用于抗病毒治疗的化合物和方法
【专利说明】用于抗病毒治疗的化合物和方法
[0001] 相关申请的交叉参考
[0002] 本专利申请要求享有2012年4月17日提交的系列号为61/625480的美国申请的 优先权利益。在此，将该临时申请的内容完整地并入本申请。
[0003] 发明背景
[0004] 肺炎病毒亚科（Pneumovirinae)病毒是负义、单链、RNA病毒，其导致很多流行的 人类和动物病。该肺炎病毒亚科病毒是副粘病毒科（Paramyxoviridae)的一部分，并且包 括人类呼吸道合胞病毒（HRSV)。几乎所有儿童在他们的第二个生日前将患有HRSV感染。 HRSV是婴儿和儿童下呼吸道感染的主要原因，其中被感染的婴儿和儿童的0. 5%至2%需 要住院治疗。具有慢性心脏、肺部疾病的老人和成年人或免疫抑制的老人和成年人也具有 发生严重HRSV疾病的高风险（http ://www. cdc.gov/rsv/index.html)。目前没有用于预 防HRSV感染的疫苗可供利用。单克隆抗体帕利珠单抗可以用于免疫预防，但是它的使用限 于处于高风险的婴儿，例如，早产婴儿或患有先天心脏病或肺病的婴儿，并且一般使用的费 用通常是非常高的。此外，已经证实核苷类似物利巴韦林为用于治疗HRSV感染的唯一抗病 毒药，但是它的功效有限。因此，需要抗肺炎病毒亚科治疗剂。
[0005] 发明概述
[0006] 本申请中提供的是用于治疗由肺炎病毒亚科病毒家族引起的感染的方法和化合 物。
[0007] 因此，一个实施方案提供了式I的化合物：
[0008]
【主权项】
1.式I的化合物：
或其药学上可接受的盐； 其中： a)Y1是N、NH或CH，Y2是C，Y3是N或CR8'，Y4是N或C，且Y5是N、NR2' 或CR2,其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少两个独立地是N、NH或NR2';或 b) Y1是N、NH或CH，Y2是N或C，Y3是N或CR8'，Y4是N或C，且Y5是N或NR2'，其中Y1、 Y2、Y3、Y4和Y5中的至少两个独立地是N、NH或NR2';或 c)Y1是N、NH或CH，Y2是N或C，Y3是CR8'，Y4是N或C，且Y5是N、NR2' 或CR2,其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少两个独立地是N、NH或NR2' ； 虚线键 选自单键和双键，以便提供芳香环系； A是_(CR4R4')n_，其中所述_(CR4R4')n-的任意一个CR4R4'可以任选地被-0-、-S-、-S(0)p-、NH或NRa替代； n是 3、4、5 或 6; P各自是1或2 ; Ar是C2-C2(l杂环基或C6-C2(l芳基，其中C2-C2(l杂环基或C6-C2(l芳基任选地被1 一 5个R6 取代； X是-C(R13) (R14)-、-N(CH2R14)-或-NH-，或X不存在； R1是H、-ORu、-NRUR12、-冊11。^)!?11、-冊11。^)。!?11、-冊11。^)^11!?12、N3、CN、N02、-SR11、-S(0)pRa、NRnS(0)pRa、-C( = 0)Rn、-C( = 0)0Rn、-C( = 0)NRnR12、-C( = 0) SR11、一S (0) p (OR11)、-S02NRnR12、-NRnS (0) p (OR11)、-NRnS0pNRnR12、-NRnC ( = NR11) NRnR12、卤 素、（CrC8)烷基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔基、芳基（C「C8)烷基、C6-C2(l芳基、C2-C2(l杂环基、 c2-c2(l杂环基（c i-Q)烷基、（c3-c7)环烷基或（c3-c7)环烷基（Ci-Q)烷基； R2是H、CN、NO2、卤素或（C「C8)烷基； R2'是H或（CrC8)烷基； R3是H、-ORu、-NRUR12、-冊11。^)!?11、-冊11。^)。!?11、-冊11。