式(ii)单体共聚合，从而与聚合物基体形成共价键的紫外吸收化合物，这样就可使紫外吸收化合物从人工晶体中渗出，进入眼腔内的可能性降至最低。适用的可共聚合的紫外吸收化合物是美国专利4304895公开的取代2-羟基二苯酮和美国专利4528311公开的2-羟基-5-丙烯酰氧基苯基-2H-苯并三唑。最优选的紫外吸收化合物是2(3’-甲代烯丙基-2’-羟基-5’-甲基苯基)苯并三唑。
与紫外吸收剂情况一样，优选采用能与式(i)和式(ii)单体共聚合的蓝光吸收化合物。适用的可聚合的蓝光封闭生色团包括美国专利5470932中公开的那些化合物。
一般来说，本发明的共聚物可通过常规聚合方法而制得。例如，先制成符合所需比例的液态单体与常规热自由基引发剂的混合物，然后将混合物导入适于形成眼用晶体的模具中，并通过适度的加热以激活引发剂而实施聚合作用。
可将以本发明公开的聚合物制造的人工晶体(IOL)设计为可被压扁或折叠成一个能通过较小切口的小的截面。例如人工晶体可以有通常所说的单片式或多片式设计。一般来说，人工晶体包括光学部和至少一个接触部(haptic)，光学部是指作为晶状体的部分，接触部是连在光学部上的、将光学部固定在眼内适当位置上的曲襻(arm)。光学部和接触部可以是同种材料，也可以是不同材料制成的。之所以称为多片式人工晶体(如图1所示)是因为光学部和接触部是分别制造后，再将接触部连接到光学部上的。可采用常规方法将接触部连接在光学部上。对于单片式人工晶体来说，光学部和接触部是由一片材料制成的。根据材料的不同，可从制备人工晶体的材料切出或以车床车出接触部。
如果光学部是在两个聚丙烯半模之间进行模塑(如图2所示)的话，则模塑和钻孔操作是容易进行的。将含有经固化的光学材料的模具置于车床上，车出所需的光学部直径。然后在卸去半模前可容易地将模具安装好以进行钻孔操作。为使车削和钻孔操作便于进行，可在实施这两项操作前将模具/光学部置于冷藏箱中冷却至低于10℃，优选低于0℃。
通过下面实施例对本发明作进一步的说明，这些实施例只是说明性的，而不是对本发明的限制。
实施例将如表1所列的实施例1-3的混合物各自装入两个模具中(i)图1所示IOL的模具和(ii)由两片聚丙烯制造的片状模具。用弹簧夹夹紧充满混合物的模具，并在80℃的烘箱中固化2小时，然后在110℃固化2小时。在聚合作用终了时，使模具冷却至室温，然后打开模具，取出已固化的人工晶体和聚合物薄片。
表1
*所有数值都以重量份表示列于表2中的已固化人工晶体和薄片的物理性能是按下法(室温下)测定的玻璃化转变温度(Tg)是采用常规设备以差热分析法测定的，正割模量(磅/平方英寸)、拉伸强度(磅/平方英寸)和极限伸长率(％应变)是采用1122型Instron材料试验机，以哑铃状的材料试样测定的。折射率是用阿具折射仪测定的表2
应该指出的是，对于经充分说明的本发明来说，只要不违背本发明的宗旨或基本特征，它还可以有其它的具体形态或变体的实施方案。因此，从各方面来看，上述实施方案应被认为是对本发明的说明，而不是对本发明的限制，本发明的范围是由所附权利要求书而不是上述说明书规定的，所有根据权利要求书的含义和范围所作的变更都属本发明。
权利要求
1.一种共聚物，该共聚物主要由(i)一种或多种具有结构式(i)的单体和(ii)一种或多种具有结构式(ii)的单体所组成
式中，x是H或CH3；n是0-10，Y或无或是O、S或NR，其中R是H、CH3、CnH2n+1(n＝1-10)、异-OC3H7、C6H5或CH2C6H5，Ar是任何未取代的芳环或被H、CH3、C2H5、正-C3H7、异-C3H7、OCH3、C6H11、Cl、Br、C6H5或CH2C6H5取代的芳环；
