具有螺环取代基的芳基吗啉类化合物，其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种作为PI3K/mT0R抑制剂的具有螺环取代基的芳基吗啉类化合物， 其制备方法，含有它们作为活性成分的药物组合物，以及其作为药物用以治疗与PI3K/mT0R 相关的疾病，特别是PI3K/mT0R相关的癌症的用途。
【背景技术】
[0002] 恶性肿瘤是威胁全球人类健康和生命的疾病。现代研究表明，在肿瘤发生发展 过程中，PI3K(phosphatidylinositol3-kinase)-Akt(PKB，proteinkinaseB)_mT0R (mammaliantargetofrapamycin)信号通路控制着众多的细胞生物学过程，包括肿瘤 细胞凋亡、转录、翻译、代谢、血管新生以及细胞周期的调控。该信号通路的过度活化会 扰乱细胞正常的生长和存活，导致肿瘤细胞增殖加快、恶性转移以及产生常见的药物抗 性。因此，阻断PI3K-Akt-mT0R信号通路能抑制肿瘤细胞生长甚至促进肿瘤细胞凋亡， 这条通路是近年来新型抗肿瘤药物研发的重要祀点（NatureReviewsDrugDiscovery 2009, 8, 627-644.)。
[0003] 在PI3K-Akt-mT0R信号通路中，PI3K、Akt、mTOR均被研究证实可以作为抗肿瘤的 靶点（Expert Opin. Ther. Targets 2012，16(1)，121-130.)。其中，PI3K是一种胞内磷脂酰 肌醇激酶，可催化磷脂酰肌醇的3-羟基磷酸化而介导下游信号通路的活化。PI3K可分为I 型、II型和III型，而研究最广泛的是能被细胞表面受体所激活的I型PI3K。I型PI3K主 要包括卩131(〇、？131(0、？131(8和？131^四种亚型，其中？131(〇、？131(0、？131(8属于1八 型激酶，从受体型酪氨酸激酶（RTK)、G-蛋白偶联受体（GPCR)等传递信号；PI3KY为IB型 激酶，仅从GPCR传递信号。研究表明，I型PI3K在多种人类肿瘤中过表达、活化或突变，与 癌症的发生、发展密切相关（Science 2004,304,554.)。
[0004] 在PI3K-Akt-mT0R信号通路中，mTOR作为PI3K的下游信号分子，是Akt的重要底 物之一。mTOR是丝/苏氨酸激酶，抑制该信号分子已被证实可产生抑制肿瘤细胞增殖的作 用。作用于mTOR的一些雷帕霉素类似物已经作为药物上市，因此mTOR也被确认是治疗肿 瘤的革巴点（CancerLetters2012, 319,1-7.)。
[0005] 目前，PI3K/mT0R抑制剂已经被证实可以抑制肿瘤生长，多种PI3K抑制齐[J、mTOR 抑制剂或PI3K/mT0R双重抑制剂已经进入临床研究（AnticancerResearch2013,32， 2463-2470.)。本发明将提供具有螺环取代基的芳基吗啉类化合物，这些化合物可以作为 PI3K/mT0R抑制剂，具有治疗PI3K/mT0R相关疾病的潜力。
【发明内容】
[0006] 本发明所要解决的技术问题之一是提供一种作为PI3K/mT0R抑制剂的具有螺环 取代基的芳基吗啉类化合物。
[0007] 本发明所要解决的技术问题之二是提供一种制备作为PI3K/mT0R抑制剂的具有 螺环取代基的芳基吗啉类化合物的方法。
[0008] 本发明所要解决的技术问题之三是提供含有作为PI3K/mT0R抑制剂的具有螺环 取代基的芳基吗啉类化合物的药物组合物。
[0009] 本发明所要解决的技术问题之四是提供含有作为PI3K/mT0R抑制剂的具有螺环 取代基的芳基吗啉类化合物的药物组合物的应用。
[0010] 作为本发明第一方面的具有螺环取代基的芳基吗啉类化合物，为具有以下通式 (I)的化合物：
[0011]
【主权项】
1. 一种具有螺环取代基的芳基吗啉类化合物，为具有以下通式（I)的化合物：