^)^11!?12、N3、CN、N02、-SR11、-S(0)pRa、-NRnS(0)pRa、-C(=0)Rn、-C(=0)0Rn、-C(=0)NRnR12、-C(=0) SR11、-S(0)p(0Rn)、-S02NRnR12、-NRnS(0)p(0Rn)、-NRnS0pNRnR12、-NRnC( = NRn)NRnR12、卤 素、（CrC8)烷基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔基、芳基（C「C8)烷基、C6-C2(l芳基、C2-C2(l杂环基、 c2-c2(l杂环基（c i-Q)烷基、（c3-c7)环烷基或（c3-c7)环烷基（Ci-Q)烷基； R3'是KRUjCrQ)烷基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔基、芳基（C「C8)烷基、C6-C2Q芳基、c2-c2(l杂环基、c2-c2(l杂环基（Ci-Q)烷基、（c3-c7)环烷基或（c3-c7)环烷基（crc8)烷基； R4各自独立地是H、-ORn、-NRnR12、-NRnC(0)Rn、-NRnC(0)0Rn、-NRnC(0)NRnR12、N3、 CN、N02、SRn、-S(0)pRa、-NRnS(0)pRa、-C( = 0)Rn、-C( = 0)0Rn、-C( = 0)NRnR12、-C( = 0) SR11、-S(0)p(0Rn)、-S02NRnR12、-NRnS(0)p(0Rn)、-NRnS0pNRnR12、NRnC( =NRn)NRnR12、卤 素、（CrC8)烷基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔基、芳基（C「C8)烷基、C6-C2(l芳基、C2-C2(l杂环基、 c2-c2(l杂环基（Ci-Q)烷基、（c3-c7)环烷基或（c3-c7)环烷基（Ci-Q)烷基；且 R4'各自独立地是H、0Rn、（CrC8)烷基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔基、芳基（CrC8)烷基、c6-c2(l芳基、c2-c2(l杂环基、c2-c2(l杂环基（c「c8)烷基、（c3-c7)环烷基或（c3-c7)环烷基 (crc8)烷基； 或相邻碳原子上的两个R4合在一起时可以在它们所连接的两个碳之间形成双键 或可以形成（c3-c7)环烷基环，其中所述（c3-c7)环烷基环的一个碳原子可以任选地 被-0-、-s-、-S(0) p-、-NH-或-NRa-替代； 或不相邻碳原子上的两个R4合在一起时可以形成（C3_C7)环烷基环，其中所述（C3-C7) 环烷基环的一个碳原子可以任选地被-〇_、-S-、-S(0)p-、-NH-或-NRa-替代； 或相邻碳原子上的两个R4和两个R4'合在一起时可以形成任选取代的(：6芳基环； 或同一碳原子上的一个R4和一个R4'合在一起时可以形成（C3-C7)环烷基环，其中所述 (C3-C7)环烷基环的一个碳原子可以任选地被-o-、-s-、-s(o)p-、-NHLa，R; R5各自独立地是H、-ORn、-NRnR12、-NRnC(0)R11、-NRnC(0)OR11、-NRnC(0)NRnR12、N3、CN、N02、-SR11、-S(0)pRa、-NRnS(0)pRa、-C( = 0)Rn、-C( = 0)0Rn、-C( = 0)NRnR12、-C( = 0) SR11、-S(0)p(0Rn)、-S02NRnR12、-NRnS(0)p(0Rn)、-NRnS0pNRnR12、-NRnC( =NRn)NRnR12、卤 素、（CrC8)烷基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔基、芳基（C「C8)烷基、C6-C2(l芳基、C2-C2(l杂环基、 c2-c2(l杂环基（ci-Q)烷基、（c3-c7)环烷基或（c3-c7)环烷基（Ci-Q)烷基； R5'各自独立地是H、-OR11、（CrC8)烷基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔基、芳基（CrC8)烷 基、c6-c2(l芳基、c2-c2(l杂环基、c2-c2(l杂环基（c「c8)烷基、（c3-c7)环烷基或（c3-c7)环烷基 (crc8)烷基； R6各自独立地是H、氧代、-ORn、-NRnR12、-NRnC(0)Rn、-NRnC(0)0Rn、-NRnC(0)NRnR12、N3、CN、N02、-SRn、-S(0)pRa、-NRnS(0)pRa、-C( = 