专利名称：聚合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的生物相容性聚合物、特别是全氟烷基聚醚大单体与带电荷的单体的共聚物，和由其形成的产品、如膜或光学元件和植入物。
全氟烷基聚醚(PFPE)聚合物和其在眼科方面的应用从例如PCT申请WO96/31548、WO97/35905和WO97/35906中已知。这些文献公开了PFPE在体内和体外能够支撑细胞生长并与眼角膜上皮细胞连接。决定蛋白质沉积和细胞生长支撑量的聚合物-组织界面可通过血浆涂层控制，该涂层随后可与生物蛋白质如胶原或多糖如葡聚糖连接。然而，该技术基本上局限于表面改性，而不能改变聚合物的内表面，这尤其对于多孔聚合物是一个严重的缺点。因此，一旦它们扩散过表面后就难以控制诸如过量蛋白质或脂类沉积这样的现象。此问题对于多孔聚合物更严重，因为在该多孔结构内存在的很大的表面积与体积比，使蛋白质或脂类等在聚合物上有足够的沉积区域。
现在已令人吃惊地发现，若将一种合适的PFPE大单体与一种或多种不同的带电荷的单体共聚，可获得新的PFPE聚合物，该聚合物具有改进的润湿性和细胞生长能力以及相当低的在表面上累积蛋白质或脂类的趋势。
因此，本发明一方面涉及一种聚合物，它包括一种或多种全氟烷基聚醚单元及一种或多种选自两性离子单元和阴离子与阳离子单元的混合物的带电荷单元。
本领域熟练技术人员将理解术语“全氟烷基聚醚单元”和“PFPE单元”优选指下式的部分-OCH2CF2O(CF2CF2O)x(CF2O)yCF2CH2O- (1)其中CF2CF2O和CF2O单元可无规分布或作为嵌段分布于整个链中，其中x和y可以相同或不同，这样全氟聚醚的分子量为242至8000，优选242至4000。式(1)中x优选为0至20，更优选8至12,y为0至25，更优选10至14。式(1)中x和y进一步更优选都不为零，因此x为1至20，更优选8至12,y为1至25，更优选10至14。
合适的带电荷单元是例如分离的阴离子与阳离子单元的混合物，或者更优选包括一个阴离子和一个阳离子基团的两性离子单元。
合适的带电荷单元例如对应于下式 其中(ⅰ)三个变量R5、R6和R7中的两个为氢，第三个为氢、羧基、羧甲基或C1-C4烷基；或(ⅱ)R5和R6与相邻的碳原子一起形成5-至7-元环脂族或杂环，和R7为氢；或(ⅲ)R5和R6各自为氢，R7和A与相邻的碳原子一起形成5-至7-元环脂族或杂环；或(ⅳ)R5和R7各自为氢，R6和A与相邻的碳原子-起形成5-至7-元环脂族或杂环；A为直接键或官能团，例如羰基、碳酸酯、酰胺、酯、二羧酸酐、二碳酰亚胺、脲或氨基甲酸酯；和Z为包括阴离子基团或阳离子基团或各一个阴离子基团和一个阳离子基团的脂族、环脂族或杂环部分。
式(2)的一组优选单元对应于下式 其中A为直接键或上述官能团，优选羰基、酯或酰胺官能团，更优选酯基-C(O)-O-。
式(2)的另一组合适单元对应于下式 其中q为整数2，或优选1,A和Z为上面定义的。
式(2)的另一组合适单元对应于下式 其中R8为氧，或优选氮，Z为上面定义的。
式(2)的再一组合适单元对应于下式 其中R8和Z为上面定义的。
Z部分的合适阴离子基团为例如-COO-、-SO3-、-OSO3-、-OPO3H-、-OPO2-OR11或二价-OPO2--O-，其中R11为例如C1-C12-烷基，优选C2-C8-烷基，特别是C3-C6-烷基；优选-SO3-、-OPO2-OR11或二价-OPO2--O-，特别是基团-SO3-。
Z部分的合适阳离子基团为例如基团-NRR′R″+或二价基团-NRR′+-，其中R、R′和R″可以相同或不同，且各自独立地为例如氢或C1-C24-烷基，优选氢或C1-C4-烷基，最优选各自为甲基或乙基。
一组优选的Z部分为其中Z包括上述一个阳离子基团的阳离子。另一组优选的Z部分为其中Z包括上述一个阴离子基团的阴离子。Z更优选为包括上述各一个阴离子和一个阳离子的两价离子部分。
Z部分为例如未氟化或氟化的C2-C30-烷基，优选未氟化C2-C12-烷基，更优选未氟化C3-C8-烷基，其在每一情况下未被间隔或被-O-间隔并被上述阴离子和阳离子中的一个或两个取代和/或间隔。Z优选为被上述阴离子和阳离子中各一个取代和/或间隔的C2-C12-烷基，进一步更优选C3-C8-烷基。
作为环脂族或杂环部分的Z例如为下式的基团[(alk)-(R9)s]t-R10(3)其中(alk)为C1-C12-亚烷基，优选C1-C4-亚烷基，s为0或1,t为0或优选1,R9为例如-O-或-NH-,R10为5-至7-元环脂族或杂环，优选5-或6-元杂环，其在每一情况下被上述阴离子和阳离子中一个或两个取代和/或间隔。Z优选为式(3)的两性离子部分，其中(alk)和t具有上面所述的含义，R9为包括二价基团-NRR′+-和上述一个阴离子基团(优选羧基)的5-或6-元杂环。
本发明的优选带电荷单元为式(2a)的两性离子单元，其中A为羰基、酯基或酰胺基，Z为被-NRR′R″+、-COO-、-SO3-、-OSO3-、-OPO2-OR11或OPO3H-取代和/或被基团-NRR′+-或-OPO2--O-间隔的C2-C12-烷基，R、R′和R″各自独立地为氢或C1-C12-烷基，R11为C1-C12-烷基，条件是Z含有各一个阴离子和一个阳离子。
优选的一组两性离子单元对应于上式(2a)，其中-A-Z为下式的基团-C(O)O-alk-NRR′+-alk′-An-(3a)或-C(O)O-alk-O-PO2--O-alk′-NRR′R"+(3b),其中R、R ′和R"可以相同或不同，且各自独立地为氢或C1-C12-烷基，优选C1-C4-烷基，更优选甲基或乙基；alk和alk′可以为相同或不同的，且各自独立地为C1-C12-亚烷基，优选C1-C8-亚烷基，更优选C1-C6-亚烷基，最优选C1-C4-亚烷基；An-为阴离子基团COO-、-SO3-、-OSO3-、-OPO2-OR11或-OPO3H-，优选-COO-、-OPO2-OR11或-SO3-，更优选-OPO2-OR11或-SO3-，最优选-SO3-，其中R11为C1-C12-烷基，优选C2-C8-烷基，特别是C3-C6-烷基。进一步更优选的一组两性离子单元对应于上式(3a)，其中上述含义和优选性适合其中所含的变量。
在本发明另一实施方案中，聚合物包括例如式(2a)的各阴离子和阳离子单元的混合物，其中A和Z符合上述含义和优选性，条件是阴离子单元Z包括一个上述阴离子基团，阳离子单元包括上述一个阳离子单元。
本发明的聚合物例如可通过将一种或多种包括至少一个PFPE单元的大单体与至少一种可聚合的带电荷单体或其前体共聚获得，若使用带电荷的单体前体，则在共聚反应后将该前体单元转化为带电荷的单元。优选将PFPE大单体与各一种阳离子和一种阴离子单体的混合物共聚，或特别是与两性离子单体共聚。
具有至少一个全氟聚醚单元的优选大单体包括但不限于例如下面给出的式(4)、(5)和(6)的那些Q-(PFPE-L)n-1-PFPE-Q (4),
