制备用于治疗病毒感染的核苷化合物的富含非对映体的氨基磷酸酯衍生物的方法
【专利说明】制备用于治疗病毒感染的核苷化合物的富含非对映体的氨 基磷酸酯衍生物的方法
[0001] 相关申请 本申请要求2012年7月3日提交的美国临时申请号61/667, 620的权益，其通过引用 以其全文结合到本文中。 发明领域
[0002] 本申请涉及用于制备可用作治疗病毒性疾病的药物的核苷氨基磷酸酯的新方法。
[0003] 发明背景 HCV是影响动物和人的RNA病毒的黄病毒科成员。基因组是单一的9. 6-千碱基RNA的 链，并由一个开放阅读框组成，该阅读框编码约3000个氨基酸的多蛋白，其两侧为5'和3' 两端的非翻译区（5' -和3' -UTR)。多蛋白作为对子代病毒粒子的复制和装配至关重要的 至少10个独立病毒蛋白的前体起作用。
[0004] 丙型肝炎病毒（HCV)感染是主要的健康问题，其在显著数量（估计占世界人口的 2-15%)的感染个体中导致慢性肝病，例如肝硬化和肝细胞癌。根据美国疾病控制中心的统 计，估计仅在美国就有450万感染人群。根据世界卫生组织，全世界有超过2亿感染个体， 每年至少3至4百万的人被感染。一旦被感染，约20%的人群清除病毒，但剩余者可在他们 的余生携带HCV。
[0005] 10-20 %的慢性感染个体最终发展为肝坏死性肝硬化或癌症。病毒性疾病被污染 的血液和血液制品、污染的针头经胃肠外传播，或经性传播和从感染的母亲或带毒母亲经 垂直传播至其子女。
[0006] 目前，对于慢性HCV的标准治疗是干扰素 a (IFN-α )与利巴韦林的组合，其需要 至少六（6)个月的治疗。然而,用干扰素治疗HCV常常与不利的副作用例如疲劳、发热、发 冷、头痛、肌痛、关节痛、轻度脱发、精神病作用及相关病症、自身免疫现象及相关病症和甲 状腺功能障碍有关。
[0007] 国际专利申请WO 2010/081082公开具有优于已知治疗剂的改进性质的新的氨基 磷酸酯核苷前药。这些化合物作为非对映体或对映体混合物存在，潜在地使这些化合物 开发为药学上可接受的化合物变得复杂，这导致生产成本上升和获取方法的潜在的局限 性。存在对制备富含非对映体的核苷氨基磷酸酯的有效率的和选择性的方法的需求。WO 2008/121634、W0 2011/123668和WO 2012/012465公开用于制备产生富含非对映体的产物 的核苷氨基磷酸酯前药的方法。这些方法依赖一个非常好的在先方法一一种众所周知的 在磷上的亲核取代，继续进行磷的立体化学反转。在亲核取代期间磷的立体化学反转早在 1962年已有文件记载（Green, M.等，/7TOC. CXem 5bc·，307 (1962) 及Z，2:11 (1963))。为了形成富含非对映体的氨基磷酸酯药物化合物，以前的工作已包括 含有离去基团（一般为OC6F5或OC6H4-^NO 2)的活化磷酸酯的分离，其然后与核苷偶联，得到 所需化合物。为了获得非对映体富集，这些活化的磷酸酯被分别地分离并重结晶至非对映 体纯度，通常是极其低的得率。因此，立体化学信息通过结晶引入。这些途径因而是极其有 限的，仅可使用可能进行分级结晶的化合物，表现出差的总产量，且在实施中是麻烦的。
[0008] 发明简述 本发明利用高非对映体选择性偶联过程以将前手性（pro-chiral)磷原子通过选择性 反应而转化为富含非对映体的磷酸酯。这种新方法在得率、易于操作和成本方面可提供许 多显著的优势。在本发明的一些方面，提供在活化剂、碱和任选的添加剂的存在下，制备具 有以下结构的式Ia化合物或其药学上可接受的盐的方法：
【主权项】
1. 一种在活化剂、碱和任选的添加剂的存在下，制备具有以下结构的式I化合物或其 药学上可接受的盐的方法：
其中 碱是通过碳或氮原子连接于呋喃糖环的天然存在的或修饰的嘌呤或嘧啶碱； Ar选自苯基、萘基，
其中的任何一个任选地被CfQ烷基、Ci-C；烷氧基、二（Ci-Q)烷基氨基或CfQ烷基羧 基（CrC6)烷基-取代； R3是OH、H、烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、N02、0C(0)O-Ch烷基、-OCh。烷基、卤代烷基或-OH; R4和R5独立地选自氢、任选被烷基硫基取代的Ci-C；烷基、任选被一个或多个卤代、Q-C；烷基或Ci-C；烷氧基取代的苄基、任选被一个或多个卤代、Ci-C；烷基或C^(^烷氧基取 代的苯基； R6选自C烷基、C3-(：8环烷基、C3-C8环烷基-烷基-、任选被C 烷基、C「(：6烷氧 基和卤代取代的苯基（Q-C；)烷基，茚满基和杂环烷基； R7选自H、烷基、-OH、0P，其中P是保护基团、0CH3、卤代、NH2; R8选自H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F、CN、-OH、-0P，其中P是保护基团、卤代、烷基、烯基和 块基；和 R9是H、C卜4烷基、CN、卤代、-〇H、-CH2CN、-CH2NH2、乙烯基、C2-C4炔基、0-C卜6烷基、-CH2F、 n3， 所述方法包括在活化剂、碱和任选的添加剂的存在下，使具有下式II的化合物或其 盐：
