含喹唑啉硫醚取代的戊二烯酮类衍生物及制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及具有抗植物病毒作用的含喹唑啉硫醚取代的戊二烯酮类衍生物及其 制备方法、该化合物的制备方法以及对烟草花叶病毒病、黄瓜花叶病毒病、南方水稻黑条矮 缩病毒病和水稻条纹叶枯病毒具有抑制作用的用途。
【背景技术】
[0002] 植物病毒病被称为"植物癌症"，给农业生产带来了极为严重的危害。由于其发生、 侵染及传播机制极其复杂，是当前防控研究的一大难题。为了防治植物病毒病，人们从天然 产物提取和人工合成等多方面渠道进行研究，越来越多新的植物病毒抑制剂被筛选和开发 出来，如宁南霉素、病毒唑和氨基寡糖等，但它们仍存在防效差，机制复杂，研发成本高等 缺陷。因此，急需获得新型高效、机制简单和研发成本低的抗病毒潜在靶标化合物，是当前 科学研究和农业生产的需要。
[0003] 喹唑啉类化合物是一类含氮杂环化合物，因其具有广谱的生物活性和多变的结构 类型而倍受人们的关注。在农药和医学领域有着广泛的运用，比如杀菌、杀虫、抗病毒、抗肿 瘤、抗炎、抗结核、抗高血压、抗疟等，一些高活性喹唑啉类化合物已经实现商品化，例如：杀 菌剂氟喹唑、杀螨剂喹螨醚等。
[0004] 2007 年 Gao 等（Gao X. W. ; Cai X. J. ; Yan K. ; Song B. A. ; Gao, L. L. ; Chen Z. Synthesis and Antiviral Bioactivities of 2-phenyl~3-(substitutedbenzalamino )-4(3H)-quinazolin_ one Derivatives [J]· ifo/ecWes，2007，12: 2621-2642.)设计 合成了一系列含3-芳亚甲氨基-4(3功-喹唑啉酮类新化合物。采用半叶法在药剂的质量 浓度均为500 mg/L下对其进行了活体治疗抗烟草花叶病毒生物活性测定，结果表明，这类 化合物对TMV的活体均有较高的治疗作用，抑制率与对照药剂宁南霉素相当，其中，有两个 化合物的活性比宁南霉素的高。此外，该类化合物具有诱导PR-5基因表达上调的作用，从 而提高烟草抗病毒的能力，阻止TMV病毒的系统感染和远距离侵袭。
[0005] 2008年高兴文等（高兴文，蔡学建，严凯，高丽丽，王和英，陈卓，宋宝 安.4- (3H)-喹唑啉酮类SchifT碱的合成与抗烟草花叶病毒活性[J].有机化学，2008， 28，1785-1791.)采用邻氨基苯甲酸经醋酐酰化闭环得2-甲基苯并噫嗪-4-酮，水合肼 回流合成2-甲基-3-氨基-4-(3H)-喹唑啉酮类化合物，再在无水乙醇中与芳醛反应得 4- (3H)-喹唑啉酮类Schiff碱。初步生物活性测试表明，该化合物具有较高的抗烟草花叶 病毒活性，在500 mg/L药剂浓度下对TMV的治疗抑制率为51. 5%，略低于商品化药物宁南霉 素（53. 9%)。
[0006] 2012 年，Luo 等（Luo, H. ; Hu, D. Y. ; Wu，J. ; He, M · ; Jin, L. H. ; Yang, S. ; Song, B. A. Rapid Synthesis and Antiviral Activity of (Quinazolin-4-Ylamino) M-ethyl-Phosphona- tes Through Microwave Irradiation \S\. Int. J. Mol. Sci. 2012, 13: 6730- 6746.)在微波条件下合成了一系列喹唑啉类化合物4,在浓度均为500 mg/L条 件下进行了活体治疗抗烟草花叶病毒（TMV)的生物活测定。结果表明：化合物4a和4b的 治疗效果为52. O %和51. 9 %，与商品对照药宁南霉素的活性相当。