其中， X为N或CH; R1为氢、羟基、烷氧基、卤素、氨基、胺基、酰胺基、磺酰胺基、Q至C6烷基、C3至C6环烷 基、芳基、杂芳基或杂环基； R2为Q至C6烷基；n为0至4的整数；当n彡2时，可由两个R2与吗啉环组合为并环、 桥环或螺环； Ar选自芳基或杂芳基，且可被1至4个任选自氨基、胺基、酰胺基、磺酰胺基、烷基脲基、 芳基脈基、杂芳基脈基、齒素、烧基、齒代烧基、轻基、烧氧基、氛基、竣基、醋基、胺甲醜基、硝 基或杂环基的取代基所取代； a为0或l;b为1或2。
2. 如权利要求1所述的具有螺环取代基的芳基吗啉类化合物，其特征在于，R1选自氢、 轻基或烧氧基。
3. 如权利要求1所述的具有螺环取代基的芳基吗啉类化合物，其特征在于，通式（I)中
为下面结构（a)至（h)的任意一种：
4. 如权利要求3所述的具有螺环取代基的芳基吗啉类化合物，其特征在于，当结构式 (b)?（h)化合物单体含手性碳原子时，结构式（a)?（h)化合物单体为任意构型的光学纯 的化合物单体、对映异构体或非对映异构体的混合物。
5. 如权利要求1所述的具有螺环取代基的芳基吗啉类化合物，其特征在于，通式（I)的 化合物中Ar为下面结构式（i)?（m)化合物单体中的任意一种：
其中，R8为氢，卤素，烷基、烷氧基或胺基；R9为Q至C6烷基、C3至C7环烷基、苯基、取 代苯基、杂芳基或取代杂芳基。
6. 如权利要求1所述的具有螺环取代基的芳基吗啉类化合物，其特征在于，所述通式 (I)的化合物为如下结构（1-1)至（1-36)中的任意一种：
7. 如权利要求1所述的具有螺环取代基的芳基吗啉类化合物，其特征在于，所述通式 (I)的化合物为对映异构体、非对映异构体、构象异构体中的任意一种或任意两者或三者的 混合物。
8. 如权利要求1所述的具有螺环取代基的芳基吗啉类化合物，其特征在于，所述通式 (I)化合物为药学可接受的衍生物。
9. 如权利要求1所述的具有螺环取代基的芳基吗啉类化合物，其特征在于，所述通式 (I)化合物以药学上可接受的盐的形式存在。
10. 如权利要求9所述的具有螺环取代基的芳基吗啉类化合物，其特征在于，所述以 药学上可接受的盐的形式存在包括与酸所成的盐或酸性质子被金属离子所取代的钠盐、钾 盐、镁盐、钙盐。
11. 如权利要求10所述的具有螺环取代基的芳基吗啉类化合物，其特征在于，所述与 酸所成的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲磺 酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐或苹果酸盐。
12. -种制备权利要求1所述的通式（I)所示的具有螺环取代基的芳基吗啉类化合物 的方法，其特征在于，当X为N时，通式（I)化合物采用如下的合成方法进行制备：三聚氯氰 A与(取代）吗啉进行反应，得到二氯代化合物B;进一步与具有螺环结构的胺进行反应，得 中间体C;然后与芳基化合物进行偶联或亲核取代，制备通式（I)化合物：
13. -种制备权利要求1所述的通式（I)所示的具有螺环取代基的芳基吗啉类化合物 的方法，其特征在于，当X为CH时，通式（I)化合物可以采用如下的合成路线进行制备：双 羟基类化合物D在三氯氧磷的作用下转化为双氯代化合物E;经螺环胺亲核取代制备中间 体F;再与芳基化合物进行偶联或亲核取代制备通式（I)化合物：
14.药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求1至6任一项权利要 求所述的通式（I)化合物和药学可接受的赋形剂。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其中所述的药物组合物制成片剂、胶囊剂、水性 混悬剂、油性混悬剂、可分散的粉剂、颗粒剂、锭剂、乳剂、糖浆剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂或注 射剂。
