一种吡咯并[4,3,2-de]喹啉衍生物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明的技术方案涉及一类吡咯并[4, 3, 2-de]喹啉衍生物，特别涉及一种吡咯 并[4, 3, 2-de]喹啉-4-酮化合物的合成方法，属于有机合成技术领域。
【背景技术】
[0002] 吡咯并[4. 3,2-de]喹啉是众多天然生物碱分子的核心骨架，该类天然产物具有 重要的生物活性及药理作用。例如，从链霉菌属CNR-698中分离得到的AmmosamideB是 P比略并[4,3,2_de]喹啉类生物喊（Fenical，W.，etal.Angew.Chem.，Int.Ed.2009,48， 725-727)。研宄发现，AmmosamideB对人类结肠癌细胞HCT-116具有选择性抑制作用，其 通过肌球蛋白为靶标来抑制微管蛋白和肌动蛋白动力学，从而对癌细胞产生细胞毒性作用 (Fenical，W.，etal.Angew.Chem.，Int.Ed. 2009,48, 728-732)。最近，Cushman等人（J.Med Chem. 2012,55,367-377)报道AmmosamideB对人体内醌还原酶具有较好的抑制活性。由 于醌还原酶具有将醌类化合物转化为对人体细胞有损害作用的高致病物质的能力，因此对 醌还原酶的抑制作用能有效避免其对人体细胞的损伤。Lymphostin是从链霉菌属培养液 中分离出的吡咯并[4,3,2-de]喹啉衍生物（Tamaoki，T.J.，etal.Antibiot. 1997,50， 537-542)，其对淋巴细胞激酶具有较好的抑制作用，是潜在的免疫抑制剂（Yoshida，M.J.， etal.Antibiot. 1997, 50, 543-545)。
[0003]
【主权项】
1. 一种吡咯并[4, 3, 2-de]喹啉衍生物的合成方法，其技术特征如下：
具体分为以下步骤实施： 将反应底物II及偶氮二甲酸酯III溶于有机溶剂中，然后在氮气保护下将三苯基膦加 入反应体系中，上述反应物摩尔投料比为1 : 1-1.5 : 1-1. 5,所得反应混合物在室温下搅 拌反应15分钟至10小时。用薄层层析TLC跟踪反应进程。当反应物II完全消耗后，直接 将含有催化量酸或氟试剂的醇类溶剂加入反应体系，所得反应混合物在室温至60摄氏度 条件下反应30分钟至24小时。反应完成后将溶剂减压脱除，粗产品经200?300目硅胶 柱层析纯化，得目标化合物吡咯并[4, 3, 2-de]喹啉衍生物I。淋洗剂采用石油醚-乙酸乙 酯混合溶剂，体积比为10 : 1?5 : 1。根据目标化合物不同，收率为51?99%。
2. -种权利要求1所述的合成方法中，所合成的吡咯并[4, 3, 2-de]喹啉衍生物具有如 式I所示的化学结构通式：
其中： R1选自未取代的或者被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6 烷氧基取代的芳基或杂芳基、C1-C6烷氧羰基中的一种； R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6酰基、C1-C6烷氧羰基、苄基中的一种； R3选自氢、卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的一种。
3. 根据权利要求1所述吡咯并[4, 3, 2-de]喹啉衍生物I的合成方法，其特征在于：所 述反应底物II包括不同取代的3-甲叉基-2-吲哚酮化合物。
4. 根据权利要求1所述吡咯并[4, 3, 2-de]喹啉衍生物I的合成方法，其特征在于：所 述偶氮二甲酸酯III包括偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯 及偶氮二甲酸二苄酯。
5. 根据权利要求1所述吡咯并[4, 3, 2-de]喹啉衍生物I的合成方法，其特征在于：所 述有机溶剂选自乙腈、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、1，2_二氯乙 烷、N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、二甲基亚砜（DMSO)中的任意一种或多种；所述醇类溶剂为 C1-C4烷基醇。
6. 根据权利要求1所述吡咯并[4, 3, 2-de]喹啉衍生物I的合成方法，其特征在于：所 述酸包括质子酸、Lewis酸以及在溶液中显酸性的盐类化合物。其中，质子酸为硫酸、盐酸、 硝酸、磷酸以及有机酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、苯乙酸；所述Lewis酸为三氟化硼、 三氯化铝、三氯化铁、二氯化锌、五氟化锑；所述在溶液中显酸性的盐类化合物为硫酸氢钾、 硫酸氢钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、卤化铵、硫酸铵。
7.根据权利要求1所述吡咯并[4, 3, 2-de]喹啉衍生物I的合成方法，其特征在于：所 述氟试剂包括四丁基氟化铵、氟化钾、氟化铯或其与18-冠醚-6、环糊精、Kryptofix222 所组成的复合催化剂，其中，Kryptofix222指4, 7,13,16, 21，24-六氧-1，10-二氮双环 [8. 8. 8]二十六烷。
【专利摘要】本发明公开了一种吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物的合成方法，属于有机合成技术领域。本发明涉及吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物，它们具有如I所示化学结构通式。本发明公开了上述化合物的结构通式、合成方法。合成方法：将不同取代的3-甲叉基-2-吲哚酮、偶氮二甲酸酯以及三苯基膦溶于有机溶剂中，所得反应混合物在室温及氮气保护下搅拌反应；然后在催化量酸或氟试剂作用下，经过两步一锅法实现了吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物的合成。本发明提供的合成方法具有原料易得、反应条件温和、底物适应范围广、产率高的特点，为吡咯并[4，3，2-de]喹啉骨架的构建提供了新方法。
【IPC分类】C07D471-06
【公开号】CN104557933
【申请号】CN201510032415
【发明人】贺峥杰, 杨昌江, 陈翔宇
【申请人】南开大学
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2015年1月21日