一种氟康唑的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学和化学合成领域，具体涉及一种氟康唑的制备方法。
【背景技术】
[0002] 氟康挫，商品名为大扶康，是上个世纪八十年代美国辉瑞（Pfizer)公司研制的广 谱、高效的抗真菌药物，1992年国内开始生产并应用于临床治疗。氟康唑主要通过抑制真菌 细胞膜麦角留醇的生物合成过程中的限速酶CYP51的生成，来达到较强的抑菌效果（尤其 对深部真菌），并且具有良好的低毒性，耐受性，高口服生物利用度代谢稳定性，在治疗曲霉 菌，全身念珠菌以及脑膜炎隐球菌感染方面应用广泛。但多年来，其传统制备工艺步骤及操 作繁琐，耗能大，收率低，难纯化，污染大等缺点，因此设计一条绿色环保，成本更低的工艺 迫在眉睫。
[0003] 在目前已知文献中，合成氟康唑的方法主要有两种，一种如专利EP0096568,CN 1353108中所述：
【主权项】
1. 一种氟康唑的制备方法，其特征在于，制备过程包括以下步骤： A :环氧氯丙烷先与1，2, 4-三氮唑进行反应，得到1，3-二（1H-1，2, 4-三氮唑-1-基） 丙醇，然后用次氯酸盐氧化，得到1，3-二（1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丙酮； B :2, 4-二氟氯苯，金属镁和无水氯化锂制备得到2, 4-二氟苯基镁锂试剂； 将2, 4-二氟苯基儀钮试剂加入1，3-二（IH-I，2, 4-二氮挫-1-基）丙酮，得到氟康挫。
2. 根据权利要求1所述的氟康唑的制备方法，其特征在于，制备过程包括以下步骤： A :1，3-二（1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丙酮的制备 在反应器中加入1，2, 4-三氮唑，碳酸盐，悬浮于有机溶剂一中，冰浴下缓慢滴加环氧 氯丙烷，滴加完毕后，升至室温搅拌2 - 5h，继续加热升温至40 - 80 °C加热搅拌3 - 6h，再 降温至0 - KTC，加入有机溶剂二和氧化催化剂，保持-10 - KTC滴加次氯酸盐水溶液；滴 加完毕后，升至室温搅拌3 - 12h，加入水，蒸馏回收有机溶剂二，过滤，滤饼依次用水打浆1 次，乙醇打浆1次，过滤得到精品1，3-二（1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丙酮； B :氟康唑的制备 2. 4-二氟氯苯，有机溶剂三，镁肩，无水氯化锂和单质碘，加热回流，引发反应后，保持 内温40 - 60 °C，3 - 12h后镁肩完全反应，得到2, 4-二氟苯基镁锂试剂，待用； 步骤A得到的精品1，3-二（1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丙酮，溶于有机溶剂三，搅拌 均匀后，保持温度不超过40°C，滴加上述2, 4-二氟苯基镁锂试剂，滴加完毕后，室温搅拌 2 - 12h，反应结束，加入淬灭剂淬灭反应分液，水相用有机溶剂三萃取2次，合并有机相，用 干燥剂干燥，过滤，回收有机溶剂三，得到氟康唑粗品，用30% - 50%的乙醇水溶液重结 晶，烘干得到精品氟康唑。
3. 根据权利要求1或2所述的氟康唑的制备方法，其特征在于，步骤A中所述的次氯酸 盐为与碱金属所形成的次氯酸盐， 所述与碱金属所形成的次氯酸盐为次氯酸钠，次氯酸锂，次氯酸钾中的一种。
4. 根据权利要求2所述的氟康唑的制备方法，其特征在于，步骤A中所述的碳酸盐为碱 金属所形成的碳酸盐， 所述碱金属形成的碳酸盐为碳酸钾，碳酸钠，碳酸锂，碳酸铯中的一种。
5. 根据权利要求2所述的氟康唑的制备方法，其特征在于，步骤A中所述有机溶剂一为 非质子极性溶剂； 步骤A中所述有机溶剂二为二氯甲烷； 步骤A中所述氧化催化剂为2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-氮-氧化物。
