磺酰胺衍生物以及使用它们用于改善药物的药物动力学的方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及横酷胺衍生物，包含至少一种横酷胺衍生物的组合物，W及使用所述 横酷胺衍生物用于改善药物的药物动力学的方法。
【背景技术】
[0002] 细胞色素P450酶系（CYP450)负责将药物从活性物质生物转化为非活性代谢物， 后者可W从体内排泄出。此外，某些药物通过CYP450的代谢可W改变它们的PK曲线，并且 随着时间的推移，产生低（SUb)-治疗血浆水平的那些药物。在抗-病毒治疗的领域中，该 可W导致病毒对药物产生抗药性。
[0003] 引起获得性免疫缺乏综合征（AID巧的病毒已知有各种名称，包括人类免疫缺陷 性病毒化IV)，其中两种不同的家族已经被标识为HIV-I和HIV-2。HIV的许多抑制剂，包 括HIV蛋白酶抑制剂，HIV整合酶抑制剂和非-核巧逆转录酶抑制剂都是通过CYP450代谢 的。该种代谢活性可W导致不利的药物动力学，比最佳给药时需要给予更频繁的和/或更 高的剂量。
[0004] 现在，许多药物，包括一些HIV蛋白酶抑制剂，与改善药物暴露的其他药剂配 套使用，其中药物-药物相互作用通常被称为"促进"。国际公开号WO2006/108879， WO2007/034312和WO2008/010921;美国专利公开号US2009/0175820;和美国专利号 7, 919, 488描述了用作药物动力学增强剂的化合物。
[0005] 利托那韦，一种常见的促进剂，被广泛地与HIV药剂一起使用，并且本身是一种 HIV蛋白酶抑制剂，其通过抑制细胞色素P450 3A4(CYP3A4)和P-糖蛋白药物转运蛋白来发 挥它的促进作用。然而，利托那韦与某些风险有关，包括肝脏毒性、高脂血症和不利的胃肠 影响。
【发明内容】
[OOOd发巧概述 一方面，本发明提供式（I)的化合物：
【主权项】
1.式⑴的化合物：
或其药学上可接受的盐， 其中： A是5或6-元亚杂芳基； W 是 N 或-CH-; X 是 N 或-C (R3)-; R1选自-(C1-C6亚烷基）-芳基、- (C1-C6亚烷基）-(5或6-元杂芳基）、-(C ^(^亚烷 基）-O-芳基、-(C1-C6亚烷基）-O- (5或6-元杂芳基）以及C 3-C6环烷基，其中任何芳基、杂 芳基或C3-C6环烷基可以任选被最高达四个可以是相同的或不同的R 7基团取代，且其中所 述(：3-(：6环烷基可以与苯环稠合，以及所述稠合的苯环可以任选被最高达四个可以是相同 的或不同的R 7基团取代； R2每次出现时独立地选自H、C「C6烷基、-0H、-0- (C「C6烷基）和-(C「C6亚烷 基）-〇-((^-(]6烧基）； R3选自H、C ^C6烷基、C ^C6羟基烷基和-CN，或者R 3和R2基团可以与它们所连接的碳 原子一起合并以形成一个环丙基环； R4是H，或者R4和R2基团可以连接以形成选自-CH 2-CH2-CH2-、-C (0) -〇-CH2-、-CH2-O-CH 2-和-CH2-N(R8)-CH2-的基团； R5是-NH (R6)、5或6-元单环杂环烷基或9或10-元双环杂环烷基，其中所述5或6-元 单环杂环烷基可以任选与（：3-(：6环烷基或另外的5或6-元单环杂环烷基一起形成一个螺 环，以及其中所述5或6-元单环杂环烷基和所述9或10-元双环杂环烷基可以在一个或多 个环碳原子上任选被最高达四个R 7基团取代，其中R 7基团可以是相同的或不同的，以及其 中5或6-元单环杂环烷基的环碳原子可以被官能化成羰基； 矿是C「C6烷基或5或6-元杂芳基，其中所述C「C6烷基任选被1或2个基团取代，所 述基团每个独立地是NH2或卤素，以及其中所述5或6-元杂芳基可以任选被最高达四个R 7 基团取代； R7每次出现时独立地选自C ^C6烷基、5或6-元杂环烷基、C ^C6羟基烷基、C ^(^卤代 烷基、卤素、-CN、-N (R8) 2、-CH2N (R8) 2、-OR8、-C (0) OR8、-SR8、-S (0) 2R8和-C (0) N (R8) 2，其中所 述5或6-元杂环烷基可以任选被选自C1-C6烷基、卤素 、C ^C6羟基烷基、C ^C6卤代烷基、卤 素、-CN、-N(R8)JP -OR 8的基团取代；以及 R8每次出现时独立地是H或C ^C6烷基。
2. 权利要求1的化合物，其中A是噻唑基、吡啶基或吡嗪基。
3. 权利要求1的化合物，其具有式（Ia):