16.药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求8所述的通式（I)化 合物的药学可接受的衍生物和药学可接受的赋形剂。
17.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述的药物组合物制成片剂、胶囊剂、水性 混悬剂、油性混悬剂、可分散的粉剂、颗粒剂、锭剂、乳剂、糖浆剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂或注 射剂。
18.药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求9至11任一项权利 要求所述的通式（I)化合物的药学上可接受的盐和药学可接受的赋形剂。
19.如权利要求18所述的药物组合物，其中所述的药物组合物制成片剂、胶囊剂、水性 混悬剂、油性混悬剂、可分散的粉剂、颗粒剂、锭剂、乳剂、糖浆剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂或注 射剂。
20.权利要求1至6任一项权利要求所述的通式（I)化合物在制备调节PI3K/mT0R信 号通路催化活性制品中的应用。
21.权利要求8所述的通式（I)化合物的药学可接受的衍生物在制备调节PI3K/mTOR 信号通路催化活性制品中的应用。
22.权利要求9至11任一项权利要求所述的通式（I)化合物的可药用的盐在制备调节 PI3K/mTOR信号通路催化活性制品中的应用。
23.权利要求14至19任一项权利要求所述药物组合物在制备治疗与PI3K/mTOR信号 通路有关的疾病的药物中的应用。
24.权利要求23所述的应用，其中所述与PI3K/mTOR信号通路有关的疾病为癌症。
25.权利要求24所述的应用，其中所述癌症为头颈部癌症、呼吸系统癌症、消化系统癌 症、泌尿系统癌症、骨骼系统癌症、妇科癌症、血液系统癌症或其他类型癌症。
26.权利要求25所述的应用，其中所述头颈部癌症为甲状腺癌、鼻咽癌、脑膜癌、听神 经瘤、垂体瘤、口腔癌、颅咽管瘤、丘脑和脑干肿瘤、血管源性肿瘤或颅内转移瘤。
27.权利要求25所述的应用，其中所述呼吸系统癌症为肺癌。
28.权利要求25所述的应用，其中所述消化系统癌症为肝癌、胃癌、食管癌、大肠癌、直 肠癌、结肠癌或胰腺癌。
29.权利要求25所述的应用，其中所述泌尿系统癌症为肾癌、膀胱癌、前列腺癌或睾丸 癌。
30.权利要求25所述的应用，其中所述骨骼系统癌症为骨癌。
31. 权利要求25所述的应用,其中所述妇科癌症为乳腺癌、宫颈癌或卵巢癌。
32. 权利要求25所述的应用，其中所述血液系统癌症为白血病、恶性淋巴瘤或多发性 骨髓瘤。
33. 权利要求25所述的应用，其中所述其他类型癌症为恶性黑色素瘤、神经胶质瘤或 皮肤癌。
【专利摘要】本发明公开的具有螺环取代基的芳基吗啉类化合物，为具有以下通式（I）的化合物。其中，X为N或CH；R1为氢、羟基、烷氧基、卤素、氨基、胺基、酰胺基、磺酰胺基、C1至C6烷基、C3至C6环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；R2为C1至C6烷基；n为0至4的整数；当n≥2时，可由两个R2与吗啉环组合为并环、桥环或螺环；Ar选自芳基或杂芳基；a为0或1；b为1或2。本发明还公开了通式（I）化合物的制备方法，其药物组合物和作为PI3K/mTOR抑制剂的用途。
【IPC分类】A61P35-00, C07D403-04, C07D491-107, C07D403-14, A61K31-5377, C07D401-14, A61P35-02
【公开号】CN104557871
【申请号】CN201310522547
【发明人】程建军, 秦继红
【申请人】上海汇伦生命科技有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2013年10月28日