Q-B-(L-B)n-T (5),Q-PFPE-L-M-L-PFPE-Q(6),其中在这些通式中Q可以为相同或不同的且为可聚合的基团，PFPE为上面定义的式(1)的二价残基，L为二官能连接基团；n为至少1；各B可以为相同或不同的，并为分子量100至4000的二官能嵌段，其中至少一个B为式(1)的全氟聚醚；T为不能通过自由基聚合但可含有其它官能团的一价末端基团；和M为具有分子量180至6000的衍生自式(7)的硅氧烷重复单元和如下描述的官能团的二官能聚合物或共聚物的残基 其中R1和R1′可以相同或不同，并选自氢、烷基、芳基和卤素取代的烷基，特别是C1-C8烷基，苯基和C1-C8卤代烷基。R1和R1′优选为甲基。
在上式(4)、(5)和(6)中，适用如下定义优选n为1至5，更优选n为1至3。特别优选其中n为1的大单体。
Q为优选包括可进行自由基聚合反应的烯属不饱和部分的可聚合基团。Q优选为下式的基团P1-(Y)m-(R2-X1)p- (8)其中P1为可自由基聚合基团；Y为-CONHCOO-、-CONHCONH-、-OCONHCO-、-NHCONHCO-、-NHCO-、-CONH-、-COO-、-OCO-、-NHCOO-或-OCONH-；m和p各自独立地0或1；R2为具有至多20个碳原子的有机化合物的二价基团；和X1为例如直接键或基团-NHCO-或-CO-。
可自由基聚合基团P1为例如具有至多20个碳原子的链烯基、链烯基芳基或链烯基亚芳基烷基。链烯基的例子乙烯基，烯丙基，1-丙烯-2-基，1-丁烯-2-、-3-和-4-基，2-丁烯-3-基，以及戊烯基、己烯基、辛烯基、癸烯基和十一碳烯基的各种异构体。链烯基芳基的例子是乙烯基苯基、乙烯基萘基或烯丙基苯基。链烯基亚芳基烷基的例子是邻-、间-或对-乙烯基苄基。
P1优选为具有至多12个碳原子的链烯基芳基，特别优选具有至多8个碳原子的链烯基，特别是具有至多4个碳原子的链烯基。
Y优选为-COO-、-OCO-、-NHCONH-、-NHCOO-、-OCONH-、NHCO-或-CONH-；特别优选-COO-、-OCO-、NHCO-或-CONH-；特别是-COO-或-CONH-。
X1优选为-NHCO-。
在优选的实施方案中，系数m和p不同时为0。若p为0，则m优选为1。
R2优选为至多6个碳原子的亚烷基、亚芳基、饱和二价环脂族基团，亚芳基亚烷基，亚烷基亚芳基，亚烷基亚芳基亚烷基或亚芳基亚烷基亚芳基。
R2优选为至多12个碳原子的二价基团，特别优选具有至多8个碳原子的二价基团。在优选的实施方案中，R2进一步为至多12个碳原子的亚烷基或亚芳基。R2的一个特别优选的实施方案为低级亚烷基，特别是具有至多4个碳原子的低级亚烷基。
Q特别优选选自丙烯酰基、甲基丙烯酰基、苯乙烯基、丙烯酰氨基、丙烯酰氨基烷基、丙烯酰氧基氨基羰基或其衍生的任何基团。Q最优选为式(8)的化合物，其中P1为至多4个碳原子的链烯基，Y为-COO-、R2为2至4个碳原子的亚烷基，X1为-NHCO-,m和p各自为1，特别为基团CH2=C(CH3)-C(O)O-(CH3)2-NH-C(O)-应理解上述基团Y和X1对于Y，左边的键指向基团P1，右边的键指向基团(R2-X1)或PFPE，对于X1，左边的键指向R2，右边的键指向PFPE。
连接基团L可为能够与羟基反应的任何二官能部分的二价残基。L的合适前体为α,ω-二环氧化物、α,ω-二异氰酸酯、α,ω-二异硫氰酸酯、α,ω-二酰氯、α,ω-二硫代酰氯、α,ω-二羧酸、α,ω-二硫代羧酸、α,ω-二酸酐、α,ω-二硫代异氰酸酯、α,ω-二酮、α,ω-二烷基酯、α,ω-二卤化物、α,ω-二烷基醚、α,ω-二羟甲基酰胺。优选连接基团为二异氰酸酯的二价残基-C(O)-NH-R3-NH-C(O)-或相应的二硫代异氰酸酯残基，其中R3为至多20个碳原子的二价有机基团。
二价基团R3为例如具有至多20个碳原子的亚烷基、亚芳基、亚芳基亚烷基或亚芳基亚烷基亚芳基，具有6至20个碳原子的饱和二价环脂族基团或具有7至20个碳原子的环亚烷基亚烷基环亚烷基。
在优选的实施方案中，R3为具有至多14个碳原子的亚烷基、亚芳基、亚芳基亚烷基或亚芳基亚烷基亚芳基，或具有6至14个碳原子的饱和二价环脂族基团。在特别优选的实施方案中，R3为具有至多12个碳原子的亚烷基或亚芳基或具有6至14个碳原子的饱和二价环脂族基团。
在优选的实施方案中，R3为具有至多10个碳原子的亚烷基或亚芳基或具有6至10个碳原子的饱和二价环脂族基团。
R3特别优选为衍生自二异氰酸酯如己烷1,6-二异氰酸酯、2,2,4-三甲基己烷1,6-二异氰酸酯、亚丁基二异氰酸酯、亚苯基1,4-二异氰酸酯、甲苯2,4-二异氰酸酯、甲苯2,6-二异氰酸酯、间-或对-四甲基二甲苯二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯或环己烷1,4-二异氰酸酯的基团。
芳基为未被取代或优选被低级烷基或低级烷氧基取代的碳环芳基。例子为苯基、甲苯基、二甲苯基、甲氧基苯基、叔丁氧基苯基、萘基和苯萘基。
亚芳基优选为未被取代或优选被低级烷基或低级烷氧基取代的亚苯基或亚萘基，特别是1,3-亚苯基、1,4-亚苯基或甲基-1,4-亚苯基、1,5-亚萘基或1,8-亚萘基。
饱和二价环脂族基团优选为未被取代或被一个或多个低级烷基(如甲基)取代的亚环烷基，如亚环己基或亚环己基(低级亚烷基)，例如亚环己基亚甲基，如三甲基亚环己基亚甲基，如二价异佛尔酮基团。
对于本发明，涉及基团和化合物的术语“低级”特别指具有至多8个碳原子，优选至多4个碳原子的基团或化合物，除非另有定义。
低级烷基特别具有至多8个碳原子，优选至多4个碳原子，为例如甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基或异己基。
亚烷基具有至多12个碳原子，并可为直链或支化的。合适的例子为亚癸基、亚辛基、亚己基、亚戊基、亚丁基、亚丙基、亚乙基、亚甲基、2-亚丙基、2-亚丁基、3-亚戊基等。
低级亚烷基为具有至多8个碳原子，特别优选至多4个碳原子的亚烷基。低级亚烷基的特别优选含义为亚丙基、亚乙基和亚甲基。
在亚烷基亚芳基或亚芳基亚烷基中的亚芳基单元优选为未被取代或被低级烷基或低级烷氧基取代的亚苯基，其中亚烷基单元优选为低级亚烷基，如亚甲基或亚乙基，特别是亚甲基。因此这些基团优选为亚苯基亚甲基或亚甲基亚苯基。
低级烷氧基特别具有至多8个碳原子，优选至多4个碳原子，为例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基或己氧基。
亚芳基亚烷基亚芳基优选为亚烷基具有至多8个碳原子，特别是至多4个碳原子的的亚苯基(低级亚烷基)亚苯基，如亚苯基亚乙基亚苯基或亚苯基亚甲基亚苯基。
衍生二价残基L的优选二异氰酸酯的一些例子包括三甲基亚己基二异氰酸酯(TMHMDI)、异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)、亚甲基二苯基二异氰酸酯(MDI)和1,6-亚己基二异氰酸酯(HMDI)。