[0007] 2014年，Xiao等（Xiao, H. ; Li, P. ; Hu, D. Y. ; Song, B. A. Synthesis and anti-TMV activity of novel amino acid ester derivatives containing quinazoline and benzothia- zole moieties[J]. Bioorg. Med. Chem. Let. 2014, 24, 3452-3454) 设计合成了一系列含有喹唑啉和苯并噻唑的β -氨基酸酯衍生物3,在500 μ g/mL浓度下 进行抗烟草花叶病毒（TMV)生物活性测试，结果表明：化合物表现出良好的抗烟草花叶病 毒（TMV)活性，其中，化合物3n、3o、3p和3q保护活性分别为52. 33%、55· 96%、54· 21%和 50. 98%，与宁南霉素（52. 16%)相当。
[0008] 1，4-戊二烯-3-酮类化合物同天然黄黄素（Curcumin) -样具有多种生物活性， 在农药和医药方面，它主要表现在杀菌、抗病毒、抗癌、抗炎、抗氧化、抗HIV等生物活性。以 姜黄素为先导对其进行结构优化，合成更高效的姜黄素类似物1，4-戊二烯-3-酮化合物已 成为国内外研究的热点。
[0009] 2009年，王振宁等(王振宁，胡德禹，宋宝安，杨松，金林红，薛伟.1，5-二 取代吡唑基-1，4-戊二烯-3-酮类化合物的合成及生物活性研究[J].有机化学，2009， 29 (9): 1412-1418)以姜黄素为先导化合物，设计合成了一系列吡唑基的1，4-戊二 烯-3-酮类化合物，对该系列化合物进行抗病毒活性测试，测试果表明，在药剂浓度为500 mg/L时，对烟草花叶病毒有一定的抑制活性。
[0010] 2010 年，Ramendra等（Ramendra，K. ; Diwakar，R. ; Dipti，Y. Bhargava，J.; Balzarini, E. D. Synthesis, antibacterial and antiviral properties of curcumin bi oconjugates bearing dipeptide, fatty acids and folic acid [J]. Eur. J. Med. Chem. 2010，45: 1078-1086.)报道了姜黄素类化合物 18 和 19,通过抗 HSV、VSV、FIPV、 PIV-3、RSV和FHV病毒生物活性测试，结果表明，这两个化合物对抗VSV、FIPV和FHV病毒 表现出良好的效果，其ICJt分别为0.011 g/mL和0.029 g/mL。
[0011] 2013 年，罗会等（Luo, Η· ; Liu, J. J. ; Jin, L. Η· ; Hu, D. Υ· ; Chen, Ζ·; Yang, S. ; Wu, J. ; Song, B. A. Synthesis and antiviral bioactivity of novel {IE, -1-aryl-5-(2-(quinazolin- 4-yloxy)phenyl)-1，4-pentadien_3-〇ne derivatives [J].及/r. J 2013，3，662 -669)设计合成了一系列含喹唑啉的1，4-戊二 烯-3-酮类化合物5,对化合物进行了抗烟草花叶病毒（TMV)生物活性测试，结果表明，部分 化合物对烟草花叶病毒（TMV)有较好的活性，其中化合物5v治疗活性ECJt为352.0 //g/ mL，优于对照药宁南霉素的EC5tl值（437. 6 // g/mL);化合物5a和5g的保护活性EC 5(|值分 别为257. 7和243. 3 // g/mL，优于对照药宁南霉素的ECJt (370. 8 // g/mL)。
