烯属化合物的异构化的制作方法
【专利说明】烯属化合物的异构化
[0001] 本发明涉及一种制备具有至少两个双键的烯属不饱和鱗盐1的方法，该鱗盐1就 一个双键而言具有Z构型且就另一个或至少一个另外的双键而言具有E构型。本发明进一 步包括由本发明方法制备的鱗盐1的宽范围的不同用途。
[0002] [ (2Z，4E) -3-甲基-5- (2, 6, 6-三甲基环己烯-1-基）戊-2, 4-二烯基]三苯基锖 盐1是制备9Z-类胡萝卜素和9Z-类视黄醇的有价值合成单元。例如，9Ζ-β -胡萝卜素是 生物合成具有不同信号传输作用的各种植物激素的中间体，这些植物激素未来在作物保护 中具有有益应用。突出的实例是carlactone (Science 335 (2012) 1348)。9Ζ-视黄酸是生理 上重要的化合物（Nature 355(1992)359)，其也可以用作治疗各种皮肤疾病（W0-A1-99/09 969)，如手湿瘆和卡波济肉瘤的药物活性成分。
[0003] 在工业上可以使用的制备9Z-视黄酸的合成第一次描述于1994年（EP-A1-0 659 739)。在该文献中所公开的方法中，使用C15-三芳基鱗盐混合物的母液，其以富集形式包 含所述盐的2Z，4E-异构体1，并且使这以Wittig反应与β -甲酰基巴豆酸酯反应。
[0004] 然而，除了 2Ζ, 4Ε异构体1外，在母液并且可以说是在富集的母液中存在其他异构 体，这包括C15-三芳基鱗盐的2Ε，4Ε异构体（也称为全-E异构体或全-反式异构体）、 2Ζ，4Ζ异构体和2Ε，4Ζ异构体。此外，对于9Ζ-视黄酸合成，仅使用该母液或该富集母液，它 们二者根据定义通过C15-三芳基鱗盐的异构体混合物的结晶方法得到或在该结晶方法中 得到。因此，在相应结晶方法中作为结晶固体得到的C15-三芳基.盐的异构体同样不能用 于进一步转化成9Ζ-视黄酸。
[0005] 该鱗盐制备引起C15-三芳基鱗硫酸氢盐的不希望异构体一不能用于进一步加 工而得到9Ζ-视黄酸一的程度由该' 739文献的实施例1明确。
[0006] 首先，如已经说明的那样，晶体再也不能用作有价值产物，因为仅使用该母液。这 得到91. 8g油，在除去转而沉淀的晶体之后由该油得到42. 2g富集油，其包含28. 03g(65. 8 重量％ )式1的（2Z，4E)-3-甲基-5-(2,6, 6-三甲基环己烯-1-基）戊-2, 4-二烯基] 三苯基轉盐和8. 01g(19重量％ )通式2的[(2E，4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己 烯-1-基）戊-2, 4-二烯基]三苯基鱗盐。可见由前面的从母液得到的91. Sg油仅得到 28. 03g 2Z，4E-异构体，对应于产率为30. 5重量％。因此，在前面的从母液得到的91. 8g油 中几乎70重量％的油仍未被利用。
[0007] 若所得式1的C15-三芳基鱗盐的重量不是仅仅基于由该母液得到的该油，而是考 虑由该母液得到的该油和在后处理之前通过结晶由反应混合物取出的晶体的总重量，则该 损失有时更尚。
[0008] 该' 739文献的实施例2在相应C15-三芳基氯化鱗的转化中显示出类似结果。
[0009] 与这些结果无关，在W0-A1-2004/089887中也仅使用母液作为（2Z，4E)-3-甲 基_5_(2, 6, 6_二甲基环己條-1-基）戊_2, 4_二條基]二苯基鱗盐，尤其是氣化物的来 源（见第2页第16行至第3页第9行），并且同样由此得到低产率。例如，实施例1表明 由200g从母液得到的油仅得到62. 06g，对应于基于所用油的量为31. O重量％。因此，几乎 70重量％来自前面200g所用油的油在这里也仍未被利用。以相同方式，这里的损失在式I 的C15-三芳基鱗盐的重量不是仅仅基于由该母液得到的该油，而是基于由该母液得到的 该油和在后处理之前通过结晶由反应混合物取出的晶体的总重量时有时也更大。
[0010] 甚至在该'739文献递交14年后，已经引用的文献中所用母液仍被用作 [(2Z，4E) -3-甲基-5- (2, 6, 6-三甲基环己烯-1-基）戊-2, 4-二烯基]三苯基鱗盐1的来 源。例如，W0-A1-2008/037465的实施例1表明其中300g应该用于该目的且应该进行萃取 和结晶。最终得到69g纯度>97%的[(2Z，4E)-3-甲基-5-(2, 6, 6-三甲基环己烯-1-基） 戊-2, 4-二烯基]三苯基麟盐1。这对应于产率基于所用母液量为23%且对于该反应的经 济可行性而言不能令人满意。若产率不是仅仅基于所用母液的量而是基于母液和前面得到 的晶体量的总重量计算，则这里的产率也在一定程度上更差。
[0011] 仅由母液且额外地在如下小的产率下得到[(2Z，4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基 环己烯-1-基）戊-2, 4-二烯基]三苯基鱗盐1使得由9Z-类视黄醇或由Z-或二-Z-类 胡萝卜素生产9Z-视黄酸明显更为昂贵。此外，必须丢弃过量的残留未利用母液。
