1,4-二取代的哒嗪类似物以及治疗与smn缺乏相关的病症的方法
【专利说明】1,4-二取代的哒嗪类似物以及治疗与SMN缺乏相关的病症 的方法
[0001] 发明背景
[0002] 近端脊髓性肌肉萎缩症（SMA)是一组以脊髓前角运动神经元退化为特征的遗 传和临床异质性神经肌肉病。患者躯干和四肢的肌肉呈对称性无力，下肢较上肢易受侵 犯，并且近端的肌肉比远端的肌肉无力；隔膜、面部和眼部肌肉幸免。有三种儿童发作型 SMA(I型、II型和III型）和一种最近分类的成人发作型IV型，所有这些类型均可以根据 发作年龄以及通过临床检查、肌肉活检和肌电图（EMG)评估的临床过程的严重程度来区分 (Munsat T L, Davies K E (1992))〇
[0003] I型（Werdnig-Hoffmann病）是最为急性和严重的形式，在出生6个月内发作并 且通常在两岁前死亡；婴儿无法自行坐立。疾病的症状可以在子宫内就出现，表现为胎动减 少；在出生时出现；或者更常见的，在出生后的前4个月内出现。患病的婴儿特别软弱无力， 表现出进食困难和腹式呼吸，并且肋间肌和辅助呼吸肌总体无力。患病婴儿永远无法坐立 或站立，并且通常在2岁前死亡；死亡原因通常是呼吸功能障碍。
[0004] II型（中度，慢性形式）在6至18个月之间发作；常现肌束颤动，并且肌腱反射 逐渐减弱。婴儿无法自行站立或行走。进食和吞咽问题在II型SM中并不常见，但有些患 者可能需要饲管。大部分患者通常出现渐进性脊柱侧凸，可能需要手术校正。与I型疾病 患者一样，由于延髓功能差以及肋间肌无力，气管分泌物清除和咳嗽可能存在困难。这些患 者具有严重的肌张力低下、对称性迟缓性瘫痪，并且无法控制头部运动。
[0005] III型（Kugelberg-Welander病或青少年脊髓性肌肉萎缩症）是一种轻度的慢性 形式，其在18个月后发作；运动发展指标正常，并且可以持续轻度运动到不同年龄。这些患 者通常会出现脊柱侧凸，并且经常可以看到关节过度使用的症状，这通常是由于无力造成 的。预期寿命基本正常，但生活质量显著下降。
[0006] I型、II型和III型随时间而进展，伴有患者状况的恶化。
[0007] 成人发作型IV型的特征是在二十或三十岁时出现无力，有轻度的运动障碍，但不 存在呼吸或营养问题。成人SM的特点在于发作时症状不明显并且进展非常缓慢。在IV 型中，延髓肌很少受侵犯。尚不清楚IV型SM在病因学上是否与I至III型相关。
[0008] 脊髓性肌肉萎缩症的其它形式包括X连锁病、伴有呼吸窘迫的脊髓性肌肉萎缩症 (SMRD)、脊髓延髓肌肉萎缩症（肯尼迪病或延髓-脊髓性肌肉萎缩症）和远端脊髓性肌肉 萎缩症。
[0009] SM是由于运动神经元存活（SMN)基因的突变引起的，该基因以两种形式存在于 人类中（SMNl和SMN2)。SMN的缺失对于运动神经元是有害的并导致神经肌肉功能不足，这 是该疾病的标志性特点。从遗传学的角度，SMA是一种常染色体隐性遗传病，由位于5ql3的 SMNl基因的破坏引起（Lefebvre S.等人，（1995)Cell 80:155-165)。超过98%的脊髓性 肌肉萎缩症患者具有缺失、重排或突变造成的SMNl纯合破坏。但是，所有这些患者均保留 至少一个SMN2拷贝。
[0010] 在基因组水平，仅发现了 5个使SMNl基因区分于SMN2基因的核苷酸。此外，这 两种基因产生相同的mRNA，只是在外显子7中有一个沉默核苷酸变化，即SMN2的外显子 7中向内6个碱基对的C - T改变。该突变调节外显子剪接增强子的活性（Lorson and Androphy (2000) Hum. Mol. Genet. 9:259-265)。内含子和启动子区中该核苷酸变化和其它 核苷酸变化的结果是大部分SMN2被可变剪接，并且它们的转录物缺乏外显子3、5或7。相 反，从SMNl基因转录的mRNA通常是全长mRNA，其转录物中仅有一小部分被剪接除去了外 显子 3、5 或 7 (Gennarelli 等（1995) Biochem. Biophys. Res. Commun. 213:342-348 ; Jong 等 (2000) J. Neurol. Sci. 173:147-153)。所有的SMA个体具有至少一个、通常是2至4个SMN2 基因拷贝，其编码与SMNl相同的蛋白；但是，SMN2基因仅产生低水平的全长SMN蛋白。
[0011] SMNA7蛋白是无功能的，并且认为其被迅速降解。约10%的SMN2前体mRNA被恰 当剪接并在随后被翻译成全长SMN蛋白（FL-SMN)，其余的是SMN △ 7拷贝。SMN2剪接的效率 可能取决于疾病的严重程度，并且SMN2全长转录物的产率可以从10 %到50 %。此外，SMNl 基因（其大约90%变成了 FL-SMN基因产物和蛋白）的存在或缺失通过是否能够补偿截短 SMNA 7拷贝影响SM的严重性。低水平的SMN蛋白允许胚胎发育，但不足以维持脊髓运动 神经元的存活。