嵌段B可为单体、低聚物或聚合物嵌段。各嵌段B的分子量和化学组成可以为相同或不同的，条件是它们落入上述分子量范围内。这些嵌段可以是疏水或亲水性的，条件是至少一个嵌段为式(1)的嵌段。其它合适的嵌段B可衍生自聚(氧亚烷基)。当一个或多个嵌段B为亲水性的时，这些嵌段特别优选衍生自聚(氧亚烷基)，更优选衍生自聚(低级氧亚烷基)，最优选衍生自聚乙二醇。B嵌段最优选选自式(1)的嵌段和聚(氧亚烷基)，条件是至少一个嵌段为式(1)的嵌段。在本发明的两个最优选实施方案中，在式(5)的大单体中存在两个B嵌段，它们或者都为式(1)的嵌段，或其中一个为式(1)的嵌段，另一个衍生自聚(氧亚烷基)、优选聚(低级氧亚烷基)、最优选聚乙二醇。在B嵌段的定义中涉及的“衍生自聚(氧亚烷基)”是指该B嵌段与聚(氧亚烷基)的不同之处在于已从聚(氧亚烷基)中夺取两个末端氢。为举例说明，若衍生自聚乙二醇，则B表示-(OCH2CH2)aO-，其中a为表示重复亚乙氧基数的系数。
末端基团T为不能通过自由基聚合但可含有其它官能团的一价末端基团。优选的基团为氢、烷基、取代烷基、芳基或取代芳基。最优选的基团T为氢、低级烷基和苯基Q或T的合适取代可选自具有至多10个碳原子的烷基、链烯基、链炔基、芳基、卤素、卤烷基、卤链烯基、卤炔基、卤芳基、羟基、烷氧基、链烯氧基、芳氧基、卤烷氧基、卤链烯氧基、卤芳氧基、氨基、烷氨基、链烯氨基、链炔氨基、芳氨基、酰基、芳氧基、链烯酰基、芳酰基、酰氨基、烷基磺酰氧基、芳基磺苯氧基、杂环基、杂环氧基、杂环氨基、卤杂环基、烷氧基羰基、烷基硫、烷基磺酰基、芳基硫、芳磺酰基、氨基磺酰基、二烷基氨基和二烷基磺酰基。
由其衍生M的二官能聚合物含一个独立选取的末端官能团，在该官能团的每一末端可与连接基团L的前体反应，如此形成共价键。优选的末端官能团为羟基或氨基。该官能团可借助亚烷基或其它非活性间隔区与M中的硅氧烷单元连接。优选的末端部分是羟烷基、羟烷氧基烷基和烷基氨基。特别优选的羟烷基是羟丙基和羟丁基；特别优选的羟烷氧基烷基是羟乙氧基乙基和羟乙氧基丙基。优选的R1和R1′基团为甲基。
上述式(6)中的优选M残基对应于下式 其中r为5至100的整数；alk为至多20个碳原子的未被间隔或被氧间隔的亚烷基；基团R4、R4′、R4"和R4相互独立地为烷基、芳基或卤代烷基；X3为-O-或-NH-。
r优选为5至70，特别优选8至50，特别是10至28。
基团R4、R4′、R4″和R4优选相互独立地为具有至多8个碳原子的低级烷基，特别优选具有至多4个碳原子的低级烷基，尤其是具有至多2个碳原子的低级烷基。在进一步特别优选的实施方案中，R4、R4′、R4″和R4各自为甲基。
被氧间隔的亚烷基优选为在两个低级亚烷基的每一个中具有至多6个碳原子的低级亚烷基-氧低级亚烷基，更优选在两个低级亚烷基的每一个中具有至多4个碳原子的低级亚烷基-氧低级亚烷基，例如为亚乙基-氧-亚乙基或亚乙基-氧-亚丙基。
卤取代的烷基优选为被一个或多个，特别是三个卤素如氟、氯或溴取代的低级烷基，例子是三氟甲基、氯甲基、七氟丁基或溴乙基。
优选的大单体为式(4)的单体，其中n为2至5,L是二异氰酸酯的二价残基-C(O)-NH-R3-NH-C(O)-，其中R3为具有至多14个碳原子的亚烷基、亚芳基、亚烷基亚芳基、亚芳基亚烷基或亚芳基亚烷基亚芳基或6至14个碳原子的饱和二价环脂族基团，Q为式(8)的化合物，其中P1为2至4个碳原子的链烯基，Y为-COO-,R2为1至4个碳原子的亚烷基，X1为-NHCO-,m和p各为1。
式(4)的优选大单体为这样一种大单体，即其中n为2至5,L为衍生自三甲基亚己基二异氰酸酯(TMHMDI)的二价残基和Q为衍生自甲基丙烯酸异氰酸酯基乙基酯的残基。
本发明的一个优选实施方案涉及下式(10a)的大单体CH2=C(CH3)COOC2H4NHCO-(-PFPE-CONH-R3-NHCO-)n-1-PFPE-CONHC2H4OCOC(CH3)=CH2其中PFPE为本文定义的式(1)的全氟聚醚,其中x为8至10,y为10至14,n＞1,R3为具有至多12个碳原子的亚烷基或亚芳基，或具有6至14个碳原子的饱和二价环脂族基团。
在本发明的优选实施方案中，提供一种式(10b)的大单体CH2=C(CH3)COOC2H4NHCO-(-PFPE-CONH-R3-NHCO-)n-1-PFPE-CONHC2H4OCOC(CH3)=CH2其中PFPE为本文定义的式(1)的全氟聚醚，n＞1,R3为TMHMDI的三甲基亚己基组分，其中x为8至10,y为10至14。
在本发明的优选实施方案中，提供对应于式(11)至(14)的式(5)的大单体CH2=C(CH3)COOC2H4NHCO-PFPE-CONH-R3-NHCO-PFPE-H (11)CH2=C(CH3)COOC2H4NHCO-PEG-CONH-R3-NHCO-PFPE-H(12)CH2=C(CH3)COOC2H4NHCO-PFPE-CONH-R3-NHCO-PEG-CH3(13)CH2=C(CH3)COOC2H4NHCO-PFPE-CONH-R3-NHCO-PEG-H(14)其中PFPE为式(1)所示的，其中x和y为上面定义的，R3为具有至多14个碳原子的亚烷基、亚芳基、亚烷基亚芳基、亚芳基亚烷基或亚芳基亚烷基亚芳基，或具有6至14个碳原子的饱和二价环脂族基团，和PEG是聚乙二醇的二价残基。PEG优选具有分子量200至2000。
在本发明进一步优选的实施方案中，提供式(15)至(18)的大单体CH2=C(CH3)COOC2H4NHCO-PFPE-CONH-R3-NHCO-PFPE-H (15)CH2=C(CH3)COOC2H4NHCO-PEG-CONH-R3-NHCO-PFPE-H(16)CH2=C(CH3)COOC2H4NHCO-PFPE-CONH-R3-NHCO-PEG-CH3(17)CH2=C(CH3)COOC2H4NHCO-PFPE-CONH-R3-NHCO-PEG-H(18)其中PFPE为式(1)所示的，其中x和y为上面定义的，其中R3为TMHMDI的三甲基亚己基组分，PEG为聚乙二醇的二价基团。PEG优选具有分子量200至2000。在本实施方案中x为10,y为12也是优选的。
式(6)的优选大单体为其中全氟聚醚的分子量为800至4,000、L为衍生自三甲基亚己基二异氰酸酯(TMHMDI)的二价残基和Q为衍生自甲基丙烯酸异氰酸酯基乙基酯的残基的一种大单体。特别优选该全氟聚醚的分子量为约2,000和M的分子量为约1,000。
本发明的优选大单体为如下式(19)所示的CH2=C(CH3)-COO-C2H4-NHCO-PFPE-CONH-R3-NHCO-OCH2CH2CH2-Si(CH3)2-(OSi(CH3)2)11-CH2CH2CH2O-CONH-R3-(19)-NHCO-PFPE-CONH-C2H4-OCO-C(CH3)=CH2其中PFPE为式(1)所示的，式(1)中x为10,y为12,R3为TMHMDI(三甲基亚己基二异氰酸酯)的三甲基亚己基组分。
本发明的聚合物可由一种或一种以上不同的大单体如式(4)、(5)或(6)的单体组成。
本发明的PFPE大单体和其合成方法是已知的，例如参见PCT申请WO96/31546或WO97/35906。
可加入共聚反应中的合适带电荷单体为例如下式表示的 其中R5、R6、R7和A适用上述含义和优选性。
带电荷单体前体的合适可聚合前体由例如下式表示 其中R5、R6、R7和A适用上述含义和优选性，Z′为例如包括活性基团如羟基、氨基或保护氨基(特别是基团-NRR′或-NR-C(O)O-叔丁基)的脂族、环脂族或杂环部分，其中R和R′适用上述含义和优选性。式(2b)的一组优选的单体由下式表示 其中Z1为羟基或氨基或保护氨基，特别是基团-NRR′或-NR-C(O)O-叔丁基，alk、R和R′在每一情况下适用上述含义和优选性。
