用作布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的杂芳族化合物的制作方法
【专利说明】用作布鲁顿酪氨酸激酶（BTK)抑制剂的杂芳族化合物
[0001] 申请数据
[0002] 本申请要求享有序列号为61/681,684的美国临时申请（提交于2012年8月10 日）的权益。
[0003] 发明背景
[0004] 1.技术领域
[0005] 本发明涉及新的抑制BTK的化合物及其作为药物的用途。
[0006] 2.背景信息
[0007] 人类酶系的蛋白质激酶家族成员在多种不同信号转导过程中起到重要的调节作 用，这是由于其通过加入磷酸基来对特定蛋白质进行翻译后修饰（Hunter，Cell，198750， 823-829)。布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton' s tyrosine kinase，BTK)是酪氨酸激酶的Tec家 族成员，且在B细胞发育、活化和抗体产生当中起关键作用。
[0008] BTK对于B细胞生物学的贡献，可通过人类中与X相关的丙种球蛋白缺乏症（XLA) 的免疫缺陷来举例说明（综述于Lindvall，Immunol Rev 2005, 203, 200-215)，其表现为 基于BCR结合造成的钙信号传导减少，由于祖B细胞和前B细胞阶段的阻断而造成缺少外 周成熟B细胞，以及具有比正常健康个体低水平的循环抗体。最近在例如类风湿性关节炎 (RA)和多发性硬化（MS)等疾病通过B细胞消耗抗CD20分子的临床实验中，实验结果支持 了一种假设，即B细胞为控制自身免疫疾病提供了一个重要的介入节点（Townsend等人， 2010)。在此情况下，通过抑制BTK而使B细胞的活化和增殖减弱，可能带来类似的治疗益 处，且与BTK缺乏小鼠（Jansson，1993，Clin Exp Immunol 94,459-χχχ)以及自身免疫性脑 炎实验模型（Svensson等人，2002和Mangla等人2004)对于胶原诱导的关节炎所表现出来 的抗性相一致。类似地，中和性抗体对于B细胞刺激因子BlyS所观察到的临床效果支持了 B细胞在系统性红斑狼疮（SLE)的病理生理学中发挥的作用（La Cava 2010)。基于BTK对 于抗体产生的必要性,所述抗体包括抗DNA抗体、鼠类模型中的SLE抗体（Steinberg等人， 1982 ;Golding 等人，1983 ;Scribner 等人，1987 ;Seldin 等人，1987 ;Satterthwaite 等人， 1998 Jakeshita等人，1998 ;Whyburn等人，2003)，BTK抑制剂可为SLE患者提供治疗益处。
[0009] 在髓细胞中，BTK信号传导对于以下是必需的：炎性细胞因子例如TNF自受刺激 的单核细胞中应激性释放（Horwood，J Exp Med，2003，1603-xxx)，肌动蛋白细胞支架的 最优化的构建以及分离的破骨细胞中的陷窝性骨再吸收（Danks，2011，J Bone和Mineral Research，26,182 - 192)。骨髓中产生的缺乏BTK的肥大细胞表现出活化诱导的受损的脱 粒和细胞因子释放（参考）。基于BTK在自身免疫性和过敏性病症的病理学所涵盖的多种 细胞类型的信号转导过程中的作用，抑制BTK活性可在例如狀、1^、51^、哮喘和过敏性病症 的疾病中提供临床益处。
[0010] 发明概述
[0011] 本发明包含新的一类杂芳族化合物，其制备方法和使用方法。这些化合物对BTK 呈现出良好的抑制作用，因此可用于治疗自身免疫性和过敏性病症。
[0012] 发明详述
[0013] 在第一类实施方案中，提供了一种式（I)化合物
【主权项】
1.式（I)化合物
