一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种医药中间体2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，属于制药技术领域。
【背景技术】
[0002]2，4，5-三氟苯乙酸为白色或浅色白结晶性粉未，熔点121?125°C。它是一种重要的中间体.可用于新型含氟除草剂的合成，还是新近发展起来的非胰岛素依赖型(II型)糖尿病药物一二肽基肽酶-1V(DP-1V及DPP-1V)酶抑制剂等新药的重要中间体。美国专利US687006报道了 2，4，5-三氟溴苯在转化成格氏试剂后与烯丙基溴进行缩合，再经催化氧化得到三氟苯乙酸.该方法中的格氏反应往往采用乙醚等沸点低、易挥发溶剂，容易爆炸，生产安全性差，格氏试剂不稳定、产品收率低，且所用的三氯化钌催化剂与高碘酸钠氧化剂价格昂贵。中国专利CN 174923A报道，在氯横酸存在下1，2，4-二氟苯先进行氯甲基化、再经氰化、最后水解得到2，4，5-三氟苯乙酸，该方法步骤长、收率低、污染大，且所采用的剧毒物质氰化钠存在着严重的安全隐患。
【发明内容】
[0003]本发明的目的是提供一种2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，该方法条件温和，质量稳定且收率高、纯度好，易实现工业化生产，完全符合作为药物中间体的使用要求。
[0004]本发明是通过下述技术方案实现的:在盐酸溶液中放入1，2，4-三氟苯、多聚甲醛和催化剂AlCl3,加热至70?95°C反应2?3h，冷却，分出有机层，水洗至中性，干燥后进行精馏得到2，4，5-三氟苄氯；将2，4，5-三氟苄氯和甲酸与质量分数为10%的Pd/C催化剂在60?80°C下反应I?2h，过滤，将滤液于冰浴下搅拌，滴加90%浓盐酸，调节pH值约为I。将析出固体经抽滤、蒸馏水重结晶，得到2，4，5-三氟苯乙酸。
[0005]进一步的，上述的1，2，4-三氟苯、多聚甲醛和AlCl3的质量比为1.0:0.90?0.50:0.10 ?0.08。
[0006]进一步的，上述的2，4，5-三氟苄氯、Pd/C的质量和甲酸的体积比为1:0.50?0.30:0.01 ?0.005。
[0007]本发明所述的2，4，5-三氟苯乙酸制备方法，性价比高、纯度好，目标产物质量分数在99%以上，产品总收率在65%以上。
【具体实施方式】
[0008]以下通过实施例进一步阐述本发明的有益效果:
实施例1:
在250ml反应瓶中加入1，2，4-三氟苯20g，多聚甲醛17.5g，12g氯化钠和10ml盐酸，加热至80°C反应2h，冷却，分出有机层，水洗至中性，干燥后进行精馏得到2，4，5-三氟苄氯，含量99%，收率85%。
[0009]实施例2: 在250ml反应瓶中加入1，2，4-三氟苯20g，多聚甲醛17.5g，12g氯化钠和10ml盐酸，加热至90°C反应3h，冷却，分出有机层，水洗至中性，干燥后进行精馏得到2，4，5-三氟苄氯，含量97.5%，收率84.1%。
[0010]实施例3:
在250ml反应瓶中加入1，2，4-三氟苯20g，多聚甲醛17.5g，12g氯化钠和10ml盐酸，加热至80°C反应3h，冷却，分出有机层，水洗至中性，干燥后进行精馏得到2，4，5-三氟苄氯，含量95%，收率82.7%ο
[0011]实施例4:
在250ml反应瓶中加入20g 2，4，5-三氟苄氯、8g质量分数为10%的Pd/C和150ml甲酸在70°C下反应1.5h，过滤，将滤液于冰浴下搅拌，滴加90%浓盐酸，调节pH值约为I。将析出固体经抽滤、蒸馏水重结晶得2，4，5-三氟苯乙酸，含量99.2%，收率91.3%。
[0012]实施例5:
在250ml反应瓶中加入20g 2，4，5-三氟苄氯、8g质量分数为10%的Pd/C和180ml甲酸在70°C下反应2h，过滤，将滤液于冰浴下搅拌，滴加90%浓盐酸，调节pH值约为I。将析出固体经抽滤、蒸馏水重结晶得2，4，5-三氟苯乙酸，含量99.0%，收率88.7%。
[0013]实施例6:
在250ml反应瓶中加入20g 2，4，5-三氟苄氯、8g质量分数为10%的Pd/C和180ml甲酸在75°C下反应2h，过滤，将滤液于冰浴下搅拌，滴加90%浓盐酸，调节pH值约为I。将析出固体经抽滤、蒸馏水重结晶得2，4，5-三氟苯乙酸，含量99.1%，收率89.5%。
[0014]上述实例只是为说明本发明的技术构思以及技术特点，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明的实质所做的等效变换或修饰，都应该涵盖在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1.一种2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: (1)在盐酸溶液中放入1，2，4-三氟苯、多聚甲醛和催化剂AlCl3，加热至70?95°C反应2?3h，冷却，分出有机层，水洗至中性，干燥后进行精馏得到2，4，5-三氟苄氯； (2)将2，4，5-三氟苄氯和甲酸与质量分数为10%的Pd/C催化剂在60?80°C下反应I?2h，过滤，将滤液于冰浴下搅拌，滴加90%浓盐酸，调节pH值约为I ;将析出固体经抽滤、蒸馏水重结晶，得到2，4，5-三氟苯乙酸。
2.根据权利要求1所述的2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于，步骤(I)所述的I, 2，4-三氟苯、多聚甲醛和AlCl3的质量比为1.0:0.90?0.50:0.10?0.08。
3.根据权利要求1所述的2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的2，4，5-三氟苄氯、Pd/C的质量和甲酸的体积比为1:0.50?0.20:0.40?0.20。
【专利摘要】本发明公开了一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，在盐酸溶液中放入1,2,4-三氟苯、多聚甲醛和催化剂AlCl3，加热至70～95℃反应2～3h，冷却，分出有机层，水洗至中性，干燥后进行精馏得到2,4,5-三氟苄氯；将2,4,5-三氟苄氯和甲酸与质量分数为10%的Pd/C催化剂在60～80℃下反应1～2h，过滤，将滤液于冰浴下搅拌，滴加90%浓盐酸，调节pH值约为1。将析出固体经抽滤、蒸馏水重结晶，得到2,4,5-三氟苯乙酸，所得目标产物质量分数在99％以上，产品总收率在65％以上。
【IPC分类】C07C51-353, C07C57-58
【公开号】CN104529750
【申请号】CN201410749334
【发明人】李本明
【申请人】青岛无为保温材料有限公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2014年12月10日