含苯胺和二烯氟代金刚烷结构的化合物、其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及与血栓疾病相关的药物领域。具体而言,本发明涉及对血栓性疾病有 治疗作用的一类含苯胺基和二烯氟代金刚烷结构的PAR-I拮抗剂及其制备方法，含有它们 的药物组合物以及在治疗血栓性疾病上的用途。
【背景技术】
[0002] 蛋白酶激活受体I (Protease Activated Acceptor-1，PAR-1)是最近发现的抗血 小板类抗血栓药物的新靶点。蛋白酶激活受体1又叫凝血酶受体，凝血酶被凝血连锁激活 后通过PAR-I受体作用于血小板从而激活血小板，引起血小板聚集从而引起血栓和凝血。 PAR-I引起的血栓中富含血小板成分，是动脉血栓的主要成因。PAR-I拮抗剂能阻断凝血 酶激活血小板，从而阻断动脉血栓形成，可以用于治疗急性冠状动脉疾病（Acute Coronary Syndrome)。已经有几个PAR-I抑制剂处于临床研究（ChackalamanniI S.，Thrombin Receptor(Protease Activated Receptor-I)Antagonists as Potent Antithrombotic Agents with Strong Antiplatelet Effects, J. Med. Chem·，2006,49(18) ,5389-5403)。
[0003] 传统的用于防治血栓性疾病的药物分为三类。第一类是抗凝血类，分为直接凝血 酶抑制剂和间接凝血酶抑制剂，该类药物通过作用于凝血连锁的不同环节来抑制血栓形 成，具有抑制各种血栓形成的作用，如维生素 K拮抗剂和Xa因子抑制剂等；第二类是抗血小 板类，如C0X-1抑制剂和ADP受体拮抗剂等，该类药物主要用于防治动脉血栓；第三类是纤 维蛋白溶解剂，主要用于溶解血液中形成的纤维蛋白。
[0004] 抗血小板药物多是传统的动脉血栓防治药物，如氯吡格雷和阿司匹林等。这些药 物的缺点是出血风险比较大。而作为新发现的抗血小板类抗血栓药物的PAR-I拮抗剂，则 具有较小的出血风险，因此这类化合物可以作为治疗动脉血栓的很有前景的药物。
[0005] 本发明公开了一类含苯胺基和二烯氟代金刚烷结构的PAR-I拮抗剂，它们可以用 于制备抗动脉血栓疾病的药物。
【发明内容】
[0006] 本发明的一个目的是提供一种具有良好抗血栓形成活性的具有通式I的化合物 及其药学上可以接受的盐。
[0007] 本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物及其药学上可以接受的盐 的方法。
[0008] 本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物及其药学上可以接受的盐作为 有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在治 疗动脉血栓方面的应用。
[0009] 现结合本发明的目的对本
【发明内容】
进行具体描述。
[0010] 本发明具有通式I的化合物具有下述结构式：
[0011]
【主权项】
1. 具有通式I结构的化合物及其药学上可以接受的盐，
其中，R1、!?2分别选自H、C1-C5的烷基。
2. 权利要求1所定义的通式I化合物，选自：
3. 合成权利要求1-2任一所定义的通式I的化合物的方法：
化合物II与卩卩匕反应得到季鱗盐，而后使用强碱处理得到Wittig试剂，再与III反 应，得到的二烯使用12处理后得到全反式二烯IV ; IV水解得到V ;V与VI在缩合剂存在下 反应，得到产物I ;其中所述强碱选自正丁锂、异丁锂、叔丁锂、六甲基二硅氮基钠、六甲基 二硅氮基钾、六甲基二硅氮基锂、二异丙基氨基锂；所述缩合剂选自Ν，Ν'-二环己基碳化二 亚胺、N-乙基-Ν' -二甲胺基碳化二亚胺、羰基二咪唑；R1、!?2的定义如权利要求1-2任一所 述。
4.权利要求1-2所定义的通式I化合物及其药学上可以接受的盐在制备治疗血栓性药 物方面的应用。
【专利摘要】本发明涉及与血栓性疾病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及一类含苯胺基和二烯氟代金刚烷结构的PAR-1拮抗剂、其制备方法及用途。其中，R1、R2分别选自H、C1-C5的烷基。
【IPC分类】A61P7-02, A61P9-10, C07D207-335, A61K31-4015
【公开号】CN104529859
【申请号】CN201510017466
【发明人】蔡子洋
【申请人】佛山市赛维斯医药科技有限公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2015年1月13日