玻玛西尼的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种 用于治疗乳腺癌的药物玻玛西尼的制备方法。
【背景技术】
[0002] 玻玛西尼（Bemaciclib，亦称 Abemaciclib 或 LY2835219)，是由礼来（Eli Lilly) 公司开发的一种以抑制细胞周期依赖性激酶4和6(CDK4/6)为机理的乳腺癌治疗药物。一 期临床数据表明该药单药治疗转移性乳腺癌患者早期疗效较好，尤其对于那些激素受体阳 性的乳腺癌患者，临床获益率可达61 %，这意味着患者疾病控制的时间超过了 24周，或肿 瘤大小下降30%以上。目前该药已经进入乳腺癌三期临床，非小细胞肺癌的临床研宄也已 开始。因该药还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为"玻玛西尼"。
[0003] 玻玛西尼的化学名为：N-[5-[ (4-乙基-1-哌嗪）甲基]2-吡啶 基]-5-氟-4- [4-氟-2-甲基-1-异丙基-IH-苯并咪唑-6-基]-2-嘧啶胺（I)，其结构式
【主权项】
1· 一种玻玛西尼中间体，其特征在于其化学名称为6-(3_N，N_二甲基氨-2-氟-2-丙 烯酮-1-基）-4-氟-1-异丙基-2-甲基-IH-苯并咪唑，化学式如式（II)所示：
2. 根据权利要求1所述式（II)所示玻玛西尼中间体，其特征在于其第一制备方法包括 如下步骤：1-(4-氨基_2,6_二氟苯基）-2-氟-乙酮与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛发 生第一缩合反应制得1- (4-氨基-2,6-二氟苯基）-3-N，N-二甲基氨-2-氟-2-丙烯酮；所 述1- (4-氨基-2,6-二氟苯基）-3-N，N-二甲基氨-2-氟-2-丙烯酮与N-异丙基乙酰胺在 第一卤化剂及第一缚酸剂作用下发生第一脒化反应制得N-[2,6-二氟-4-(3-N，N-二甲基 氨-2-氟-2-丙烯酮-1-基）苯基]-Ν'-异丙基-乙脒；所述N-[2,6-二氟-4-(3-N，N-二 甲基氨-2-氟-2-丙烯酮-1-基）苯基]-Ν' -异丙基-乙脒在第一碱促进剂作用下发生第一 环合反应制得玻玛西尼中间体6- (3-N，N-二甲基氨-2-氟-2-丙烯酮-1-基）-4-氟-1-异 丙基-2-甲基-IH-苯并咪唑（II)。
3. 根据权利要求2所述式（II)所示玻玛西尼中间体的制备方法，其特征在于：所述第 一缩合反应的原料1-(4-氨基-2,6-二氟苯基）-2-氟-乙酮与N，N-二甲基甲酰胺二甲基 缩醛的投料摩尔比为1 : 2-6;所述第一缩合反应的反应温度为55-180°C;所述第一缩合反 应的溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、1，2-二氯乙烷、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺。
4. 根据权利要求2所述式（II)所示玻玛西尼中间体的制备方法，其特征在于：所述 第一脒化反应的原料1_(4_氨基_2,6_二氟苯基）-3_N，N-二甲基氨-2-氟-2-丙稀酮与 N-异丙基乙酰胺的投料摩尔比为1 : 1-3;所述第一脒化反应的第一卤化剂为三氯氧磷、三 氯化磷、五氯化磷、三溴化磷、二氯亚砜；所述第一脒化反应的第一缚酸剂为三乙胺、吡啶、 2,6_二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二异丙 基乙胺、1，5 - -氣杂-环[4. 3. 0]-壬條、1，8- -氣杂双环[5. 4. 0]-十一 條或1， 4-二氮杂二环[2. 2. 2]辛烷；所述第一脒化反应的温度为55-140°C ;所述第一脒化反应的 溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
5. 根据权利要求2所述式（II)所示玻玛西尼中间体的制备方法，其特征在于：所述第 一环合反应的第一碱促进剂为碳酸铯、碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、氨基 钠或氢化钠；所述第一环合反应的温度为100_160°C ;所述第一环合反应的溶剂为甲苯、二 甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N甲基吡咯烷酮或二甲亚砜。
6. 根据权利要求1所述式（II)所示玻玛西尼中间体，其特征在于其第二制备方法包 括如下步骤：1_(4_氨基_2,6-二氟苯基）_2_氟-乙酮与N-异丙基乙酰胺在第二齒化剂 及第二缚酸剂作用下发生第二脒化反应生成N-[2,6-二氟-4-(2-氟-乙酮-1-基）苯 基]-Ν' -异丙基-乙脒；所述N- [2,6-二氟-4- (2-氟-乙酮-1-基）苯基]-Ν' -异丙基-乙 脒在第二碱促进剂作用下发生第二环合反应制得6-(2-氟-乙酮-1-基）-4-氟-1-异丙 基-2-甲基-IH-苯并咪唑；所述6- (2-氟-乙酮-1-基）-4-氟-1-异丙基-2-甲基-IH-苯 并咪唑与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行第二缩合反应制得玻玛西尼中间体6- (3-N， N-二甲基氨-2-氟-2-丙烯酮-1-基）-4-氟-1-异丙基-2-甲基-IH-苯并咪唑（II)。