可在聚合反应前或聚合反应后，例如通过非必要地在除去保护基团后进行酸处理或用烷基卤季铵化氨基，将式(2b)或(2b′)的组分转化为带电荷形式。两性离子部分例如非必要地通过用包括阴离子基团如-COOH、-SO3H、-OSO3H或-OPO3H2或其合适盐的化合物季铵化氨基获得。合适的季铵化试剂为例如烷基磺内酯(如丙基磺内酯)或卤代烷基羧酸(如碘乙酸)。包括含羟基或氨基的基团Z′的式(2b)或(2b′)的组分例如也可通过将所述羟基或氨基与预先带电荷的化合物，例如与两性离子化合物如氨基酸(包括肽和蛋白质)偶联，转化为带电荷的形式。
本发明的带电荷单体是已知的化合物或可根据本身已知的方法获得。例如，两性离子化合物可在即将进行聚合物反应，通过其中Z1为氨基的上式(2b′)的化合物与合适的季铵化试剂(如烷基磺内酯或卤代烷基羧酸)反应，在现场获得。
在新共聚物的优选组成中，PFPE大单体的重量比为99.5至70％，特别是98至80％，优选98至85％，最优选97至90％，按可聚合组分的总重量计。两性离子单体的比例为例如0.5至30％，特别是2至20％，优选2至15％，最优选3至10％，按可聚合组分的总重量计。
除了PFPE大单体和两性离子单体或其前体外，可将包括一个或多个烯属不饱和基团的另一些共聚单体加入聚合混合物中，该混合物进入反应形成本发明的共聚物。烯属不饱和基团优选选自丙烯酰基、甲基丙烯酰基、苯乙烯基、丙烯酰氨基、丙烯酰氨基烷基，或氨基甲酸酯甲基丙烯酸酯，或其任何取代衍生物。
存在于新聚合物中的共聚单体可为亲水性的或疏水性的或其混合物。合适的共聚单体特别为通常用于生产接触透镜和生物药物的那些。疏水性共聚单体是指通常可制成不溶于水和可吸收低于10wt％水的均聚物的单体。类似的，亲水性共聚单体是指通常可制成可溶于水或者可吸收至少10wt％水的均聚物的单体。
合适的疏水性共聚单体为但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸C1-C18烷基酯和C3-C18环烷基酯，C3-C18烷基丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺，C1-C18烷基链烷酸乙烯基酯，C2-C18链烯，C2-C18卤代链烯，苯乙烯，(低级烷基)苯乙烯，低级烷基乙烯基醚，丙烯酸和甲基丙烯酸C2-C10全氟烷基酯和相应的部分氟化丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，C3-C12全氟烷基乙基硫羰基氨乙基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，丙烯酰氧基和甲基丙烯酰氧基硅氧烷，N-乙烯基卡唑，马来酸、富马酸、衣康酸、中康酸等的C1-C12烷基酯。
优选丙烯腈、具有3至5个碳原子烯属不饱和羧酸的C1-C4烷基酯或具有至多5个碳原子的羧酸的乙烯基酯。。
合适的疏水共聚单体的例子为丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸异丙酯、丙烯酸环己酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、丙烯酸丁酯、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、丁酸乙烯酯、戊酸乙烯酯、苯乙烯、氯丁二烯、氯乙烯、偏二氯乙烯、丙烯腈、1-丁烯、丁二烯、甲基丙烯腈、乙烯基甲苯、乙烯基乙基醚、甲基丙烯酸全氟己基乙基硫羰基氨基乙酯、甲基丙烯酸异冰片酯、甲基丙烯酸三氟乙基酯、甲基丙烯酸六氟异丙酯、甲基丙烯酸六氟丁基酯、甲基丙烯酸三(三甲基甲硅烷氧基甲硅烷基)丙酯(以下称为三甲基丙烯酸酯)、丙烯酸三(三甲基甲硅烷氧基甲硅烷基)丙酯(以下称为三丙烯酸酯)、3-甲基丙烯酰氧基丙基五甲基二硅氧烷和双(甲基丙烯酰氧基丙基)四甲基二硅氧烷。
疏水性共聚单体的优选例子是甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸三氟甲基酯、甲基丙烯酸三氟甲基酯和丙烯腈。
合适的亲水性共聚单体为但不限于羟基取代的低级烷基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、(低级烷基)-丙烯酰胺和-甲基丙烯酰胺、乙氧基化的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、羟基取代的(低级烷基)丙烯酰胺和-甲基丙烯酰胺、羟基取代的低级烷基乙烯基醚、N-乙烯基吡咯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、2-乙烯基噁唑啉、2-乙烯基-4,4′二烷基噁唑啉-5-酮、2-和4-乙烯基吡啶、烯丙基醇等。优选N-乙烯基-2-吡咯烷酮、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、羟基取代的低级烷基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、及羟基取代的(低级烷基)丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺。
合适亲水性共聚单体的例子是甲基丙烯酸羟乙基酯(HEMA)、丙烯酸羟乙基酯、丙烯酸羟丙基酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N,N-二甲基丙烯酰胺(DMA)、烯丙基醇、乙烯基吡啶、甲基丙烯酸甘油酯、N-(1,1-二甲基-3-氧丁基)丙烯酰胺、N-乙烯基-2-吡咯烷酮(NVP)等。
优选的亲水性共聚单体为甲基丙烯酸2-羟乙基酯、N,N-二甲基丙烯酰胺和N-乙烯基-2-吡咯烷酮。
如上所述，合适的共聚单体包括含氟和含硅的烷基丙烯酸酯和可选自各种可得材料的亲水性共聚单体，及其混合物。特别优选的共聚单体包括丙烯酸二氢全氟烷基酯，如丙烯酸二氢全氟辛基酯和丙烯酸1,1-二氢全氟丁酯、丙烯酸三氢全氟烷基酯、丙烯酸四氢全氟烷基酯、甲基丙烯酸或丙烯酸三(三甲基甲硅烷氧基)丙酯，和含胺的共聚单体如N,N-二甲基氨乙基-甲基丙烯酰胺、N,N-二甲基丙烯酰胺和N,N-二甲基-氨乙基-丙烯酰胺。加入各配料中的各共聚单体的优选范围为0至60wt％，最优选0至40wt％，按配料重量计。在本发明的最优选实施方案中，聚合物在无共聚单体存在下制备。
若需要，聚合物网络可通过加入交联剂如多不饱和交联共聚单体增强。典型的交联共聚单体的例子是(甲基)丙烯酸烯丙基酯、二(甲基)丙烯酸低级亚烷基二醇酯、二(甲基)丙烯酸聚(低级亚烷基)二醇酯、二(甲基)丙烯酸低级亚烷基酯、二乙烯基醚、二乙烯基砜、二-和三乙烯基苯、三羟甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯、四(甲基)丙烯酸季戊四醇酯、二(甲基)丙烯酸双酚A酯、亚甲基双(甲基)丙烯酰胺、邻苯二甲酸三烯丙基酯和邻苯二甲酸二烯丙基酯。
若使用交联共聚单体，则其用量为聚合物预期总重量的0.05至20wt％，优选0.1至10wt％，更优选0.1至2wt％。聚合物混合物优选不含交联单体。
