(1s)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐的制备方法

文档序号:8243585阅读:459来源:国知局
(1s)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药工业技术领域,具体地,本发明涉及一种制备(lS)-4, 5-二甲氧 基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐的新方法。
【背景技术】
[0002] 伊伐布雷定是由法国Servier公司研发,于2005年11月申请获得欧洲医药评审 局(EMEA)批准并在欧洲27个国家上市,该药应用于治疗伴有正常窦性心律、对P受体阻 滞剂禁忌或不能耐受的慢性稳定型心绞痛,可选择性作用于窦房结,对心内传导、心肌收 缩力或心室复极化无影响。伊伐布雷定作为首个选择特异性I f抑制剂,具有特殊的降心 率作用。而(1S)_4, 5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐(I)是合成伊 伐布雷定重要中间体。
【主权项】
1?一种制备(1S)_4, 5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐的方法, 包括步骤: (b)在惰性溶剂中,用式III化合物与还原试剂反应,得到式IV化合物;
和(c)用式IV化合物制备式I化合物(lS)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基] 苯并环丁烷盐酸盐;
2. 如权利要求1所述的方法,其特征在于,在步骤(b)中,所述的还原试剂选自下组: 10%钯碳、氢化铝锂、三氟化硼四氢呋喃络合物、硼氢化钠/三氟乙酸。
3. 如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的步骤(c)包括: (cl)在惰性溶剂中,将式IV化合物与手性拆分试剂进行反应,处理后得到 (lS)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷;和 (c2)将步骤(cl)制得的(lS)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷制 成式I化合物。
4. 如权利要求3所述的方法,其特征在于,所述的手性拆分试剂选自下组:二苯 甲酰-L-酒石酸(L-DBTA)、二苯甲酰-D-酒石酸(D-DBTA)、二对甲苯甲酰-L-酒石酸 (L-DTTA)、二对甲苯甲酰-D-酒石酸(D-DTTA)、右旋扁桃酸、N-乙酰-L-谷氨酸、N-乙 酰-L-亮氨酸;优选为N-乙酰-L-谷氨酸、右旋扁桃酸。
5. -种式III化合物:
6. 如权利要求5所述式III化合物的用途,其特征在于,用于制备式I化合物,或用于 制备式VI化合物盐酸伊伐布雷定。
7. 如权利要求5所述式III化合物的制备方法,其特征在于,包括步骤: (a)在惰性溶剂中,用式II化合物与甲酸反应,得到式III化合物;
8. 如权利要求7所述的方法,其特征在于,所述的式II化合物通过以下方法制备: 用4, 5-二甲氧基-1-氰基苯并环丁烷与还原试剂反应,得到式II化合物;
9. 如权利要求7所述的方法,其特征在于,所述的步骤(a)在缩合剂存在下进行。
10. -种伊伐布雷定的制备方法,其特征在于,所述方法包括步骤: (b) 在惰性溶剂中,用式III化合物与还原试剂反应,得到式IV化合物;
(c) 用式IV化合物制备式I化合物(1S) -4, 5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并 环丁烷盐酸盐;
(d) 用式I化合物制备式VI化合物盐酸伊伐布雷定;
【专利摘要】本发明提供了一种(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐的制备方法,具体地,所述的方法通过用在惰性溶剂中,用4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-甲基甲酰胺,经还原,盐析的合成路线,最后得到(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐(I)。该反应具有操作简单,反应条件温和,原辅料洁净易得,总体成本低以及化学和对映异构体纯度高等优点,因此适合工业化生产。
【IPC分类】C07C231-02, C07D223-16, C07C233-18, C07C213-00, C07C217-74
【公开号】CN104557573
【申请号】CN201310511742
【发明人】李新涓子, 李健之, 汪迅, 李勇刚, 池王胄, 刘海, 沈小良, 高艳, 吕兴红
【申请人】上海天慈生物谷生物工程有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2013年10月24日
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