或其药学上可接受的盐， 其中： R5是5或6-元单环杂环烷基，9或10-元双环杂环烷基，其中所述5或6-元单环杂环 烷基可以任选与（：3-(：6环烷基或另外的5或6-元单环杂环烷基一起形成一个螺环，以及其 中所述5或6-元单环杂环烷基、所述9或10-元双环杂环烷基和所述螺环可以在一个环碳 原子上被(^-(： 6烷基或卤素任选取代；和 R7每次出现时独立地选自H、C ^C6烷基或卤素。
4. 权利要求1-3中任一项的化合物，其中R5是5或6-元单环杂环烷基，其可以任选形 成螺环和/或被如权利要求1中所述任选取代。
5. 权利要求1-3中任一项的化合物，其中R 5是9或10-元双环杂环烷基，其可以是如 权利要求1中所述任选被取代。
6. 权利要求1-3中任一项的化合物，其中R 5选自：
7. 权利要求3-6中任一项的化合物，其中R 7是卤素。
8. 权利要求7的化合物，其中R 7是F。
9. 权利要求1的化合物，其具有下述结构：
或其药学上可接受的盐。
10. 药物组合物，其包含有效量的权利要求1-9中任一项的化合物以及药学上可接受 的载体。
11. 权利要求10的药物组合物，其进一步包含抗-Hiv药物。
12. 权利要求11的药物组合物，其中所述抗-HIV药物选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV整 合酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂和非-核苷逆-转录酶抑制剂。
13. 权利要求12的药物组合物，其中所述抗-HIV药物选自雷特格韦、拉米夫定、阿巴卡 韦、达户那韦、利托那韦、度鲁特韦、阿扎那韦、埃替格韦和洛匹那韦。
14. 权利要求13的药物组合物，其还包含第二抗-HIV药物，其选自HIV蛋白酶抑制剂、 HIV整合酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂和非-核苷逆-转录酶抑制剂。
15. -种用于抑制受试者中CYP3A酶的方法，所述方法包含给予所述受试者权利要 求1-9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用量能够在所述受试者中有效地抑制 CYP3A 酶。
16. 权利要求15的方法，其中所述被抑制的CYP3A酶是CYP3A4。
17. -种用于改善受试者中通过CYP3A酶代谢的治疗化合物的药物动力学的方法，所 述方法包含给予所述需要这种治疗的受试者下述物质的联合：(a)通过CYP3A酶代谢的所 述治疗化合物和（b)权利要求1-9中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐。
18. 权利要求17的方法，其中所述治疗化合物是抗-HIV药物。
19. 权利要求18的方法，其中所述抗-HIV药物选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV整合酶抑 制剂、核苷逆转录酶抑制剂和非-核苷逆-转录酶抑制剂。
20. 权利要求19的方法，其中所述抗-HIV药物选自雷特格韦、拉米夫定、阿巴卡韦、利 托那韦、度鲁特韦、阿扎那韦、达芦那韦、埃替格韦和洛匹那韦。
21. 权利要求20的方法，其中所述抗-HIV药物是雷特格韦。
22. 权利要求16-21中任一项的方法，其中所述（a)的治疗化合物通过CYP3A4代谢。
【专利摘要】本发明涉及式(I)的磺酰胺衍生物：及其药学上可接受的盐，其中A、W、X、R1、R2、R3、R4和R5如本文中所定义。本发明还涉及包含至少一种磺酰胺衍生物的组合物，以及使用所述磺酰胺衍生物用于改善药物的药物动力学的方法。
【IPC分类】A61P31-18, C07D498-04, A61K31-454, C07D487-04, C07D401-14, C07D403-14, C07D417-14, C07D471-04, A61K31-496, A61K31-4985, C07D471-10
【公开号】CN104540813
【申请号】CN201380040946
【发明人】A. 科布恩 C., 马勒蒂 M., 索尔 R., 李 C., 罗 Y., 祁 Z.
【申请人】默沙东公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2013年6月25日