鬼臼毒素杂环脂类衍生物及其合成方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种鬼白毒素杂环脂类衍生物及其制备 方法和在制备肿瘤抑制药物方面的应用。
【背景技术】
[0002] 鬼臼毒素（Podophyllotoxin，PPT)是一种具有天然活性的木质素类（Iignans) 化合物，近年来许多研宄表明鬼白毒素是非常重要的抗肿瘤药物的先导化合物，其衍生物 的抗肿瘤活性研宄一直备受关注。如LiangKou等在《EuropeanJournalofMedicinal Chemistry》第 75 期P228-288 页发表的Towardsynthesisofthird-generation spin-labeledpodophyIlotoxinderivativesusingisocyanidesmulticomponent reactions(利用多组分反应合成第三代自旋标记的鬼白毒素衍生物）文章表明以鬼臼毒 素骨架进行修饰的鬼臼毒素衍生物对DNA拓扑异构酶II的抑制作用显著优于鬼臼毒素。同 时该衍生物能够抑制A-549,MCF-7,Hela三株癌细胞的生长，这说明该杂环酸酯鬼臼毒素 在肿瘤抑制方面具有很好的活性。
[0003] 由于鬼白毒素是脂溶性的天然产物，存在水溶性低的问题，并且在后续研宄中发 现鬼白毒素具有毒副作用等缺点。对鬼白毒素进行结构修饰，提高抗癌活性、水溶性及更好 的药物代谢作用，获得高效低毒的衍生物成为主要的研宄课题。
【发明内容】
[0004] 解决的技术问题：本发明提供一种鬼白毒素杂环脂类衍生物及其合成方法和应 用，抗肿瘤活性表明，该衍生物对肿瘤细胞株HepG2、Mcf-7、Hela具有明显的抑制活性。
[0005] 技术方案：鬼臼毒素杂环脂类衍生物，结构式如下所示：
[0006]
【主权项】
1.鬼白毒素杂环脂类衍生物，其特征在于结构式如下所示：
2. 权利要求1所述鬼臼毒素杂环脂类衍生物在制备肿瘤治疗药物中的应用。
3. -种肿瘤治疗药物，其特征在于有效成分为权利要求1所述的鬼白毒素杂环脂类衍 生物。
4. 权利要求1所述鬼白毒素杂环脂类衍生物的制备方法，其特征在于步骤为：取 50mmol的鬼臼毒素和50mmol的2-吲哚甲酸解在20mL的二氯甲烷中，于室温中继续分别加 入反应体系重量5 % -10%的N，N-二环己基碳二亚胺和4_二氛基卩比啶，TLC跟踪检测生成 相应的酯类衍生物，加入产物重量的1-1. 5倍的硅胶减压浓缩溶剂，以二氯甲烷：丙酮体 积比=100 : 1柱层析，得到相应的鬼臼毒素酯类衍生物。
5. 根据权利要求4所述鬼白毒素杂环脂类衍生物的制备方法，其特征在于获得化合物 4对IfepG2的抑制活性最强，IC5Q值达1. 93yM。
【专利摘要】鬼臼毒素杂环脂类衍生物及其合成方法和应用，在本发明中，所获鬼臼毒素杂环酯衍生物与鬼臼毒素相比，均具有明显的肿瘤细胞抑制活性，部分新颖化合物对肿瘤细胞株的抑制活性明显优于其母体分子鬼臼毒素，并且毒副作用低。如在【背景技术】文献中IC50值为4.0μM而本发明实验中IC50值达到1.93μM。
【IPC分类】A61P35-00, C07D493-04, A61K31-404, A61K31-381, A61K31-366
【公开号】CN104557962
【申请号】CN201410785368
【发明人】赵卫国, 王小明, 韩洪苇, 周宏
【申请人】江苏科技大学
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2014年12月17日