本发明的聚合物可通过将一种或多种PFPE大单体、一种或多种带电荷的单体或其合适的前体和非必要的另一些共聚单体和/或添加剂在合适的引发剂存在下共聚由此提供透明聚合物的方式获得。可使用本领域公知的实施聚合的标准方法，其中自由基聚合是优选的。自由基聚合可通过在合适的容器中辐射(使用紫外光)含UV引发剂的单体混合物简单地进行。将该混合物照射足够的时间以能够在单体之间进行聚合。此外，可使用热引发剂如偶氮二异丁腈进行热引发。若使用两性离子单体的前体，则可将该共聚物在照射后用合适的试剂处理以使该前体单元转化为两性离子单元。
聚合混合物可在无或在一种或多种溶剂存在下转化为聚合物。尽管聚合混合物组分的结构对所得模量具有非常明显的影响，但选择溶剂和共聚单体也是有效的。可用的溶剂包括选自酯、醇、醚和卤化溶剂的那些。氟化溶剂是特别适合的，将其与从上述类型中选取的其它溶剂并用(比例1∶9至9∶1)尤其合适。在聚合混合物中溶剂浓度0-70w/w，特别优选10-50w/w是合适的。优选的溶剂包括乙酸酯，特别是乙酸异丙基酯和乙酸叔丁基酯，2-(三氟甲基)-2-丙醇，氯氟链烷，特别是三氟乙烷，和全氟链烷，如全氟-1,3-二甲基环己烷等。
本发明聚合物优选用于生产多孔材料。孔隙可借助材料本身的孔隙提供。此外，可通过各种工艺如PCT申请WO97/35905或WO97/35906中公开的那些工艺将微孔引入聚合物中。
由本发明共聚物制备的多孔聚合物的一个基本区别性特点是，当在水中充分溶涨时它们具有的含水量高于在常规条件下聚合的相同聚合物的含水量。本发明中的这一限定应理解为，要求保护的多孔聚合物在聚合步骤后无须进行任何机械工艺步骤如机械钻孔或蚀刻步骤就具有孔隙和由其带来的较高含水量。“常规条件”应理解为，已经公开的用于聚合包括全氟聚醚单元的聚合物的那些条件。为进一步说明常规条件”，应理解所述条件最优选不包括促进孔隙的条件，而为制备本发明的多孔聚合物要选取促进孔隙的条件。
这些促进孔隙的条件基本上为在聚合期间使用致孔剂(porogens)、由共连续微乳液起始、或选取这样一种溶剂，即该溶剂与要聚合的组分形成均匀溶液，但在聚合期间或聚合结束后显示形成分离相的效果，其中分离的有机溶剂相在整个混合物中形成互穿网络或分散于混合物中。与此相反，常规条件在本申请的上下文中都基本上定义这样一种聚合方法，该方法由均相，例如由在要聚合的组分的有机溶剂中的均匀溶液起始进行，其中所述相保持均相(这样形成的聚合物为可溶聚合物)，或所述均相在聚合结束后转化为相互分离的溶剂相和连续聚合物相(这样形成的聚合物为不溶于所选溶剂的聚合物)。
本发明的多孔聚合物在水中完全溶涨时其含水量为例如5至60wt％，优选10至60wt％，进一步更优选20至55wt％，特别优选25至50wt％。
本发明的微孔聚合物可通过包括如下步骤的方法获得ⅰ)形成包括可聚合组分和有机溶剂的混合物，其中可聚合的组分包括至少一种PFPE大单体和一种带电荷的单体；ⅱ)聚合所述混合物，其中在所述混合物聚合后至少明显比例的所述有机溶剂立刻变为分离相形式，且其中所述分离有机溶剂相在整个混合物中形成互穿网络或分散于整个混合物中；和ⅲ)除去分离的有机溶剂相。该方法以下称为方法A。生产本发明的多孔聚合物的另一合适方法，包括如下步骤ⅰ)将致孔剂分散于可聚合组分的连续相中，其中可聚合的组分包括至少一种PFPE大单体和一种带电荷的单体，且其中所述致孔剂为可被取代的聚(亚烷基)二醇；ⅱ)聚合所述分散体；和ⅲ)从微孔聚合物中除去致孔剂。该方法以下称为方法B。
与制造方法有关的进一步公开涉及方法A和B，除非另有具体说明。
可聚合的组分包括至少一种PFPE大单体和一种带电荷的单体，其中上述含义和优选性在每一情况下都适合。其它所述共聚单体可用于在微孔聚合物中提供合适的性能。若使用，这些共聚单体在聚合组分中的存在量优选为聚合组分的1至60wt％，最优选2至40wt％。
当可聚合的组分包括烯属不饱和单体时，该聚合可在自由基引发剂存在下借助离子辐射、光或热引发。优选使用自由基引发剂如苯偶姻甲基醚、Darocur、偶氮二异丁腈、苯甲酰过氧化物、过氧二碳酸酯等。特别优选的光化学自由基引发剂是苯偶姻甲基醚和Darocur1173(Ciba-Geigy AG的注册商标)。自由基由引发剂通过热或光化学方式形成；也可以使用氧化还原引发。
应理解“有机溶剂”可为混合物，且可非必要地含有表面活性剂、水、极性或非极性材料中的一种或多种物质。
在方法A中，有机溶剂优选为极性溶剂，优选选自短链醇、胺、醚、腈、羧酸和酮，及其混合物。所述短链醇、胺、醚、腈、羧酸或酮可为环状的、支化或线性的；特别优选支链化合物。短链化合物内的碳数可为1-12；优选2-8。优选的溶剂为具有至多12个碳原子的胺，至多12个碳原子的醇，至多12个碳原子的醚，至多12个碳原子的腈，至多12个碳原子的羧酸和至多12个碳原子的酮。更优选的有机溶剂为非氟化的C1-C12链醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、3-甲基-2-丁醇、环己醇或环戊醇，氟化的C2-C8链醇如三氟乙醇，C1-C10胺如3-己胺和异丙胺，C1-C10醚如二异丙醚，C1-C10腈如乙腈，C1-C10羧酸如乙酸，和C1-C10酮如环己酮或对氟苯甲酮，进一步更优选具有至多7个碳原子的那些溶剂。进一步优选非氟化C1-C10链烷醇，氟化的C2-C8链醇、C1-C10胺、二异丙基醚、C1-C10腈、C1-C10羧酸和C1-C10酮，进一步更优选具有至多7个碳原子的溶剂。特别优选的有机溶剂是醇，包括上述优选的那些。
还可以用非极性溶剂作为有机溶剂，但优选上述极性溶剂与少量非极性溶剂的混合物。该非极性溶剂可为具有至多12个碳原子的烃溶剂，该烃溶剂可为环状、支化或线性的，并可被低级烷基、低级烷氧基或卤素，如甲基、乙基、甲氧基、氟或氯取代。优选的这种非极性溶剂为具有至多8个碳原子的所述烃溶剂，如环己烷或对氟甲氧基苯。这些非极性溶剂的量，若不单独使用，优选为所用溶剂总量的至多25％，更优选至多10％。
优选的有机溶剂为C1-C3链烷醇，二异丙基醚、3-己醇、环戊醇、3-己胺和异丙基胺，特别是C1-C3醇如甲醇、乙醇或异丙醇。
在方法B中，用于本发明的致孔剂可选自非必要取代(即未取代或取代)的聚(亚烷基)二醇，优选在可为相同或不同的各亚烷基中具有至多7个碳原子的那些。优选未取代的聚(亚烷基)二醇。致孔剂优选一种或多种聚(低级亚烷基)二醇，其中这里低级亚烷基是指在各亚烷基单元中至多6个碳原子，优选至多4个碳原子的亚烷基。我们发现，聚丙二醇是本发明方法中特别优选的致孔剂。致孔剂可具有各种分子量，优选分子量低于4000，进一步更优选低于1000。我们已发现，致孔剂在室温下优选为液体。应理解取代聚(亚烷基)二醇包括其中一个或多个羟基基团被醚基团如低级烷氧基、或酯基如低级烷基羰氧基取代的聚(亚烷基)二醇，这样取代的聚(亚烷基)二醇优选以聚(亚烷基)二醇-单醚、聚(亚烷基)二醇-二醚、聚(亚烷基)二醇-单酯、聚(亚烷基)二醇-二酯或聚(亚烷基)二醇-单醚-单酯为代表。
尽管聚丙二醇是特别优选的，但也可使用其它聚亚烷基二醇如聚乙二醇。