[0012] 2014 年，马娟等（Ma，J. ; Li, P. ; Li, X. Y. ; Shi, Q. C. ; Wan, Z. H.; Hu, D. Y. ; Jin, L. Η. ; Song, Β. A. Synthesis and Antiviral Bioactivity of Novel 3-((2-((1 i?, AE) -3-〇x〇- 5-arylpenta-l，4-dien-1-yl) phenoxy) methyl) _4 (3功-quinazolinone Derivati- ves [J]. J. Agric. Food Chem, 2014, 62, 8928-8934)设计合成了一系列含喹唑啉酮芳氧基的戊二烯酮类化合物A，对化合物进行了 烟草花叶病毒（TMV)的生物活性测试，测试结果表明该类化合物对TMV有较好的抑制作用， 其中化合物 A7、A14、A27和 A 3。对 TMV 治疗活性 EC 5。值分别为 132. 25、138. 01、156. 10、135. 59 # g/mL，小于对照药宁南霉素的ECJt (281. 22 // g / mL)。
[0013] 有机硫类化合物是农药研究的热点之一，在新农药创制研究中发挥着极其重要的 作用。硫醚类化合物作为其中的一类，具有一定的抗菌，抗病毒等作用，其化合物在新农药 创制研究中备受关注。
[0014] 2006 年 Zhao 等（Zhao, W. G. ; Wang, J. G. ; Li, Z. M. Yang, Z. Synthesis and antiviral activity against tobacco mosaic virus And 3D-QSAR of a-substituted-l, 2, 3 -thiadiazo leacetamides [J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2006，16，6107 -6111)报道了一系列 a-硫醚取代-I ,2, 3-噻二 唑酰胺类衍生物，生物活性测试结果表明：化合物33, 34和35在500 μ g/mL浓度下具有一 定的抗烟草花叶病毒（TMV)活性，抑制率分别为58%、42%和37%。
[0015] 2008 年 Long 等（Long, N. ; Cai, X. J. ; Song, B. A. ; Yang, S. ; Chen, Z.; Pi-naki, S. B. ; Hu, D. Y. ;Jin, L. H. ; Xue, ff. Synthesis and Antiviral Activities of Cyanoacrylate Deriva- tives Containing an r-Aminophosphonate Moiety[J]. J. Jgric. 2008，5? 5242 - 5246)设计合成了一系列含硫醚取代的化合物23， 在药剂浓度均为500 mg/L时对其进行了活体钝化、治疗和保护抗烟草花叶病毒（TMV)生物 活性测定。结果表明：大多数化合物有显著的抗烟草花叶病毒（TMV)活性，其中化合物23h 的治疗活性为62. 7%，高于对照药宁南霉素（55. 4%);化合物23a、23b、23c、23d、23e、23f^P 23g的保护活性为72. 0%，64. 2%，64. 8%，65. 8%，68. 2%，71. 9%和74. 2%，均高于对照药宁南霉 素（64. 0%)。
[0016] 综上所述，喹唑啉，戊二烯酮和硫醚类化合物都具有很好的防治植物病毒活性。到 目前为止还未见报道具有抗植物病毒活性的含喹唑啉硫醚取代的戊二烯酮类化合物。为了 创制新型高效、低成本和作用机制明确的抗植物病毒剂。本发明以本课题组前期工作为基 础，以姜黄素为先导，采用活性基团拼接原理，将喹唑啉分子通过硫醚为桥链引入戊二烯酮 结构中，合成一系列新型含喹唑啉硫醚取代的戊二烯酮类化合物，期望筛选出具有高活性 的防治植物病毒病新化合物。
【发明内容】
[0017] 本发明目的在于提供一种具有防冶植物病毒活性的含喹唑啉硫醚取代的戊二烯 酮类衍生物及其制备方法。
[0018] 本发明的另一目的在于防治烟草花叶病毒病（TMV)、黄瓜花叶病毒病（CMV)、水稻 南方黑条矮缩病毒病（SRBSDV)和水稻条纹病（RSV)的用途。
[0019] 本发明一种含喹唑啉硫醚取代的戊二烯酮类化合物，其通式为下式（I):
【主权项】
1. 一种含喹唑啉硫醚取代的戊二烯酮类化合物，其通式为下式（I): (I)
札为甲基、氢 r2为苯环、取代芳环、杂环，其中，芳环上邻、间、对位上含有一个或多个甲氧基、硝基、 甲基、三氟