6. 根据权利要求5所述的氟康唑的制备方法，其特征在于，所述非质子极性溶剂为NMP 或乙腈。
7. 根据权利要求2所述的氟康唑的制备方法，其特征在于，步骤B中所述有机溶剂三为 无水甲基四氢呋喃或无水甲基叔丁基醚。
8. 根据权利要求2所述的氟康唑的制备方法，其特征在于，步骤B中所述淬灭剂为饱和 氯化铵溶液； 步骤B中所述干燥剂为无水硫酸钠。
9. 根据权利要求1或2或3所述的氟康唑的制备方法，其特征在于，所述步骤A中，次 氯酸盐溶液的有效氯含量10 - 13%。
10.根据权利要求1-9任一所述的氟康唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： A :1，3-二（1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丙酮的制备 在反应器中加入1，2, 4-三氮唑1. 5 - 3倍量，碳酸钾3 - 6倍量或者碳酸钠2. 4 - 4. 8 倍量，悬浮于NMP 1 - 6倍量或乙腈1 - 6倍量中，冰浴下缓慢滴加环氧氯丙烧1倍量，滴加 完毕后，升至室温搅拌2 - 5h，继续升温至40 - 80°C搅拌3 - 6h，再降至0 - KTC，加入二氯 甲烷1 - 6倍量，2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-氮-氧化物0. 17 - 1. 7倍量，保持-10 - 10°C滴加 次氯酸钠溶液3. 9-7. 8倍量，滴加完毕后，升至室温搅拌3- 12h，加入水1 -6倍量，蒸馏回 收二氯甲烷，过滤，滤饼依次用水1 - 6倍量打浆1次，乙醇1 - 6倍量打浆1次，过滤得到精 品1，3-二（1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丙酮； B :氟康唑的制备 2, 4-二氟氯苯0. 85 - 1. 7倍量，无水甲基四氢呋喃2 - 6倍量或无水甲基叔丁基醚 2 - 6倍量，镁肩0. 14 - 0. 28倍量，无水氯化锂0. 27 - 0. 8倍量和单质碘0. 005倍量，加热 回流，引发反应后，保持内温40 - 60°C，3 - 12h后镁肩完全反应，得到2, 4-二氟苯基镁锂试 剂，待用； 步骤A得到的1，3-二（1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丙酮1倍量，无水甲基四氢呋喃 1 - 4倍量或无水甲基叔丁基醚1 - 4倍量，搅拌均匀后，保持温度不超过40°C，滴加上述 2, 4-二氟苯基镁锂试剂，滴加完毕后，室温搅拌2 - 12h，反应结束，加入饱和氯化铵淬灭反 应分液，水相用甲基四氢呋喃2 - 6倍量或无水甲基叔丁基醚2 - 6倍量萃取2次，合并有机 相，用无水硫酸钠干燥，过滤，回收甲基四氢呋喃或无水甲基叔丁基醚，得到氟康唑粗品，用 30% - 50%的乙醇水溶液2 - 6倍量重结晶，烘干得到精品氟康唑； 上述步骤A和步骤B中，各物质的添加量均以环氧氯丙烷的重量为基准，按照重量倍数 计算。
【专利摘要】本发明公开了一种氟康唑的制备方法，属于药物化学和化学合成领域。反应流程如下：采用廉价易得的环氧氯丙烷为原料，先与1,2,4-三氮唑进行反应，然后用次氯酸钠氧化，最后与预制的2,4-二氟苯基镁锂试剂进行反应制得氟康唑。发明提出了一个全新的合成路线及工艺，各步反应易于操作，工艺简单，有效的避免了使用毒性大，环保压力大，价格昂贵的试剂，提高了反应总收率，有效降低了产品成，更易于大规模生产。
【IPC分类】C07D249-08
【公开号】CN104557747
【申请号】CN201510061034
【发明人】杨勇, 巩仲梅, 杨凯
【申请人】济南泺沣医药科技有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2015年2月5日