Ri为N(R3)2或氨； 切为芳基或杂芳基，其各自被R2取代且任选被团素，团代C 1_4焼基、C 1_4焼基和C 1_4焼 氧基取代； R2选自： L-Ar、Ci_e焼基和C W焼氧基，其中各Ar、C W焼基和C W焼氧基任选被团素，团代C 1_4焼 基、Ci_4焼基、R乃做m-、-CN、-C做-N化)2或C 1_4焼氧基取代； L是选自W下的连接基；化学键、0、〉c (0)、- (og。-、-0-(邸2)。-、-N化)-、-N化)-(邸2) n-、-(邸2) n-N 巧3) -、-C (0) -N 巧3) -、-C (0) -N 巧3) - (og n-、-N 巧3) -C (0) -N 巧3) -、-N 巧3) -C (0)-、-S做m-N化)-和-N化)-S做m-，其中所述各L中的-細2-的1-2个氨可被Ci_3焼基替代， 所述焼基可任选环化形成C 3_e环焼基环； Ar为碳环，杂环基或杂芳基； Xi是选自W下的连接基：化学键，-(CH 2)。-; Y选自任选含有0-1个环氮原子的C,-Cl。螺环、单环或双环含氮杂环、碳环、芳基，其各 自被一个R4取代； R4为
各n独立为1-4 ; 各m独立为0-2 ; 各Rs独立选自氨或Ci_4焼基； 各Rg独立选自氨、C 1_4焼基、C 1_4焼氧基、C 1_4焼基C 1_4焼氧基、-(CH 2)。-杂环和杂环，各 杂环任选被团素、OH或Rs-S (0)m-取代； 上述对于切、Ri-咕、Xi和Y定义的各基团在可能时可被部分或完全团代； 或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，且其中 A环为：
或其药学上可接受的盐。
3. 权利要求2的化合物，且其中 切为苯基、化巧基、化嗦基、嚼巧基或化嗦基，其各自被R2取代且任选被F、C1或C 1_4焼 氧基取代； R2选自： L-Ar和焼氧基，其中各Ar和C 焼氧基任选被F、C1、C 1_4焼基、 Rs-S做2-、-CN、-C做-NH化）或焼氧基取代； L是选自W下的连接基：化学键、0、乂 (0)、-邸2-、-0-邸2-、-畑-、-畑-邸2-、-邸2-畑-、-〔 (0) -NH-CH2-、-NH-C (0) -NH-和-N 巧3) -S (0) m-; Ar为苯基、化巧基、化嗦基、嚼巧基、化嗦基、苯并P恶哇基、剛巧基、异剛巧基、苯并巧喃 基、苯并咪哇基、苯并喔哇基、脈巧基、脈嗦基或化咯焼基 或其药学上可接受的盐。
4. 权利要求3的化合物，且其中 切为苯基或化巧基，其各自被R,取代且任选被F、C1或C 1_2焼氧基取代； R2选自： kAr和焼氧基，其中各Ar和C 1_3焼氧基任选被F、C1、C 1_4焼基、CH 3-S (0) 2-、-CN、-C(0)-NH(R3)或焼氧基取代； L是选自W下的连接基：化学键、0、乂 (0)、-邸2-、-0-邸2-、-畑-、-畑-邸2-、-邸2-畑-、-〔 (0) -NH-CH2-、-NH-C (0) -NH-和-N 巧3) -S (0) m-; Ar为苯基、化巧基、化嗦基、嚼巧基、化嗦基、苯并P恶哇基、剛巧基、异剛巧基、苯并巧喃 基、苯并咪哇基、苯并喔哇基或脈巧基 或其药学上可接受的盐。
5. 权利要求4的化合物，且其中 切为苯基或化巧基，其各自被R,取代且任选被F、C1或C 1_2焼氧基取代； R2选自： kAr和焼氧基，其中各Ar和C 1_3焼氧基任选被F、C1、C 1_4焼基、CH 3-S (0) 2-、-CN、-C(0)-NH(CH3)或焼氧基取代； L是选自W下的连接基：化学键、0、乂 (0)、-邸2-、-0-邸2-、-畑-、-畑-邸2-、-邸2-畑-、-〔 (0) -NH-CH]-、-NH-C (0) -NH-和-N 化)-S (0) 2-; Ar为苯基、化巧基、苯并P恶哇基或脈巧基 或其药学上可接受的盐。
6. 权利要求5的化合物，且其中 Xi是选自W下的连接基：化学键和-(CH,)。-; Y选自： 螺环，其选自
杂环，其选自脈巧基和化咯焼基； 和苯基 各杂环或苯基被一个R4取代； R4为
