一类含酰胺和卤代苯结构的FXa抑制剂、制备方法及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及静脉血栓性疾病治疗的药物领域。更具体地讲，本发明涉及对静脉血 栓性疾病有治疗作用的一类含酰胺和卤代苯结构的FXa抑制剂、其制备方法，以及在制药 上的用途。
【背景技术】
[0002] 凝血能力的恶化是不稳定型心绞痛、脑桂塞、脑栓塞、心肌提塞、肺梗塞、肺栓塞、 血栓闭塞性脉管炎、深静脉血栓形成、弥散性血管内凝血综合征、更换瓣膜后的血栓形成、 再血管化后的再闭塞或体外循环时血栓形成的重要因素。在动脉系统中，异常血栓形成主 要与冠状动脉、脑血管和外周血管有关，与这些血管的血栓形成闭合有关的疾病主要包括 急性心肌梗塞（AMI)、非稳定性心绞痛、血栓栓塞、与溶栓治疗和经皮穿刺冠状动脉腔内成 形术（PTCA)有关的急性血管闭合、瞬时局部缺血发作、中风、间歇性跛行和冠状动脉旁路 移植术（CABG)或外周动脉旁路移植术。对于静脉血管来说，病理性血栓形成常发生在腹 部、膝关节和髋部手术后的下肢静脉（深静脉血栓形成，DVT)。DVT还使患者处于易患肺血 栓栓塞的高度危险之中。所以，需要研制优良的抗凝血剂，这种抗凝血剂具有优良的剂量响 应性、持续时间长、出血的危险性小，几乎没有副作用，并且即使用口服也能很快达到充分 效果。
[0003] 根据对各种抗凝血剂的作用机理的研宄，凝血因子Xa抑制剂（FXa抑制剂）被认 为是很好的抗凝血剂。凝血因子Xa是凝血链中的倒数第二种酶。凝血因子Xa的抑制作用 通过该抑制剂与酶之间直接形成复合体而获得，因此该酶与血浆辅助因子抗凝血酶III无 关。有效的凝血因子Xa抑制作用通过口服给药、连续静脉输注、快速浓注静脉给药或任何 其他非胃肠道途径施用该化合物来实现，由此可获得阻止凝血因子Xa诱发凝血酶原形成 凝血酶的所需作用。FXa抑制剂的另一个优点是在血栓形成模型中的有效剂量与实验性出 血模型中延长时间的剂量有很大差别。由该此试验结果，可以认为FXa抑制剂是出血危险 性较小的抗凝血剂。已报道了多种用作FXa抑制剂的化合物，并有许多在临床上批准，如利 伐沙班等。
[0004] 本发明公开了一类结构新颖的含酰胺和卤代苯结构的FXa抑制剂，这些化合物可 用于制备治疗静脉血栓性疾病的药物。
【发明内容】
[0005] 本发明的一个目的是提供一种具有通式I的良好活性的FXa抑制剂。
[0006] 本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物的方法。
[0007] 本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物作为有效成分在治疗静脉血栓 性疾病方面的应用。
[0008] 现结合本发明的目的对本
【发明内容】
进行具体描述。
[0009] 本发明具有通式I的化合物具有下述结构式：
【主权项】
1. 具有通式I结构的化合物，
其中，X选自面素取代基。
2. 权利要求1所定义的通式I化合物，选自下列化合物，
3. 合成权利要求1-2任一所定义的通式I化合物的方法：
化合物II在碱存在下和S苯基氯甲烧（TrCl)反应，得到化合物III ;化合物HI与IV 发生加成反应，得到化合物V ;化合物V用酸处理脱去=苯甲基，得到化合物VI ;化合物VI 在N，N'-二环己基碳化二亚胺存在下与化合物vn缩合，得到化合物I ;其中，X的定义如权 利要求1-2任一所述。
4. 权利要求1-2任一所述通式I化合物在制备治疗静脉血栓性疾病药物方面的应用。
【专利摘要】本发明涉及与静脉血栓性疾病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及一类含酰胺和卤代苯结构的FXa抑制剂、其制备方法、以及在制备抗静脉血栓性疾病药物中的应用。其中，X选自卤素取代基。
【IPC分类】C07D471-04, A61P7-02
【公开号】CN104592227
【申请号】CN201510084600
【发明人】蔡子洋
【申请人】佛山市赛维斯医药科技有限公司
【公开日】2015年5月6日
【申请日】2015年2月14日