盐酸优克那非的多晶型物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及磷酸二酯酶5抑制剂盐酸优克那非的 多晶型物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 勃起功能障碍（Erectile dysfunction，ED)是指持续不能达到和（或）维持充分 勃起以获得满意的性生活。ED根据病因不同可分为心因性、器质性和混合性三大类，其与年 龄密切相关但并不是老龄化过程中不可避免的疾病。ED的原发危险因素包括：高血压、高 血脂、糖尿病、冠脉和外周血管疾病、盆腔器官或脊髓损伤或手术。据统计目前全球范围内 约1. 5亿男性患有不同程度ED，到2025年该患病人数将会增加一倍。ED的治疗选择方案 较多，如口服药物磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂、多巴胺能活化剂、a受体阻断剂、阴茎海绵体 内注射疗法、真空负压装置治疗、阴茎假体治疗等。其中选择性磷酸二酯酶5 (PDE5)抑制剂 是研宄最为成熟的ED治疗药物，也是临床治疗ED的一线药物。如今已批准上市的该类药 物有五种分别为西地那非（Sildenafil)、他达拉非（Tadalafil)、伐地那非（Vardenafil)、 乌地那非（Udenafil)和米罗那非（Mirodenafil)。
[0003] 2004年的中国专利CN03142399. X公开了 一系列吡咯并嘧啶酮结构的化合物 及其用于治疗包括人在内的动物性功能障碍、特别是雄性阴茎勃起障碍以及TOE5功 能相关疾病的药物用途；其中，化合物1-HC1，即2-[2_乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺 酰）苯基]-5-甲基-7-正丙基-3, 7-二氢吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-酮单盐酸盐已作为 CN03142399. X实施例1的特征化合物被公开命名为盐酸优克那非。该专利仅对该化合物制 备方法进行了详细的描述，但是对其化合物晶型的研宄没有涉及。
[0004] 药用化合物的形态是重要的，它涉及到合适剂量形式的研宄，因为在进行临床和 稳定性研宄中如果化合物的形态不能保持恒定，那么应用和测定的准确剂量一批与另一批 就无从比较。一旦药用化合物作为产品应用，那么了解在各个剂型中应用的化合物的晶型 是重要的，以便保证生产过程应用相同形态的药物，以及在各个剂型中含有相同剂量的药 物。自然界中的固体物质可处于稳定态、亚稳定态、不稳定态三种状态，晶型物质亦如此。化 合物不同晶型状态会随着环境条件变化（如：温度、湿度、光照、压力等）会发生转变，由于 药用晶型物质的稳定性会影响到药品的临床有效性与安全性，故需要对晶型物质状态的稳 定性研宄。稳定或亚稳定（有条件的稳定）的晶型物质具有成药性，不稳定晶型物质不具 有成药性，因此使用稳定优势的药物晶型物质状态作为药物原料及其制剂晶型，以保证药 品临床有效性、安全性与质量可控性是非常有必要的。
【发明内容】
[0005] 本发明提供了一种稳定的盐酸优克那非多晶型物，克服了现有技术存在的上述缺 陷。
[0006] 本发明的目的是提供一种稳定的盐酸优克那非多晶型物。
[0007] 本发明的另一个目的是提供上述稳定的盐酸优克那非多晶型物的制备方法。
[0008] 本发明的第三个目的是提供包含上述稳定的盐酸优克那非多晶型物的药物组合 物。
[0009] 本发明的第四个目的是提供上述稳定的盐酸优克那非多晶型物的用途。
[0010] 具体地说，本发明提供了一种盐酸优克那非A型的多晶型物，该多晶型物的 X-射线粉末衍射图包括在选自以下3个或更多个的2Θ值处的衍射峰：8.4° ±0.2°， 11.3° ±0.2°，13.9° ±0.2°，14.2° ±0.2°，14.7° ±0.2°，16.8° ±0.2°， 17.1° ±0.2°，19.7° ±0.2°，21.0° ±0.2°，21.7° ±0.2°，22.4° ±0.2°， 23. 3° ±0. 2°，23. 8° ±0. 2°，26. 8° ±0. 2°，27. 5° ±0. 2°，28. 0° ±0. 2° ; 更优选地，包含 8.4° ±0.2°，11.3° ±0.2°，13.9° ±0.2°，14.2° ±0.2°， 14.7° ±0.2°，16.8° ±0.2°，17.1° ±0.2°，19.7° ±0.2°，21.0° ±0.2°， 21.7° ±0.2°，22.4° ±0.2°，23.3° ±0.2°，23.8° ±0.2°，26.8° ±0.2°， 27. 5° ±0.2°，28.0° ±0.2° ;特别优选地，该多晶型物的X-射线粉末衍射图基本上与 图1中所示的一致。
[0011] 在本发明的一种实施方案中，本发明提供的盐酸优克那非A型的多晶型物，其差 示扫描量热法分析图分别在34-133°C和231-250°C有吸热峰，更优选地，分别在86. 4°C和 237. 9°C有吸热峰，特别优选地，基本上与图2中所示的一致。
[0012] 本发明提供的盐酸优克那非A型的多晶型物，其晶胞参数如下：
[0013] 晶胞大小：a (A)等于 19. 1±〇· 1
[0014] b(A)等于 12·7±0· 1
[0015] 。（人）等于11.3±0.1
[0016] 体积等于274丨±30 A3
[0017] 空间群Ρ2Λ
[0018] 密度（计算值）（g/cm3)为 1.31±0.01。
[0019] 另一方面，本发明提供了上述盐酸优克那非A型的多晶型物的制备方法，包括：将 盐酸优克那非混悬于有机溶剂/水溶液（99/1-0/100V/V)中，加热使其溶解，缓慢降温析 晶，过滤收集固体，并干燥即得到A型的多晶型物；
[0020] 或者，将盐酸优克那非在有机溶剂/水溶液（99/1-0/100V/V)中平衡，过滤干燥得 到A型的多晶型物；
[0021] 这里，所述的有机溶剂为在加热条件下能够使盐酸优克那非溶解并能与水互溶的 溶剂。
[0022] 在本方法的实施方案中，本发明提供的上述盐酸优克那非A型的多晶型物的制备 方法，其中，所述混悬于有机溶剂/水溶液（99/1-0/100V/V)中的盐酸优克那非可以采用中 国专利CN03142399. X制备得到。
[0023] 在本发明的实施方案中，所述有机溶剂可以为选自乙醇、甲醇、正丙醇、乙腈、异丙 醇、丙酮、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、或四氢呋喃中的一种或多种。
[0024] 在本发明的实施方案中，有机溶剂与水的体积比可以为99/1-0/100,优选地，为 98/2-40/60〇
[0025] 在本发明的实施方案中，所述加热可以为加热至40?100°C，优选地为加热至 60 ?90°C〇
[0026] 在本发明的实施方案中，所述缓慢降温的速度可以为0. l°C/min?2. 0°C/min，优 选地为 〇· 1°C /min ?0· 8°C /min。
[0027] 在本发明的实施方案中，所述盐酸优克那非是指优克那非的单盐酸盐。
[0028] 第三方面，本发明提供了包含盐酸优克那非A型的多晶型物的药物组合物，可以 制成固体口服制剂，如片剂，丸剂，胶囊和粉末剂；也可以制