[0012] 所有现有方法的另一弱点是所用母液的组成仅被不良表征，并且必须大量运转以 利用几个百分点地以合适形式在其中存在的（2Z，4E) -C15-三芳基鱗盐。
[0013] 然而，利用迄今为止存在的专家知识仍没有发现克服这些已经存在许多年的困难 的解决方案。
[0014] 鉴于该缺点，本发明的目的是要消除现有技术的缺点并提供一种与现有技术相比 以高产率得到具有至少两个烯属双键的烯属不饱和鱗盐的方法，该鱗盐就一个烯属双键 而言具有Z构型且就至少一个其他烯属双键而言具有E构型。具体而言，目的是要提供一 种C15-三芳基携盐，其中一个烯属双键具有Z构型且至少一个其他烯属双键以E构象存 在，尤其是具有结构式或通式1的盐。该方法就其实施而言更简单和快速且可以没有困难 地用于工业规模的工厂，但同时廉价且能量有效，并且应产生最小程度的副产物，若可能的 话根本没有副产物。任何出现的副产物应具有可以避免其处置或填埋倾倒的性质。本发明 的另一目的是要表示由本发明方法制备的化合物的合适用途。
[0015] 该目的以赫然简单的方式由一种通过异构化通式⑵的[(2E，4E)-3-甲 基-5-(2, 6, 6-三甲基环己烯-1-基）戊-2, 4-二烯基]三苯基鱗盐而制备通式（1)的 [(2Z，4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基）戊-2, 4-二烯基]三苯基鱗盐的方 法实现：
[0016]
[0017]
【主权项】
1. 一种通过异构化通式（2)的[(2E，4E)-3-甲基-5-(2, 6, 6-三甲基环己烯-1-基） 戊-2, 4-二烯基]三苯基，轉,盐而制备通式（1)的[(2Z，4E)-3-甲基-5-(2, 6, 6-三甲基环 己條基）戊-2, 4_二條基]二苯基.鱗盐的方法：
其中阴离子r的摩尔质量不超过200g/mol。
2. 根据权利要求1的方法，其中选自卤离子，磷酸二氢根，硝酸根，硫酸氢根，硫酸 根，氯酸根，高氯酸根，四氟硼酸根，C1-C4链烷酸根，尤其是乙酸根，C1-C7磺酸根，尤其是 甲磺酸根、苯磺酸根和甲苯磺酸根。
3. 根据权利要求1或2的方法，其中所述异构化为热异构化。
4. 根据权利要求3的方法，其中所述热异构化在50-200 °C，优选100-180 °C，更优选 120-180°C的温度下进行。
5. 根据权利要求1-4中任一项的方法，其中所述异构化在1-100巴，优选5-80巴，甚至 更优选8-50巴，最优选10-25巴的压力下进行。
6. 根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述异构化在溶剂或溶剂混合物中进行。
7. 根据权利要求6的方法，其中所述溶剂或溶剂混合物选自甲苯、二甲苯、二只恶:烷、 THF、DMF、DMS0、C1-C6醇、C3-C7酮、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯或这些化合物 中至少两种的混合物。
8. 根据权利要求6或7的方法，其中所用溶剂为甲醇。
9. 根据权利要求1-8中任一项的方法，其中所述异构化在碱存在下进行。
10. 根据权利要求9的方法，其中所述碱以使得由其形成的阴离子基于化合物（2)为 0. 1-1摩尔当量，优选0. 2-0. 7摩尔当量，更优选0. 25-0. 5摩尔当量的量加入。
11. 根据权利要求1-10中任一项的方法，其中所述异构化在具有固定温度曲线，尤其 是具有等温曲线，以及准确地固定的停留时间的反应器中进行。
12. 根据权利要求11的方法，其中所用反应器为微波反应器或流动管反应器。
13. 根据权利要求1-12中任一项的方法，其中所述异构化之后将任何未反应的通式 (2)的原料除去并再循环。
14. 根据权利要求9-13中任一项的方法，其中在碱存在下的异构化之后， -将存在的溶剂或溶剂混合物交换为醇，优选支化醇，更优选异丙醇， -用酸酸化至pH为0-2， -加入在室温下的烃液体， -冷却至温度为-30°C至20°C，优选-30°C至10°C， -在该温度下保温，以及 -除去得到的固体。
15. 通过根据权利要求1-14中任一项的方法制备的化合物（1)在制备9Z-类视黄醇和 制备具有至少一个顺式双键的类胡萝卜素中的用途。
【专利摘要】本发明涉及一种由具有至少两个与目标化合物相比具有不同构型的烯属双键的烯属不饱和盐制备具有至少两个烯属双键的烯属不饱和盐的方法，其中一个双键具有Z或顺式构象且第二个或另一个双键具有E构象，尤其是二者均具有全-E或全-反式构象。此外，本发明提供了由该方法得到的化合物在提供作为药物的类萜物质中的用途。
【IPC分类】C07F9-54
【公开号】CN104583223
【申请号】CN201380044093
【发明人】B·舍费尔, W·塞格尔
【申请人】巴斯夫欧洲公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2013年8月7日
【公告号】EP2885309A1, WO2014026896A1