一种盐酸美金刚的制备方法
【专利说明】
[0001]
技术领域： 本发明属于医药和化学技术领域，具体涉及抗老年痴呆症药物盐酸美金刚的制备方 法。
[0002] 【背景技术】： 抗老年痴呆症药物盐酸美金刚（Memantine hydrochloride),化学名称为1-氨 基-3, 5-二甲基金刚烧胺盐酸盐，英文名为3, 5-Dimethyl-l-aminoadamantane hydrochloride (式I )，是一种非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA)受体拮抗剂，主要用 于中至重度阿尔茨海默病的治疗。该药物最早由德国Merz公司研发，于1982年以商品名 Akatinol在德国上市用于治疗帕金森症，2002年H. Lundbeck以商品名Ebixa在欧盟上市 用于治疗中至重度阿尔兹海默症（Alzheimer Disease，AD)，2006年以商品名易倍申进口 中国，2003年Forest Laboratories以商品名Namenda在美国上市用于治疗中至重度AD, 2010年盐酸美金刚缓释制剂获美国食品药物管理局（FDA)批准上市。
【主权项】
1. 一种盐酸美金刚的制备方法，包括以下步骤： (1) 将式IV的1-溴-3, 5-二甲基金刚烷与乙酰胺反应，得式III化合物；
(2) 将式III化合物在无机碱和正丁醇的混合体系中醇解，在80°C~140°C温度下脱去 乙酰基得式II化合物；
(3) 将所得式II化合物在酮类溶剂中经氯化氢溶液或氯化氢气体处理得盐酸美金刚。
2. 根据权利要求1所述的方法，步骤（1)中式IV化合物与乙酰胺的摩尔比为1 :2~8。
3. 根据权利要求2所述的方法，步骤（1)中式IV化合物与乙酰胺的摩尔比为1 :4~5。
4. 根据权利要求1所述的方法，步骤（1)的反应温度为90°C?150°C。
5. 根据权利要求4所述的方法，步骤（1)的反应温度为120°C~130°C。
6. 根据权利要求1所述的方法，步骤（2)中，脱乙酰基的反应温度为120°C~130°C。
7. 根据权利要求1所述的方法，步骤（2)中，式III化合物与无机碱的摩尔比为1 : 2 ?10。
8. 根据权利要求7所述的方法，步骤（2)中，式III化合物与无机碱摩尔比为1 :4~5。
9. 根据权利要求7或8所述的方法，所述无机碱为氢氧化钾或氢氧化钠。
10. 根据权利要求1所述的方法，其中步骤（3)所述酮类溶剂为丙酮、丁酮或其混合物。
【专利摘要】本发明公开一种盐酸美金刚的制备方法，其特征在于：本发明的方法以1-溴-3,5-二甲基金刚烷（式IV）为起始原料，与乙酰胺进行胺化反应，得关键中间体1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷（式III），式III化合物在无机碱和正丁醇的混合体系中醇解，脱去乙酰基得美金刚，美金刚在一种酮类溶剂中经盐酸处理得盐酸美金刚。本发明的方法克服了现有技术的不足，其优点在于：原料简单易得、反应步骤简短，操作便捷，适合工业化生产。
【IPC分类】C07C231-08, C07C233-06, C07C209-62, C07C211-38
【公开号】CN104557567
【申请号】CN201310480067
【发明人】蔡中文, 邹益品, 韩公超, 叶文润, 邓杰
【申请人】重庆医药工业研究院有限责任公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2013年10月15日