[0012] SMA患者的临床严重性与SMN2基因的数量以及所产生的功能性SMN蛋白的水 平呈负相关（Lorson C L 等人，（1999)PNAS ;96:6307-6311) (Vitali T.等人（1999)Hum Mol Genet ；8:2525-2532) (Brahe C. (2000)Neuromusc. Disord. ； 10:274-275) (Feldkotter M 等人，（2002)Am J Hum Genet ;70:358_368) (Lefebvre S 等人，（1997)Nature Genet; 16:265-269) (Coovert D D 等人，（1997)Hum Mol Genet ;6:1205-1214) (Patrizi A L 等 人，（1999)Eur J Hum Genet ;7:301-309) 〇
[0013] 目前针对SM的治疗策略大部分集中在提高全长（野生型）SMN蛋白水平、调节对 外显子7包函物的剪接和稳定野生型蛋白，此外还有较少部分集中在通过提供营养支持或 通过抑制骨骼肌萎缩来恢复肌肉功能。
[0014] 尽管可用的疾病动物模型在该领域正在迅速增加，但导致运动神经元缺失和肌肉 萎缩的机制仍不清楚（Frugier T 等人，（2000) Hum Mol. Genet. 9:849-58 ;Monani U R 等 人，（2000)Hum Mol Genet 9:333-9 ;Hsieh-Li H M 等人，（2000)Nat Genet 24:66-70; Jablonka S 等人，（2000)Hum Mol. Genet. 9:341-6)。此外，SMN 蛋白的功能仍有部 分是未知的，并且研宄表明其可能参与mRNA代谢（Meister G等人，（2002). Trends Cell Biol. 12:472-8 ;Pellizzoni L 等人，（2002). Science. 298:1775-9)，并且还可能 参与蛋白/mRNA向神经肌肉接头的转运（Ci-fuentes-Diaz C等人，（2002)Hum Mol. Genet. 11:1439-47 ;Chan Y B等人，（2003)Hum Mol. Genet. 12:1367-76 ;McWhorter M L等 人，（2003) J. Cell Biol. 162:919-31 ;Rossoll W等人，（2003) J. Cell Biol. 163:801-812)。
[0015] 除SM外，另有报道指出，神经源性先天性多关节挛缩症（先天性AMC)的一种 亚型涉及SMNl基因缺失，表明患者中一定程度的病理学可能是由于低水平的运动神经 元 SMN 引起的（L Burgien 等人，（1996) J. Clin. Invest. 98(5) : 1130-32。先天性 AMC 会 侵袭人和动物，例如马、牛、绵羊、山羊、猪、狗和猫（MLongeri等人，（2003)Genet. Sel. Evol. 35:S167-S175)。此外，还发现肌萎缩性侧索硬化（ALS)的发病风险和严重程度也与 低水平的运动神经元SMN有关。
[0016] 到目前为止，还没有治愈SM的方法，因此，提供调节SMN以治疗患有SMA、神经源 性先天性AMC、ALS或其它与SMN缺乏相关的病症的患者的新方法将是有利的。此外，提供 可被用作开发所述神经元病症的有效治疗或诊断的基础的新药物靶点也是有利的。
[0017] 发明概述
[0018] 仍需要针对脊髓性肌肉萎缩症的新疗法。本发明提供了化合物、其盐、其药物制剂 及其组合产品，其中所述化合物是脊髓性肌肉萎缩症的调节剂。本发明还提供了治疗、预防 或缓解脊髓性肌肉萎缩症的方法，包括向有需要的个体施用有效量的SMN调节剂（例如，本 发明的化合物）。
[0019] 本文中描述了本发明的各种实施方案。应当理解，各实施方案中具体描述的特征 可与其它具体描述的特征组合以提供其它的实施方案。
[0020] 在某些方面，本文提供的SMN调节剂是式I化合物及其盐：
[0021]
【主权项】
1.式（I)的化合物或其盐
A是2-羟基-苯基，其被0、1、2或3个独立地选自下列的取代基取代烷基，其 中2个烷基可以与它们所结合的原子一起形成5-6元环并且被0或1个选自氧代、肟 和羟基的取代基取代、卤代CfC4烷基、二卤代C 烷基、三卤代C 烷基、C^(^烷氧基、 烷氧基-C3-C7环烷基、卤代C 烷氧基、二卤代C 烷氧基、三卤代C 烷氧基、羟 基、氰基、卤素、氨基、单和二_(^-(；烷基氨基、杂芳基、被下列基团取代的Ci-C4烷基：羟基、 被芳基取代的Q-C；烷氧基、氨基、-C(0