可聚合组分可借助任何常规方式分别与有机溶剂或致孔剂，以及其它组分混合。例如可通过振摇或搅拌将可聚合组分分别与有机溶剂或致孔剂，以及其它组分混合。组分加入混合物中的顺序不太重要。不需要将构成可聚合组分的各种组分在加入混合物中之前合并。该混合物可为均匀溶液形式或可分别含有有机溶剂或致孔剂作为不同相，如为分散体、微乳液或优选共连续微乳液形式。在方法A中，聚合前的混合物形式不太重要，因为在聚合期间为混合物形式可控制微孔聚合物的形态。
该混合物可为微乳液形式。微乳液是热动力学稳定的且基本上透明的两相体系，该两相体系通常通过表面活性剂的界面层稳定。微乳液通常由分散于连续介质中的均匀球形液滴构成。颗粒尺寸通常为10-2μm大小。微乳液还可以共连续结构形式存在，其中各相在其它相内以连续互穿网络形式存在。
在方法A中，可非必要地将少量改性组分在聚合前加入混合物中，例如，可加入其它溶剂。合适的其它溶剂包括乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、水和氟化醇。在很多情况下，可加入这些溶剂降低溶液粘度或制备容易分配到例如模具中的溶液。
在方法B中，可非必要地将少量改性组分在聚合前加入混合物中，例如可加入溶剂。合适的溶剂包括短链醇、胺或醚，以及乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、水和氟化醇。在很多情况下，可加入这些溶剂降低溶液粘度或制备容易分配到例如模具中的溶液。短链醇可为环状的、支化或线性的；特别优选支链化合物。短链化合物内的碳数可为1-12；优选2-8，然而特别优选异丙醇、二异丙基醚、3-己醇、环戊醇、3-己胺和异丙基胺。
可将表面活性剂，优选氟化表面活性剂加入混合物中。使用表面活性剂是控制孔尺寸和密度的有效方式。优选含氟的非离子表面活性剂。特别优选的表面活性剂包括市购的氟化表面活性剂，如Zonyl(DuPont)和Fluorad(3M)。由全氟疏水性尾和亲水性聚(环氧乙烷)头基团构成的Zonyl表面活性剂是用于本发明方法的特别优选表面活性剂。
可在本发明中用作表面活性剂的另一类化合物为这里公开的式Ⅱ的大单体。这些化合物更详细公开于国际专利申请PCT/EP96/01256中，该专利公开的相应内容，包括其优选性这里作为参考引入。
该混合物可通过上述涉及引发可聚合组分的任何方便方法聚合。合适的聚合条件是本领域熟练技术人员显而易见的。例如，温度可为-100至350℃，压力可为低于大气压至高于大气压。
在方法A中，在聚合后很大比例的有机溶剂立即为分离的相形式。分离的有机溶剂相可为在整个聚合组分中的互穿网络形式或可以液滴形式分散于整个聚合组分中。
同样在方法A中，应理解“很大比例的有机溶剂为分离的相形式”，是指存在足够的有机溶剂相形成有机溶剂相的互穿网络或有机溶剂相的分散体。本领域熟练技术人员应理解，根据聚合组分和有机溶剂，在聚合物组分中和最终在多孔聚合物中可吸附或保留一定比例的有机溶剂。通常在聚合后大于60％，优选大于80％，更优选大于95％的有机溶剂立即为分离的相形式。
在方法B中，应理解“很大比例的致孔剂为分离的相形式”，是指存在足够的致孔剂形成互穿网络或分散体。本领域熟练技术人员应理解，根据聚合组分和致孔剂，在聚合物组分中和最终在多孔聚合物中可吸附或保留一定比例的致孔剂。通常在聚合后大于60％，优选大于80％，更优选大于95％的致孔剂立即为分离的相形式。
特别优选有机溶剂或致孔剂分别在聚合组分中形成互穿网络，导致具有网状微孔形态的多孔聚合物。该网状微孔形态可为由相互连接的聚合物球形颗粒组成的开孔的、类似海绵结构，或可具有呈通常相互连接的球形微孔排列的开孔结构。
在另一优选实施方案中，多孔聚合物可为具有分散于整个聚合物中的分离微孔的闭孔形式。
可通过方便的方式从多孔聚合物中分别除去有机溶剂或致孔剂。分别除去溶剂或致孔剂的合适方式包括蒸发、溶剂萃取、洗涤或浸提。
本发明方法可用于生成各种微孔尺寸和形态的物质。各微孔的平均孔径的上限为约5μm，其中100nm是典型的，同时还可获得直径10nm的微孔。
微孔可形成互穿网络。用对具有特定分子量的分子的渗透性表征这些形态是更合适的。处理聚合后的多孔聚合物和用对分子如牛血清清蛋白、阿兰粉和葡萄糖的渗透性表征形态的典型方法描述于PCT申请WO96/31548中。
多孔聚合物的形态和孔隙率可通过分别改变有机溶剂或致孔剂与单体的比例控制。在高比例的有机溶剂或致孔剂下，获得由相互连接的聚合物球形颗粒构成的类似开孔海绵结构。在低比例时，获得微孔的网状网络。在更低比例时，获得闭孔形态。
在方法A中，我们已发现，可聚合组分与溶剂的比例约1∶1.3导致具有由相互连接的聚合物球形颗粒构成的类似开孔海绵结构的多孔聚合物。在比例约1∶0.5时，多孔聚合物通常具有微孔的网状网络。在比例约1∶0.1时，多孔聚合物通常具有闭孔形态。
本发明的特别可用实施方案分别具有连续互穿网络结构的有机溶剂相或致孔剂相，该有机溶剂或致孔剂相可容易萃取，以留下具有微孔的网状网络的多孔PFPE材料，由此导致液体和小直径颗粒通过多孔的聚合物的备用通路。
微孔的尺寸和密度可通过可聚合组分与有机溶剂的比例控制。微小的改变可通过使用上述表面活性剂进行。加入很小比例的水也可提高孔隙率。
通过合适的选取，所得共聚物为光学透明的，其具有的折射率提供与含水介质、组织和细胞材料的良好匹配。因此，本发明的共聚物对于用作眼科器件或眼睛修补物，如角膜高嵌体或植入物是理想的。
本发明的另一实施方案涉及由包括一种或多种全氟烷基聚醚单元和一种或多种上面定义的带电荷单元的聚合物构成的模制品。合适的模制品为例如包括本发明聚合物的生物医学器件，例如眼科器件如接触镜、眼内透镜或人工角膜。
根据本发明生产的聚合物可用本领域公知的常规模塑和加工方法方法成型为其它可用的制品。由于本发明聚合物的视觉透明性，它们可用于组织培养、光学仪器、显微镜玻片等中。
本发明的另一方面是本发明聚合物在薄膜或片材形式如膜或过滤器中的用途。这些聚合物薄膜可与另一支撑薄膜层压以形成复合物。这些应用可涉及对气体或液体的渗透性。
本发明的聚合物可适合用作具有各种用途的膜，包括工业膜、电容器、家用反渗透膜、植入葡萄糖监测器、胶囊包覆生物植入物如胰岛、给药片(drug delivery patches)、使用渗透压的膜蒸馏、活性化合物缓释、用于生物反应器或生物传感器的固定配体。其它应用包括伤口愈合敷料、生物技术和生物医药应用(包括血管移植物)，以及食品、乳品、饮料、低醇啤酒工业中的超滤。
本发明的聚合物，特别是多孔聚合物与活组织高度生物相容，并且在体内或体外支撑人或动物细胞连接和生长。本发明的聚合物还显示在活体内的高透氧性、对蛋白质和营养物的渗透性和光学透明性。本发明聚合物的另一优点涉及在体内在其表面上累积沉积物如蛋白质或脂类沉积物的非常低的趋势。
因此本发明的聚合物特别适合用作医用植入物(如可植入的半渗透膜材料、化妆手术中的组织植入物、含荷尔蒙分泌细胞如胰岛细胞的植入物、乳房植入物、人工关节等)、用于人工器官、组织培养仪器(如瓶子、盘、皿等)、用于生物反应器(如在通过细胞培养生产有用蛋白质和其它组分中使用的那些)、用作制备药用器件的材料、或用作在已有医学器件如血管接枝体、导管、人工胰腺等上的涂层、或作为眼科如接触镜、眼内透镜或人工角膜的材料，或眼修补物如角膜植入物。
