6-环己基-3,4-并环己基-5-氮己内酰胺-4-烯的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药中间体合成技术领域，尤其是一种6-环己基-3, 4-并环己 基-5-氮己内酰胺-4-烯的制备方法。
【背景技术】
[0002] 6-环己基-3, 4-并环己基-5-氮己内酰胺-4-烯是由1分子尿素和2分子环己酮 合成的一种螺环物，纯品是一种白色片状结晶，熔点210°C，它是制备治疗II型糖尿病的药 物格列齐特的中间体，又可以用于生产农药除草剂等。
[0003] 传统生产方法是在甲苯中加入定量的环己酮，再加入尿素量的5%的对甲苯磺酸 作为催化剂，在搅拌下一次性加入理论量1. 08倍的尿素，然后升温脱水反应，用时约10 个小时左右，在强酸和高温条件下，大量的尿素容易分解和聚合为二缩脲，环己酮则容易 自聚合为2-环己烯基环己酮或三聚物等，进而形成较多杂质，一般合成螺环物的纯度在 89-91%，收率在79-81%，且进入下步工序后需要引入结晶提纯操作。
[0004] 反应方程式如下：
【主权项】
1. 一种6-环己基-3, 4-并环己基-5-氮己内酰胺-4-烯的制备方法其特征在于首先 将含有定量环己酮、溶解的目标产物、中间成分和惰性溶剂的上批的母液及洗液投入反应 釜，启动搅拌，升温到135-145°C之间回流脱水，分出脱水器的水，再通过特殊密闭设备在一 定时间内连续加入定量的尿素，加完后，维持脱出理论量的水，停止加热，诱导结晶然后缓 慢降到室温，开始固液分离，然后用消耗量的环己酮洗涤滤饼，滤饼可不干燥直接投入下步 水解工序，母液及洗液套入下批合成反应。
2. 根据权利要求1所述的6-环己基-3, 4-并环己基-5-氮己内酰胺-4-烯的制备方 法其特征在于其使用前一批的过滤母液和环己酮洗涤液作为一种反应原料和溶剂。
3. 根据权利要求1和2所述的6-环己基-3, 4-并环己基-5-氮己内酰胺-4-烯的制 备方法其特征在于其使用的前一批的过滤母液和环己酮洗涤液中所含有的环己酮与尿素 的摩尔比为2. 2:1-10:1，其中优选4:1-5:1。
4. 根据权利要求1所述的6-环己基-3, 4-并环己基-5-氮己内酰胺-4-烯的制备 方法其特征在于其使用的前一批的过滤母液中含有的惰性溶剂包括但不仅限于甲苯、二甲 苯、环己烷等，其中优选甲苯。
5. 根据权利要求1和4所述的6-环己基-3, 4-并环己基-5-氮己内酰胺-4-烯的 制备方法其特征在于其使用的前一批的过滤母液中惰性溶剂的含量为0-50%，其中优选 10-20%〇
6. 根据权利要求1所述的6-环己基-3, 4-并环己基-5-氮己内酰胺-4-烯的制备方 法其特征在于尿素是在回流脱水的反应状态下连续加入，加入时间为0. 5-5小时，其中优 选1-1. 5小时。
7. 根据权利要求1和4所述的6-环己基-3, 4-并环己基-5-氮己内酰胺-4-烯的制 备方法其特征在于加入尿素时的温度为115-155°C，其中优选135-145°C。
【专利摘要】本发明属于医药中间体合成技术领域，公开了6-环己基-3,4-并环己基-5-氮己内酰胺-4-烯的制备方法，包括以下过程：首先将含有定量环己酮、目标产物、中间成分和惰性溶剂的上批的母液及洗液投入反应釜，启动搅拌，升温到135-145℃之间回流脱水，分出脱水器的水，再通过特殊密闭设备在一定时间内连续加入定量的尿素，加完后，维持脱出理论量的水，停止加热，诱导结晶然后缓慢降到室温，开始固液分离，然后用消耗量的环己酮洗涤滤饼，滤饼可不干燥直接投入下步水解工序，母液及洗液套入下批合成反应。本工艺无需外加催化剂，反应条件缓和，无废水产生，安全环保，节能降耗，收率高质量好成本低，能用于工业化生产。
【IPC分类】C07D239-70
【公开号】CN104529913
【申请号】CN201410804536
【发明人】王兴路, 韩涛, 范兴山, 方金印, 朱文祥
【申请人】菏泽市方明制药有限公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2014年12月23日