与式III的核苷化合物接触：
其中 R3是OH、H、烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、N02、0C(0)O-Ch烷基、-OCh。烷基、卤代烷基或-OH; R7选自H、烷基、-OH、0P，其中P是保护基团、0CH3、卤代、N3、NH2; R8选自H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F、CN、-OH、-0P，其中P是保护基团、卤代、烷基、烯基和 块基；和 R9是H、C卜4烷基、CN、卤代、-〇H、-CH2CN、-CH2NH2、乙烯基、C2-C4炔基、0-C卜6烷基、-CH2F、 n3， 包括在活化剂、碱和任选的添加剂的存在下，使具有下式II的化合物或其盐：
与式III的核苷化合物接触：
其中 R3是OH、H、烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、N02、0C(0) 0-Ch烷基、-OCh。烷基、卤代烷基或-OH; R7选自H、烷基、-OH、0P，其中P是保护基团、0CH3、卤代、順2;和 R8选自H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F、CN、-OH、-0P，其中P是保护基团、卤代、烷基、烯基和 炔基。
2. 权利要求1的方法，其中所述活化剂是脲锊或鱗活化剂。
3. 权利要求1的方法，其中所述碱是有机碱。
4. 权利要求3的方法，其中所述有机碱是三乙胺、Hunig's碱、DMAP、DBU或1，8-二氮 杂双环[5.4.0]i^一碳-7-烯。
5. 权利要求1的方法，其中所述添加剂是奎宁或奎宁衍生物。
6. 权利要求1的方法，其中Ar是萘基或苯基；R3是-OH;R4和R5独立地是H或低级烷 基，和R9是H。
7. 权利要求1的方法，其中R8是-烷基或卤代。
8. 权利要求1的方法，其中R6选自H、任选取代的C 烷基，其中所述取代基选自卤 代、甲氧基、烧基氣基、节基和可被齒代、甲氧基、节基、烧基氣基、二烧基甲娃烧基任选取代 的稀丙基；任选取代的苯基（CfCg)烧基，其中所述取代基独立地选自齒代、甲氧基、节基、 烧基氣基和可被齒代、甲氧基、节基、烧基氣基和二烧基甲娃烧基任选取代的稀丙基。
9. 一种制备具有下式IV的化合物的方法：
IV 所述方法包括在活化剂、碱和任选的添加剂的存在下，使具有式V的化合物：
V 与具有式VI的化合物或其盐接触：
VI。
10. 权利要求9的方法，其中所述活化剂选自或脲活化剂，所述碱是Hunig'S碱 和所述添加剂是奎宁或奎宁衍生物。
11. 一种制备具有下式X的化合物的方法：
X 所述方法包括在活化剂、碱和任选的添加剂的存在下，使具有式XI的化合物：
XI 与具有式XII的化合物或其盐接触
XII。
12.具有下式II的化合物，或其盐或水合物：
式II其中 R4和R5独立地选自氢、任选被烷基硫基取代的Ci-C；烷基、任选被一个或多个卤代、Q-C；烷基或Ci-C；烷氧基取代的苄基、任选被一个或多个卤代、Ci-C；烷基或C^(^烷氧基取 代的苯基； R6选自C烷基、C3-(：8环烷基、C3-C8环烷基-烷基-、任选被C 烷基、C「(：6烷氧 基和卤代取代的苯基（Q-C；)烷基-，茚满基和杂环烷基；和Ar选自苯基、萘基，
其中的任何一个任选地被CfQ烷基、ci-c;烷氧基、二（Ci-Q)烷基氨基或CfQ烷基羧 基（crc6)烷基取代。
13. 权利要求12的化合物，其具有以下结构：
或其盐、水合物或溶剂合物。
14. 权利要求13的化合物，其中所述盐是：
15. 具有下式XII的化合物：
XII 或其盐或水合物。
【专利摘要】。
【IPC分类】C07H19-16, C07F9-24
【公开号】CN104583224
【申请号】CN201380045782
【发明人】特兰 K., D. 伊斯特加特 M., 珍妮 J., 陈珂, W. 罗索 V.
【申请人】百时美施贵宝公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2013年7月2日
【公告号】EP2870169A1, US20150183818, WO2014008236A1