1,2,3-噻二唑-5-甲脒类化合物合成新方法
【专利说明】1,2, 3-噻二唑-5-甲脒类化合物合成新方法
[0001]
技术领域
[0002] 本发明涉及1，2, 3-噻二唑-5-甲脒类化合物合成方法，特别是含三个氮杂环的 1，2, 3-噻二唑-5-甲脒类化合物成新方法。
【背景技术】
[0003] 脒在医药上具有广泛的应用，可用作治疗糖尿病、心血管疾病药物、消炎药、驱虫 药和利尿药。脒在农业上同样具有广泛的应用。例如，英国Boots公司开发了一种具有两 个脒官能团结构的脒类化合物新型低毒，广谱有机氮类杀螨剂，具有强烈的触杀，熏蒸作 用和良好的穿透作用，并可以用于防治家畜寄生的蜱、螨、疥虫等，具有较好的发展前景。
[0004] 由于脒具有广泛用途，特别是在药物和农药方面，因此其合成研究较多。脒的经典 合成方法是酰胺法、腈的氨解法和原甲酸酯法。酰胺法通常为甲酰胺和芳胺在缩合剂存在 下进行反应，脱水得到甲脒，缩合剂一般可采用三氯氧磷、三氯化磷、氯化亚砜等。腈的氨 解法早期的文献报道苯腈和芳香胺在溶剂甲醇中，高压下，胺解得到苯取代甲脒。改进后， 采用催化剂反应可在常压进行。原甲酸酯法合成脒通常为芳香胺和原甲酸三乙酯在催化条 件下进行缩合反应。芳香胺和原甲酸三乙酯的缩合反应在酸性催化剂存在下进行，一般可 采用冰醋酸、对甲苯磺酸、苯胺盐酸盐、浓硫酸等作为催化剂。各种催化剂的催化效果为， 苯胺盐酸盐优于浓硫酸、对甲苯磺酸，冰醋酸的效果相对较差。
[0005] 近年来，对这些合成方法已进行了较大的改进，改进后较新的合成方法有酰胺 缩醛法，酮肟法和羧酸法等。酰胺缩醛的早期合成方法是用C0F 2、S0C12、COCl2和POCl3 等使N，N-二取代酰胺卤化，然后在低温下和醇钠反应，得到相应的酰胺缩醛。酮肟法 一般为芳基酮肟、烷基酮肟和HMPA在较高温度下反应，通过Beckmann重排得到相应的 酰胺。但是，通常情况下，反应产物中除了酰胺和脒反应物外，还有酮肟存在。后来有人改 进采用多聚磷酸（PPA )作催化剂，使苯甲酮肟和六甲基磷酰三胺（HMPA )反应，得 到脒，改进后的方法，产物中通常不再存在副产物酮肟。
[0006] 中国专利（申请号CN2015100098343,申请日期2015年1月9日）中报道了专利申 请人为西华大学的通式为TDCA的三个氮杂环的1，2, 3-噻二唑-5-甲脒类新型化合物(式 1)及其合成方法。
【主权项】
1. 一种通式为TDCA(式1)的目标化合物由通式为M的化合物进行甲基化反应得到(式 2);通式为M的化合物由通式为A的化合物和化合物N进行缩合反应得到(式2);
权利要求1中通式为TDCA的目标化合物由通式为M的化合物进行甲基化反应工艺步 骤为：在干燥的高压反应装置中，用氮气置换空气，依次加入经过严格无水处理的溶剂、通 式为M的化合物、硫酸钾、碘化亚铜、2, 2, 6, 6-四甲基-3, 5-庚二酮，加热到20?45°C进行 反应1小时，滴加一定量碘甲烷，升到一定温度进行反应10?24小时；进行常规反应后处 理，然后重结晶，得到通式为TDCA的目标化合物，含量98%以上，收率90%以上；权利要求1 中通式为M的化合物由通式为A的化合物和化合物N进行缩合反应制备，具体工艺步骤为： 氮气保护条件下，在干燥的反应釜中依次加入无水处理后的溶剂、通式为A的原料、原料化 合物N、加入氯化亚砜、DCC (二环己基碳二亚胺），加热回流反应一段时间后，蒸馏出反应釜 中的低沸点成分，提高温度，反应一定时间，液相色谱中控检测，直到原料化合物N反应完 全，停止反应；稍冷，将反应液倒入碎冰中，用IM氢氧化钠水溶液调节pH=7,抽滤，所得产品 用溶剂重结晶，得到通式为M的化合物。
2. 权利要求1中，所述甲基化反应优选催化剂为碘化亚铜与配体2, 2, 6, 6-四甲 基-3, 5-庚二酮组成的有机金属催化剂。
3. 权利要求1中，所述甲基化反应反应溶剂为苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯等，优选 二甲苯。
4. 权利要求1中，所述甲基化反应温度为90?160°C，最佳温度110?140°C。
5. 权利要求2中，所述甲基化反应碘化亚铜催化剂摩尔用量为底物(通式为M的化合 物）的2%?50%，优选用量为5%?20%。
6. 权利要求1中，所述缩合反应试剂为氯化亚砜和DCC (二环己基碳二亚胺）组成的组 合脱水试剂。
7. 权利要求1中，所述甲基化反应催化剂还可以为其他亚铜盐或者铜（II)盐与配体 2, 2, 6, 6-四甲基-3, 5-庚二酮组成的有机金属催化剂；催化剂还可以为碘化亚铜与其他二 酮化合物的配体组成的有机金属催化剂。
8.权利要求1中，所述缩合反应试剂还可以为氯化亚砜和其他与DCC(二环己基碳二亚 胺）性质类似的失水剂组成的组合脱水试剂。
【专利摘要】1,2,3-噻二唑-5-甲脒类化合物合成新方法，本发明公开了一种通式为 TDCA 的目标化合物由通式为 M 的化合物进行甲基化反应得到。通式为 M 的目标化合物由通式为 A 的化合物和化合物 N 进行缩合反应得到。其中，甲基化反应优选催化剂为碘化亚铜与配体2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮组成的有机金属催化剂。反应优选溶剂为二甲苯，最佳反应温度110～140℃。该方法反应收率高，对环境更友好。
【IPC分类】C07D417-14
【公开号】CN104530040
【申请号】CN201510023780
【发明人】刘萍, 杨维清, 马梦林, 张园园, 张燕
【申请人】西华大学
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2015年1月19日