各R4任选被团代； 各咕独立选自氨、C 焼基、团代C 焼基、C 焼基C 焼氧基、-CH 2-杂环和杂环，各 杂环任选被F、C1、0H和CHs-S (0) 2-取代，且各杂环选自化咯焼基、脈巧基、吗晰基和1，4-氧 氮杂环庚焼， 或其药学上可接受的盐。
7.权利要求6的化合物，且其中 Xi是选自W下的连接基：化学键和-(CH,)。-; Y选自： 螺环，其选自
杂环，其选自脈巧基和化咯焼基； 苯基； 各杂环或苯基被一个R4取代； R4为
各咕独立选自氨、C 1_3焼基、-CF 3, Ci_3焼基C 1_3焼氧基、-CH 2-杂环和杂环，各杂环任选 被F、C1、0H和CHs-S (0) 2-取代，且各杂环选自化咯焼基、脈巧基和1，4-氧氮杂环庚焼， 或其药学上可接受的盐。
8.权利要求1的化合物，且其中 切为
或其药学上可接受的盐。
9.权利要求8的化合物，且其中 Xi-Y =
或其药学上可接受的盐。
10. 权利要求9的化合物，且其中 A环为：
或其药学上可接受的盐。
11. 权利要求9的化合物，且其中 A环为：
或其药学上可接受的盐。
12. 权利要求9的化合物，且其中 A环为：
或其药学上可接受的盐。
13. 权利要求9的化合物，且其中 A环为：
或其药学上可接受的盐。
14. 权利要求2的化合物，且其中 R2为 L-Ar ； L是选自W下的连接基；化学键、0,和-〇-畑2)。-; n 为 1-3 ; Ar为碳环或杂环。
15. 权利要求14的化合物，且其中 Ar为〇3_。环焼基或四氨巧喃基； n = 1。
16. 权利要求15的化合物，且其中
17. 权利要求2的化合物，且其中 R2为：
-0邸2邸3、-0邸2邸2邸3、-0邸3、-OCF3或-0CH 2CF3。
18. 选自W下的化合物：
或其药学上可接受的盐。
20. 药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
21. 治疗疾病的方法，所述疾病选自类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，硬皮病，哮喘， 过敏性鼻炎，过敏性湿疹，B细胞淋己瘤，多发性硬化，幼年型类风湿性关节炎，幼年型特发 性关节炎，炎性肠病，移植物抗宿主病，牛皮癖关节炎，强直性脊柱炎和葡萄膜炎，该方法包 括向患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
【专利摘要】本发明涵盖式(I)化合物，其中基团A、Cy、X1和Y在本文中定义，其适于治疗选自以下的疾病：类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，硬皮病，哮喘，过敏性鼻炎，过敏性湿疹，B细胞淋巴瘤，多发性硬化，幼年型类风湿性关节炎，幼年型特发性关节炎，炎性肠病，移植物抗宿主病，牛皮癣关节炎，强直性脊柱炎和葡萄膜炎。
【IPC分类】C07D417-02, C07D277-56, A61P11-00, A61P19-00, C07D231-38, C07D403-04, C07D403-02, C07D405-14, C07D417-06, C07D401-04, C07D403-06, C07D401-06, C07D417-04, C07D401-14, C07D413-14
【公开号】CN104603124
【申请号】CN201380041869
【发明人】J·M·本茨恩, A·K·贝里, T·博萨纳克, M·J·伯克, D·T·蒂萨尔沃, J·C·霍兰, 梁爽, 毛灿, 毛望, 沈悦, F·索利曼扎德, R·M·津德尔
【申请人】勃林格殷格翰国际有限公司
【公开日】2015年5月6日
【申请日】2013年8月8日
【公告号】CA2881519A1, EP2882741A1, US20140045813, WO2014025976A1