眼修补物如角膜植入物可通过在模具中共聚可聚合组分制备，可非必要地将所得共聚物再加工和机械加工至所需的构型。眼修补物可通过本领域熟练技术人员公知的其它方法生产。可按如上所述提供孔隙。
角膜植入物可借助常规外科技术放置于哺乳动物角膜之上、之内或之后。特别地，该角膜植入物可放置于角膜上皮组织下面、该组织内或该组织之间，或放置于角膜基质或角膜的其它组织层内。这些植入物可改变角膜的光学性能(如校准视力缺陷)，和/或改变眼睛外观，如瞳孔着色。角膜植入物可包括光学轴区域(经植入后覆盖瞳孔并提供视敏度)，和低透明区域(它包围光学轴区域的外周)。此外，植入物沿其尺寸具有相同的视敏度。
已发现，高分子量组织流体组分如蛋白质和糖蛋白(例如生长因子、肽和蛋白质荷尔蒙，以及与输送基本金属相关的蛋白质)等沿角膜植入物流动(即在上皮细胞与基质细胞之间以及甚至内皮层内外之间流动)对于角膜植入物的长期保持性及组织前后的活力是重要的。因此，制备的角膜植入物有利地具有足以提供分子量大于10,000道尔顿的组织流体组分在其间的通路的孔隙，由此在植入物的细胞内和其细胞外之间除了提供小分子营养物(如葡萄糖、脂肪和氨基酸)外还提供组织流体组分流。
角膜植入物优选具有足够的孔隙以使分子量≥10,000道尔顿，如10,00至1,000,000道尔顿的蛋白质和其它生物大分子进入角膜高嵌体的光学轴区域，但不足以使细胞和组织侵入角膜高嵌体的光学轴区域。当植入物的孔隙由微孔提供时，光学轴区域包括多个微孔，微孔数不受任何方式限制，但足以在植入物的内和外区域之间提供组织组分的流体。在光学轴区域内形成的微孔不会使可见光折射至导致与视力校正有关的任何问题的程度。应理解，微孔的性能不受几何形状限制，它可为规则或不规则形态。应认识到，并非所有的微孔可具有相同的直径。
在光学轴区域外，角膜植入物可具有与光学轴区域相同的孔隙。此外，围绕光学轴区域周围的植入物区域(可称为边缘)可使角膜的细胞向内生产，由此有助于植入物固定在眼睛内。
在边缘中的孔隙可为由其形成边缘的材料固有特性。对此应理解，边缘可由与光学轴区域相同的材料形成，并可为一个整体。在此情况下，可在光学轴区域和边缘形成不同直径的微孔，其中边缘材料具有比光学轴区域材料高的孔隙，由此使此组织向内生长。与光学轴区域类似，该边缘可由光学透明聚合物组成。此外，边缘可由光学不透明材料组成，或可由光学不透明的多孔材料组成。
本发明的共聚物本身可以比无两性离子单元的聚合物高的效率涂布基质如胶原，原因在于在该聚合物界面存在两性离子基团。
本发明通过如下非限制性实施例进一步描述。除非另有说明，所有份数都按重量计。温度为摄氏度。大单体或聚合物的分子量为数均分子量，除非另有说明。实施例1-8通过将组分按下表中给出的顺序混合制备如下配料。将样品在装有搅拌器的玻璃样品小瓶中充分混合，然后加入光引发剂。加入光引发(Darcour 1173)后，进一步混合5分钟。然后将所得溶液放入聚丙烯模具中并在宽光谱UV灯(1mW/cm-1)下聚合3小时。所有份数都按重量计。
大单体(1)下式的全氟大单体CH2=C(CH3)COOC2H4NHCO-PFPE-CONHC2H4OCOC(CH3)=CH2其中PFPE为3M Experimenal Product L-12875的全氟聚醚组分，它是下式的全氟聚醚的混合物-OCH2CF2O(CF2CF2O)x(CF2O)yCF2CH2O-其中CF2CF2O和CF2O单元可无规分布或作为嵌段分布于整个链中，其中x为8至10的数，y为10至14的数(Mw=2000)；大单体(2)下式的全氟大单体CH2=C(CH3)COOC2H4NHCO-(-PFPE-CONH-R11-NHCO-)0.65-PFPE-CONHC2H4OCOC(CH3)=CH2其中PFPE为上面大单体(1)中定义的，R11为TMHMDI(Mw=1000)的三甲基亚己基组分；两性离子(1)为化合物CH2=C(CH3)-C(O)O-(CH2)2-N(CH3)2+-(CH2)3-SO3-在甲醇中的50％(w/w)混合物；Zonyl FSN=非离子氟化表面活性剂(DuPont)；Darocur1173=光引发剂(Ciba Speciality CHemicals)。
将聚合物从模具中取出并进行常规萃取和干燥工艺以除去所有未聚合的组分。该工艺由如下步骤构成在氟化溶剂如Vertrel XF(DuPont)、TCTFE(Aldrich)或HFE7100(3M)中浸4 h，然后在乙酸异丙基酯中浸16hr，最后在异丙醇中浸4h。真空干燥后，聚合物呈白色。当将该白色聚合物进行从乙醇、75％乙醇/水、50％乙醇/水过夜、25％乙醇/水、然后到纯水或盐水的等级溶剂变化时，它们变透明。该等级溶剂变化具有将水引入多孔PFPE材料的多孔通道中的效果；尽管基于PFPE的材料的非常高疏水性，仍然出现此效果。如此“水化”的聚合物的含水量如下22％(实施例1)、30％(实施例2)、37％(实施例3)、38％(实施例4)、45％(实施例5)、23％(实施例6)、26％(实施例7)、36％(实施例8)；所有百分比都按重量计。
获得的膜在每一情况下显示对牛血清清蛋白的高渗透性(对于测量方法，参见WO97/35906，方法A)，并在表面上支撑角膜上皮细胞的非常有效的连接和生长(对于测量方法，参见WO96/31548)。实施例9-10b按照实施例1-8中描述的工艺并用下表列出的化合物代替实施例1-8中使用的组分，按照下表中给出的量一起反应，也得到了具有良好的多种性能的膜。
两性离子(2)=化合物CH2=C(CH3)-C(O)O-(CH2)10-O-P(O)2--O-(CH2)2-N(CH3)3+两性离子(3)=化合物CH2=C(CH3)-C(O)NH-(CH2)3-N(CH3)2+-(CH2)2-O-P(O)2--(CH2)5-CH3如此“水化”的聚合物的含水量如下43％(实施例9)、48％(实施例10)、10％(实施例10a)和15％(实施例10b)。实施例11-12(通过两性离子单体前体制备膜)(a)按照实施例1-8中描述的工艺并用下表列出的化合物代替实施例1-8中使用的组分，按照下表中给出的量一起反应，得到膜。
DMAEMA=化合物CH2=C(CH3)-C(O)O-(CH2)2-N(CH3)2将组合物在0.2mm厚环形聚丙烯模具(直径约20mm)中流延。
(b1)将0.672g 1,3-丙烷磺内酯溶于25ml甲醇中。将按照步骤(a)获得的干燥多孔膜11和12(在每一情况为0.036g)放入含5ml上述磺内酯溶液的玻璃样品小瓶中。将该小瓶密封并放入37℃的水浴中约4小时。然后滗出磺内酯溶液并将小瓶用水漂洗3次。最后将该膜在水中平衡过夜。从水中取出后，该已处理的膜与未处理的前体11和12相比保持其水膜明显较长的时间，表明已生成亲水的两性离子。这可通过XPS分析膜中的含硫量证实(11b1=1.06％S；12b1=3.22％)。
(b2)将0.75g碘乙酸溶于0.69g三乙胺和25ml乙酸异丙基酯的混合物中。将按照步骤(a)获得的干燥多孔膜11和12(在每一情况为0.036g)放入含5ml上述碘乙酸溶液的玻璃样品小瓶中。将该小瓶密封并放入37℃的水浴中约4小时。然后滗出碘乙酸溶液，将小瓶用乙醇漂洗3次并用水漂洗3次。最后将该膜干燥，并在二氯甲烷(3小时)和甲醇(3小时)中平衡。XPS分析证实膜中存在季铵离子(11b2=1.96％N(=约81％叔胺，19％季胺)；12b2=2.5％N(=约60％叔胺，40％季胺))。
