依鲁替尼合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学药合成领域，特别涉及依鲁替尼。
【背景技术】
[0002] 美国Pharmacyclics公司和强生公司开发联合研究开发新药依鲁替尼 (Ibrutinib)，2013年11月13日获得美国食品药品管理局（FDA)批准上市。依鲁 替尼的化学名称：l_[(3R)-3-[4-Amin0-3-(4-phenoxyphenyl)-lH-pyrazolo[3,4_d] pyrimidin-l-yl]piperidin-l-yl]p;rop-2-en-l-〇ne，CAS号：936563_96_1)，用于治疗一 种罕见的侵袭性血癌--套细胞淋巴瘤（MCL)和白血病（CLL)。依鲁替尼是一种口服的名 为布鲁顿酪氨酸激酶（BTK)抑制剂的首创新药，该药通过与靶蛋白BTK活性位点半胱氨酸 残基（Cys-481)选择性地共价结合，不可逆性地抑制BTK，从而有效地阻止肿瘤从B细胞 迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。套细胞淋巴瘤（MCL)常见于中老年，是一种罕见 但进展迅速的非霍奇金B细胞淋巴瘤（NHL)。
[0003]
【主权项】
1. 依鲁替尼合成方法，其特征在于依鲁替尼合成方法如下： (a) 采用一锅煮法，使用4-卤代二苯醚（16)为起始原料反应，与中间体（14) 一锅煮 反应得中间体（9)，反应式如下
(b) 使用中间体（9)在室温酸性条件下反应，中和萃取得中间体（10)，反应式如下
(c) 中间体（10)与丙烯酸（18)的混酐反应生成依鲁替尼，反应式为
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2. 据权利要求1所述的依鲁替尼合成方法，其特征在于，所述（a)步骤方法为： 4-卤代二苯醚溶解于1，4-二氧六环，加入频呐醇二硼酸酯，醋酸钾；然后，加入催化 齐U;搅拌下，加热到l〇〇°C，反应检测4-卤代二苯醚原料消失；然后，加入中间体（14)，保 持100°C，确认中间体（14)消失；然后，蒸去有机溶剂后，得中间体（9)，本段所述催化剂为 [1，1' -双（二苯基膦）二茂铁]二氯化钯或者三（二亚苄基丙酮）二钯。
3. 据权利要求1所述的依鲁替尼合成方法，其特征在于，所述（a)步骤方法为： 四氢呋喃加入金属镁，加入碘作为引发剂，加热到40?60°C，滴加4-卤代二苯醚溶解 于四氢呋喃的溶液；加热回流；加入氯化锌，20°C搅拌，然后加入催化剂；搅拌下，加入中间 体（14)，20°C反应检测原料中间体（14)消失；然后，蒸去有机溶剂后，得中间体（9)，本段所 述催化剂为三（二亚苄基丙酮）二钯，4, 5-双（二苯基瞵）-9,9-二甲基三环二苯并或者 1，2-双（二苯基膦乙烷）氯化镍。
4. 据权利要求1所述的依鲁替尼合成方法，其特征在于，所述（b)步骤方法为：中间体 (9)加入三氟乙酸，室温反应确认反应完成；然后，用碱性溶液中和，用CH2C12萃取，有机相 合并后，无水硫酸钠干燥，浓缩得中间体（10); 或者使用如下方法：中间体（9)加入1，4-二氧六环，然后加入4N盐酸，室温搅拌反应 确认反应完成；然后用Na2C03溶液中和后，用CH2C12萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥， 浓缩得中间体（10)。
5. 根据权利要求1所述的依鲁替尼合成方法，其特征在于，所述（c)步骤中混酐为特戊 酰氯、对甲基苯磺酰氯、苯磺酰氯、或甲磺酰氯。
6. 根据权利要求5所述的依鲁替尼合成方法，其特征在于，所述（c)步骤方法为：苯磺 酰氯，Cs2C03加入甲基叔丁基醚中，在0°C搅拌，将丙烯酸加入到上述溶液中，搅拌，制成混 酐溶液，将中间体（10)加入到上述制备好的混酐溶液中，在〇°C搅拌检测中间体（10)原料 消失；加入水洗，分层萃取；有机相使用无水硫酸钠干燥后，浓缩得到最终产物依鲁替尼。
7. 根据权利要求5所述的依鲁替尼合成方法，其特征在于，所述（c)步骤方法为：特戊 酰氯，K2C03加入到1，4-二氧六环中，在1(TC将丙烯酸加入到上述溶液中，搅拌，制成混酐 溶液；将中间体（10)加入到上述制备好的混酐溶液中，在l〇°C搅拌检测中间体（10)原料 消失；加入水搅拌，使用乙酸乙酯萃取分层；有机相，使用无水硫酸钠干燥后，浓缩得到最 终产物依鲁替尼。
8. 根据权利要求5所述的依鲁替尼合成方法，其特征在于，所述（c)步骤方法为：对甲 基苯磺酰氯或苯磺酰氯，Cs2C03加入甲基叔丁基醚中，在0°C搅拌，将丙烯酸加入到上述溶 液中，搅拌，制成混酐溶液。将中间体（10)加入到上述制备好的混酐溶液中，在〇°C搅拌检 测中间体（10)原料消失；加入水洗，分层萃取；有机相使用无水硫酸钠干燥后，浓缩得到最 终产物依鲁替尼。
9. 据权利要求5所述的依鲁替尼合成方法，其特征在于，所述（c)步骤方法为：甲磺酰 氯，Li2C03加入到乙腈中，在50°C搅拌，将丙烯酸加入到上述溶液中，搅拌，制成混酐溶液； 将中间体（10)加入到上述制备好的混酐溶液中，在50°C搅拌TLC检测，中间体（10)原料反 应完毕；加入水洗搅拌，水相再用乙酸乙酯萃取2次；合并有机相，无水硫酸钠干燥后，浓缩 得到依鲁替尼。
【专利摘要】本发明公开了依鲁替尼合成方 法。该方法使用Suzuki偶联以及Kumada偶联反应，不需要分离中间体，一锅煮(one-pot)高产率得到中间体(9)，用混酐代替丙烯酰氯；本 发明工艺运用价格便宜的4-卤代二苯甲醚为起始原料，通过Suzuki偶联以及Kumada偶联反应，利用一锅煮(one-pot)方法,整体路线如下：本 发明不需要分离纯化中间体，高产率得到中间体(9)(化学纯度和光学纯度>＝99％)，避免微波以及高温高压等特殊反应条件，最后一步使用丙烯酸与 酰氯和磺酰氯生成的混酐代替丙烯酰氯，避免中间体(10)的多位点发生酰胺化反应，减少副产物产生，从而实现高收率、高纯度地得到依鲁替尼，本工艺路线简 短，成本较低，有益环境，适合工业化放量生产。
【IPC分类】C07D487-04
【公开号】CN104557945
【申请号】CN201510041795
【发明人】洪健, 刘国斌
【申请人】安润医药科技（苏州）有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2015年1月27日