一种依鲁替尼的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及原料药制备技术领域，具体涉及伊鲁替尼（Ibrutinib)的制备方法。
【背景技术】
[0002] 依鲁替尼（英文名Ibrutinib，商标名IMBRUVICA)，是美国Johnson&Johnson与美 国PharmacyclicsInc.共同研发的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK)抑制剂。该药与2013年11 月13日批准获得上市，用于套细胞淋巴瘤（mantlecelllymphoma,MCL)的治疗。伊鲁替 尼（Ibrutinib)的化学名为：1-[3 (R)-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基）-IH-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，其结构式为：
[0003]
【主权项】
1. 一种依鲁替尼（Ibrutinib)的制备方法，其特征在于，4-氨基-3-(4-苯氧基苯 基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶（I)与1-[3(S)_羟基-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮（II)在 三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙酯催化下，经光延反应（Mitsunobu反应）制备得到依鲁
具体制备方法如下： ⑴按照如下的摩尔配比准备反应物料：4_氨基-3-(4-苯氧基苯基）-lH-吡唑并[3， 4_d]嘧啶（I) :1-[3(S)_羟基-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮（II):三苯基膦：偶氮二甲酸二 异丙酯=1 : 0.5?3 : 0.5?3 : 0.5?3; (2)在-201：到1001：温度下，将4-氨基-3-(4-苯氧基苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 啶（I)与1_[3(S)_羟基-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮（II)、三苯基膦溶解于反应溶剂四氢 呋喃当中，然后将偶氮二甲酸二异丙酯缓慢滴加，搅拌反应直至反应结束。
2. 根据权利要求1所述的依鲁替尼（Ibrutinib)的制备方法，其特征在于：也可将三 苯基膦、偶氮二甲酸二异丙酯先于反应溶剂四氢呋喃中搅拌，再将4-氨基-3- (4-苯氧基苯 基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶（I)和1-[3(S)_羟基-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮（II)加 入，搅拌反应直至反应结束。
3. 根据权利要求1或2所述的依鲁替尼（Ibrutinib)的制备方法，其特征在于：反应 溶剂四氢呋喃，可分别由乙醚、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲 基甲酰胺替代，也可由乙醚、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基 甲酰胺的混合物替代。
4. 根据权利要求1或2所述的依鲁替尼（Ibrutinib)的制备方法，其特征在于：三苯 基勝可由其类似物正二丁基勝、-苯基甲基勝、二苯基勝、二丁基勝、-苯基甲基勝等聚合 物支载物替代。
5. 根据权利要求1或2所述的依鲁替尼（Ibrutinib)的制备方法，其特征在于：偶氮二 甲酸二异丙酯可由其类似物偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯、偶氮二甲酸二苯酯、 偶氮二甲酰二哌啶、N，N，N'，N'-四甲基偶氮二甲酰胺替代。
6. 根据权利要求1或2所述的依鲁替尼（Ibrutinib)的制备方法，其特征在于：反应 温度尤其指〇°C到30°C。
【专利摘要】本发明涉及一种依鲁替尼(Ibrutinib)的制备方法，在-20℃到100℃温度下，将4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶与1-[3(S)-羟基-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，三苯基膦溶解于反应溶剂四氢呋喃当中，然后将偶氮二甲酸二异丙酯缓慢滴加，搅拌反应直至反应结束，制备得到依鲁替尼。发明的技术方案原料易得，条件温和，工艺简单，经济环保，适合工业化生产。
【IPC分类】C07D487-04
【公开号】CN104557946
【申请号】CN201510055853
【发明人】王立强, 邱飞
【申请人】王立强, 邱飞
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2015年2月4日