膜11b1、11b2、12b1和12b2在每一情况下显示对牛血清清蛋白的高渗透性(参见如上测量方法)，并在表面上支撑角膜上皮细胞的非常有效的连接和生长(参见如上测量方法)。
权利要求
1．一种聚合物，包括一种或多种全氟烷基聚醚(PFPE)单元及一种或多种选自两性离子单元和阴离子与阳离子单元的混合物的带电荷单元。
2．根据权利要求1的聚合物，其中带电荷单元为两性离子单元。
3．根据权利要求1或2的聚合物，其中PFPE单元为下式所示的-OCH2CF2O(CF2CF2O)x(CF2O)yCF2CH2O- (1)其中CF2CF2O和CF2O单元可无规分布或作为嵌段分布于整个链中，其中x和y可以相同或不同，这样全氟聚醚的分子量为242至8000，优选242至4000。
4．根据权利要求3的聚合物，其中x为1至20,y为1至25。
5．根据权利要求1至4任何一项的聚合物，其中带电荷单元各自对应于下式 其中(ⅰ)三个变量R5、R6和R7中的两个为氢，第三个为氢、羧基、羧甲基或C1-C4烷基；或(ⅱ)R5和R6与相邻的碳原子一起形成5-至7-元环脂族或杂环，和R7为氢；或(ⅲ)R5和R6各自为氢，R7和A与相邻的碳原子一起形成5-至7-元环脂族或杂环；或(ⅳ)R5和R7各自为氢，R6和A与相邻的碳原子一起形成5-至7-元环脂族或杂环；A为直接键或羰基、碳酸酯、酰胺、酯、二羧酸酐、二羧酰亚胺、脲或氨基甲酸酯官能团；和Z为包括阴离子基团或阳离子基团或各一个阴离子基团和一个阳离子基团的脂族、环脂族或杂环部分。
6．根据权利要求5的聚合物，其中阳离子基团为一价基团-NRR′R″+或二价基团-NRR′+-，其中R、R′和R"可以相同或不同，且各自独立地为氢或C1-C12-烷基，阴离子基团为一价基团-COO-、-SO3-、-OSO3-、-OPO3H-、-OPO2-OR11或二价-OPO2--O-，其中R11为C1-C12-烷基。
7．权利要求1至6任何一项的聚合物，其中带电荷的单元为下式的两性离子单元 其中A为直接键或羰基、酯、或酰胺官能基，Z为被-NRR′R″+、-COO-、-SO3-、-OSO3-、-OPO2-OR11或OPO3H-取代和/或被基团-NRR′+-或-O-PO2--O-间隔的C2-C12-烷基，R、R′和R"各自独立地为氢或C1-C12-烷基，R11为C2-C8-烷基，条件是Z含有各一个阴离子和一个阳离子基团。
8．根据权利要求7的聚合物，其中-A-Z为下式的基团-C(O)O-alk-NRR′+-alk′-An-(3a)或-C(O)O-alk-O-PO2--O-alk′-NRR′R"+(3b),其中R、R′和R″可以相同或不同，且各自独立地为氢或C1-C12-烷基；alk和alk′可以为相同或不同的，且各自独立地为C1-C12-亚烷基，An-为阴离子基团-COO-、-SO3-、-OSO3-、-OPO2-OR11或-OPO3H-，其中R11为C2-C8-烷基。
9．根据权利要求1至8任何一项的聚合物，其中PFPE单元衍生自下式的大单体Q-(PFPE-L)n-1-PFPE-Q (4),Q-B-(L-B)n-T (5),或Q-PFPE-L-M-L-PFPE-Q (6),其中Q可以为相同或不同的且为可聚合的基团，PFPE为根据权利要求1定义的式(1)的二价残基，L为二官能连接基团；n为至少1；各B可以为相同或不同的，并为分子量100至4000的二官能嵌段，其中至少一个B为根据权利要求1的式(1)的全氟聚醚；T为不能通过自由基聚合但可含有其它官能团的一价末端基团；和M为衍生自具有分子量180至6000并包括下式的硅氧烷重复单元的二官能聚合物或共聚物的残基 其中R1和R1′可以相同或不同，并选自氢、烷基、芳基和卤素取代的烷基。
10．根据权利要求9的聚合物，其中PFPE单元衍生自式(4)的大单体，其中n为2至5,L是二异氰酸酯的二价残基-C(O)-NH-R3-NH-C(O)-，其中R3为具有至多14个碳原子的亚烷基、亚芳基、亚烷基亚芳基、亚芳基亚烷基或亚芳基亚烷基亚芳基或具有6至14个碳原子的饱和二价环脂族基团，Q为下式的化合物P1-(Y)m-(R2-X1)p- (8)其中P1为2至4个碳原子的链烯基，Y为-COO-，R2为1至4个碳原子的亚烷基，X1为-NHCO-,m和p各为1。
11．根据权利要求1至10任何一项的聚合物，其中带电荷的单元衍生自一种或多种下式的不同单体，或衍生自其合适的前体 其中R5、R6、R7、A和Z为权利要求5定义的。
12．根据权利要求11的聚合物，其中PFPE大单体在聚合混合物中的存在量为99.5至70wt％，带电荷的单体在聚合混合物中的存在量为0.5至30wt％，都按可聚合材料的总重量计。
13．一种制备权利要求1至12任何一项的聚合物的方法，包括将一种或多种包括至少一个PFPE单元的大单体与至少一种可聚合的带电荷单体或其前体共聚，若使用带电荷的单体前体，则在共聚反应后将该前体单元转化为带电荷的单元。
14．可由权利要求13的方法获得的聚合物。
15．根据权利要求1至12任何一项的聚合物，其为多孔的，当在水中充分溶涨时该聚合物具有的含水量高于在常规条件下聚合的相同聚合物的含水量。
16．根据权利要求15的聚合物，其中当在水中充分溶涨时该聚合物具有的含水量为5至60wt％。
17．一种生产根据权利要求15或16的多孔聚合物的方法，包括步骤ⅰ)形成包括可聚合组分和有机溶剂的混合物，其中可聚合的组分包括至少一种PFPE大单体和一种带电荷的单体；ⅱ)聚合所述混合物，其中在所述混合物聚合后至少明显比例的所述有机溶剂立刻变为分离相形式，且其中所述分离有机溶剂相在整个混合物中形成互穿网络或分散于整个混合物中；和ⅲ)除去分离的有机溶剂相。
18．根据权利要求17的方法，其中有机溶剂为C1-C3链烷醇。
19．一种生产根据权利要求15或16的多孔聚合物的方法，包括步骤ⅰ)将致孔剂分散于可聚合组分的连续相中，其中可聚合的组分包括至少一种PFPE大单体和一种带电荷的单体，且其中所述致孔剂为可被取代的聚(亚烷基)二醇；ⅱ)聚合所述分散体；和ⅲ)从微孔聚合物中除去致孔剂。
20．根据权利要求19的方法，其中致孔剂为聚亚烷基二醇。
21．一种模制品，包括根据权利要求1至12和14至16任何一项的聚合物。
22．根据权利要求21的模制品，其为生物医学器件，特别是眼科器件。
23．根据权利要求21的模制品，其为眼修补物，特别是角膜植入物。
24．根据权利要求1至12和14至16任何一项的聚合物用于制造眼科器件或眼修补物的用途。
全文摘要
本发明涉及一种聚合物，它包括一种或多种全氟烷基聚醚单元及一种或多种选自两性离子单元和阴离子与阳离子单元的混合物的带电荷单元，涉及生产无孔或特别是多孔下式的这些聚合物的方法，或包括该聚合物的模制品。该新聚合物具有改进的润湿性和细胞生长性能，因此可用于制造生物医学器件，特别是眼科器件。
文档编号C08G18/81GK1318076SQ99810968
公开日2001年10月17日 申请日期1999年9月13日 优先权日1998年9月15日
发明者H·乔乌克, T·C·休吉斯, J·S·威尔基, G·F·麦吉斯 申请人:诺瓦提斯公司, 联邦科学和工业研究组织