(ii)式中x，x’各自为H或CH3，n，n’各自为2或3，m，m’各自为2-25，Ar，Ar’各自的规定同上，a是1或2，Z是C(CH3)2或S(＝O)2。
2.权利要求1的共聚物，其中式(i)单体的X＝H，n＝2-4，Y或无或是O及Ar＝苯基。
3.权利要求2的共聚物，其中式(i)单体选自丙烯酸2-苯基乙酯、丙烯酸2-苯氧基乙酯、丙烯酸3-苯基丙酯、丙烯酸3-苯氧基丙酯、丙烯酸4-苯基丁酯及丙烯酸4-苯氧基丁酯。
4.权利要求1的共聚物，其中式(ii)单体的x和x’＝H，n和n’＝2，m和m’各自＝2-12，Ar和Ar’＝苯基，Z＝C(CH3)2以及a为1。
5.权利要求4的共聚物，其中m和m’＝2。
6.权利要求2的共聚物，其中式(ii)单体的x和x’＝H，n和n’＝2，m和m’各自＝2-12，Ar和Ar’＝苯基，Z＝C(CH3)2以及a为1。
7.权利要求1的共聚物，其中式(i)单体的总量为至少约60(重量)％。
8.权利要求7的共聚物，其中式(i)单体的总量为至少约80(重量)％。
9.权利要求1的共聚物还包括选自聚合引发剂、可共聚的交联单体及可共聚合的紫外和蓝光封闭的生色团的其它成分。
10.一种眼用晶体，该晶体主要由(i)一种或多种具有结构式(i)的单体和(ii)一种或多种具有结构式(ii)的单体所组成
式中，x是H或CH3；n是0-10，Y或无或是O、S或NR，其中R是H、CH3、CnH2n+1(n＝1-10)、异-OC3H7、C6H5或CH2C6H5，Ar是任何未取代的芳环或被H、CH3、C2H5、正-C3H7、异-C3H7、OCH3、C6H11、Cl、Br、C6H5或CH2C6H5取代的芳环；
式中x，x’各自为H或CH3，n，n’各自为2或3，m，m’各自为2-25，Ar，Ar’各自的规定同上，a是1或2，Z是C(CH3)2或S(＝O)2。
11.权利要求10的眼用晶体，其中式(i)单体的X＝H，n＝2-4，Y或无或是0，Ar＝苯基。
12.权利要求11的眼用晶体，其中式(i)单体选自丙烯酸2-苯基乙酯、丙烯酸2-苯氧基乙酯、丙烯酸3-苯基丙酯、丙烯酸3-苯氧基丙酯、丙烯酸4-苯基丁酯及丙烯酸4-苯氧基丁酯。
13.权利要求10的眼用晶体，其中式(ii)单体的X和X’＝H，n和n’＝2，m和m’各自＝2-12，Ar和Ar’＝苯基，Z＝C(CH3)2及a为1。
14.权利要求13的眼用晶体，其中m和m’＝2。
15.权利要求11的眼用晶体，其中式(ii)单体的X和X’＝H，n和n’＝2，m和m’各自＝2-12，Ar和Ar’＝苯基，Z＝C(CH3)2及a为1。
16.权利要求10的眼用晶体，其中式(i)单体的总量为至少约60(重量)％。
17.权利要求16的眼用晶体，其中式(i)单体的总量为至少约80(重量)％。
18.权利要求10的眼用晶体还包括选自聚合引发剂、可共聚合的交联单体及可共聚合的紫外和蓝光封闭生色团的成分。
19.权利要求10的眼用晶体，其中眼用晶体是人工晶体的光学部分。
全文摘要
本文公开了适用作眼用晶体(如折叠式人工晶体)的高折射率共聚物。本发明的高折射率共聚物主要由(i)一种或多种具有结构式(i)的单体和(ii)一种或多种具有结构式(ii)的单体所组成,式i中,x是H或CH
文档编号C08F220/18GK1259965SQ97182306
公开日2000年7月12日 申请日期1997年8月12日 优先权日1997年8月12日
发明者A·R·莱伯伊弗, M·卡拉凯勒 申请人:阿尔康实验室公司