7. 根据权利要求6所述式（II)所示玻玛西尼中间体的制备方法，其特征在于：所述第 二脒化反应的原料1- (4-氨基-2,6-二氟苯基）-2-氟-乙酮与N-异丙基乙酰胺的投料摩 尔比为1 : 1-3;所述第二脒化反应的第二卤化剂为三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、三溴化 磷、二氯亚砜；所述第二脒化反应的第二缚酸剂为三乙胺、吡啶、2,6_二甲基吡啶、4-二甲 氨基吡啶、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二异丙基乙胺、1，5-二氮杂二环 [4. 3.0]-壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5. 4.0]-^-7-烯或 1，4-二氮杂二环[2. 2. 2]辛 烷；所述第二脒化反应的温度为70-130°C ;所述第二脒化反应的溶剂为甲苯、二甲苯、二氧 六环、1，2-二氯乙烷或二甲亚砜。
8. 根据权利要求6所述式（II)所示玻玛西尼中间体的制备方法，其特征在于：所述第 二环合反应的第二碱促进剂为碳酸铯、碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、氨基 钠或氢化钠；所述第二环合反应的温度为90-140°C;所述第二环合反应的溶剂为甲苯、二甲 苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N甲基吡咯烷酮或二甲亚砜。
9. 根据权利要求6所述式（II)所示玻玛西尼中间体的制备方法，其特征在于：所述第 二缩合反应的原料6-(2-氟-乙酮-1-基）-4-氟-1-异丙基-2-甲基-IH-苯并咪唑与 N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的投料摩尔比为1 : 2-6;所述第二缩合反应的反应温度为 50-150°C;所述第二缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、1，2_二氯乙烷、二甲亚砜或 N，N-二甲基甲酰胺。
10. -种以权利要求1至9任一项所述式（II)中间体6-(3-N，N-二甲基氨-2-氟-2-丙 稀酮-1-基）-4_氟-1-异丙基-2-甲基-IH-苯并咪挫制备玻玛西尼（Bemaciclib，I)的 方法，
其制备包括如下步骤：5_ (4-乙基-哌嗪-1-基甲基）-2-氨基吡啶与单氰胺发生胍基 化反应生成N-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基）吡啶-2-基]硝酸胍；所述N-[5-(4-乙基-哌 嗪-1-基甲基）吡啶-2-基]硝酸胍与式（II)中间体6-(3-N，N-二甲基氨-2-氟-2-丙 烯酮-1-基）-4-氟-1-异丙基-2-甲基-IH-苯并咪唑在第三碱促进剂作用下发生第三环 合反应制得玻玛西尼（I)。
11. 根据权利要求10所述玻玛西尼的制备方法，其特征在于：所述胍基化反应的温度 50-100° ;所述胍基化反应的溶剂为四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或甲苯。
12. 根据权利要求10所述玻玛西尼的制备方法，其特征在于：所述第三环合反应的原 料N-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基）吡啶-2-基]硝酸胍与式（II)中间体6-(3-N，N-二 甲基氨-2-氟-2-丙烯酮-1-基）-4-氟-1-异丙基-2-甲基-IH-苯并咪唑的投料摩尔比 为1 : 05-1.5;所述第三环合反应的第三碱促进剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯、 甲醇钠或乙醇钠；所述第三环合反应的温度为60-130°C;所述第三环合反应的溶剂为甲苯、 乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇、正丁醇、异丙醇或叔丁醇。
【专利摘要】本发明揭示了一种玻玛西尼(Bemaciclib，亦称Abemaciclib)中间体及其制备方法，其制备步骤包括缩合、脒化及其环合等单元反应；以该玻玛西尼中间体为原料，经过胍基化反应和环合反应制得玻玛西尼。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。
【IPC分类】C07D235-08, C07D401-14
【公开号】CN104529904
【申请号】CN201510012475
【发明人】许学农
【申请人】苏州明锐医药科技有限公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2015年1月9日