0)Rn、-C( = 0)0Rn、-C( = 0)NRnR12、-C(= 0)SRn、-S(0)p(0Rn)、-S02NRnR12、-NRnS(0)p(0Rn)、-NRnS0pNRnR12、-NRnC( = NRn)NRnR12、 卤素、（C「C8)烷基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔基、芳基（C「C8)烷基、C6-C2(l芳基、C2-C2(l杂环 基、c2-c2(l杂环基（Ci-Q)烷基、（c3-c7)环烷基或（c3-c7)环烷基（Ci-Q)烷基； 或相邻碳原子上的两个R6合在一起时可以形成（C3-C7)环烷基环，其中所述（c3-c7)环 烷基环的一个碳原子可以任选地被-〇_、-S-、-S(0)p-、-NH-或-NRa-替代； 或与所述Ar的专性羰基相邻的任意R6与R3合在一起时可以形成键或-(CR5R5'）m-基 团，其中m是1或2; 或与所述Ar的专性羰基相邻的任意R6与R2或R2'合在一起时可以形成键； R7是H、-ORu、-NRUR12、-冊11。^)!?11、-冊 11。^)。!?11、-冊11。^)^11!?12、N3、CN、N02、-SR11、-S(0)pRa、-NRnS(0)pRa、-C(=0)Rn、-C(=0)0Rn、-C(=0)NRnR12、-C(=0) SR11、-S(0)p(0Rn)、-S02NRnR12、-NRnS(0)p(0Rn)、-NRnS0pNRnR12、-NRnC( =NRn)NRnR12、卤 素、（crc8)烷基、（c2-c8)烯基、（c2-c8)炔基、芳基（c「c8)烷基、c6-c2(l芳基、c2-c2(l杂环基、c2-c2(l杂环基（C「Q)烷基、（c3-c7)环烷基或（c3-c7)环烷基（Ci-Q)烷基； R8是H、-ORu、-NRUR12、-NRUC^O)!?11、-冊11。^)。!?11、-NRUf^C^NRHR12、N3、CN、N02、-SR11、-S(0)pRa、-NRnS(0)pRa、-C( = 0)Rn、-C( = 0)0Rn、-C( = 0)NRnR12、-C( = 0) SR11、-S(0)p(0Rn)、-S02NRnR12、-NRnS(0)p(0Rn)、-NRnS0pNRnR12、NRnC( = NRn)NRnR12、卤 素、（CrC8)烷基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔基、芳基（C「C8)烷基、C6-C2(l芳基、C2-C2(l杂环基、 c2-c2(l杂环基（c i-Q)烷基、（c3-c7)环烷基或（c3-c7)环烷基（Ci-Q)烷基； R8'是H、-ORn、-NRUR12、-冊11。^)!?11、-冊11。^)。!?11、-NRnC(0)NRnR12、N3、CN、N02、-SR11、-S(0)pRa、-NRnS(0)pRa、-C(=0)Rn、-C(=0)0Rn、-C(=0)NRnR12、-C(=0) SR11、-S(0)p(0Rn)、-S02NRnR12、-NRnS(0)p(0Rn)、-NRnS0pNRnR12、-NRnC( = NRn)NRnR12、卤 素、（CrC8)烷基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔基、芳基（C「C8)烷基、C6-C2(l芳基、C2-C2(l杂环基、 c2-c2(l杂环基（c i-Q)烷基、（c3-c7)环烷基或（c3-c7)环烷基（Ci-Q)烷基； Ra各自独立地是（CrQ)烷基、（CrC8)卤代烷基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔基、芳基 (c「c8)烷基、c6-c2Q芳基、c2-c2Q杂环基、c2-c2Q杂环基（c「c8)烷基、（c3-c7)环烷基或（c3-c7) 环烷基（C「C8)烷基，其中Ra的任意（C「C8)烷基、（Ci-Q)齒代烷基、（c2-c8)烯基或（c2-c8) 炔基任选地被一个或多个亂順2、〇)211、(： 2-(：2(|杂环基取代，且其中1^的任意芳基（(：「(：8)烷 基、c6-c2(l芳基、c2-c2(l杂环基、（c3-c7)环烷基或（c3-c7)