一种制备四氢吡喃-3-三氟硼酸钾的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种医药中间体有机硼酸衍生物的合成新方法，属于有机化学合成 领域，特别指一种制备四氢吡喃-3-三氟硼酸钾的方法。
【背景技术】
[0002] 有机硼酸及其衍生物是一类重要的医药中间体和有机化工试剂，广泛运用在有机 合成通过Suzuki-Miyaura偶联反应，形成新的C-C单键。大多数有机硼酸在室温下是性质 稳定的，可以保存很长一段时间，但是一些烷基硼酸和烯烃或炔烃硼酸在室温下是不稳定 的，容易变质，因此给保存这类硼酸带来了一定的困难，如果将这类硼酸转化为硼酸衍生物 比如硼酸酯和三氟硼酸钾，其性质稳定，可以保存一段时间，但是多数这类硼酸酯在室温是 液体，如果温度高于室温，一段时间后，这类硼酸酯也会慢慢分解，这类硼酸酯也不是理想 的硼酸衍生物，而这类硼酸的三氟硼酸钾衍生物在室温是固体，性质稳定，可以保存很长一 段时间都不会分解，其反应性能几乎和硼酸一样，因此研发这类三氟硼酸钾的硼酸衍生物 具有很大的现实意义和商业价值。本发明所述的四氢吡喃-3-三氟硼酸钾是一类饱和的氧 杂环有机硼酸衍生物，是重要的医药中间体和有机化工试剂，它是一些药物小分子的重要 组成部分，市场需求量大，因此有必要研发这个产品的制备工艺。这个产品的结构看似简 单，但是制备起来却颇费工夫，现有的制备方法如下：
[0003] 方法一
【主权项】
1. 一种制备四氢吡喃-3-三氟硼酸钾的方法，其特征在于：以右旋α-蒎烯和硼烷二 甲硫醚络合物为原料，制备二α -蒎基硼烷，然后在室温下与3, 4-二氢吡喃反应后，用无水 乙醛还原生成硼酸二甲酯，不需分离中间体，后续再与饱和水溶液反应生成目标产 物四氢吡喃-3-三氟硼酸钾，产率67-76%。 ① 四氢吡喃-3-三氟硼酸钾的小量制备：在IL反应瓶中，加入右旋α -蒎烯 (2. Iequiv)和四氢呋喃，冷至0°C，缓慢滴加硼烷二甲硫醚络合物（Iequiv),加毕将温 度升至室温，反应4h，生成白色沉淀，然后将反应液冷至-40°C，缓慢滴加3, 4-二氢吡喃 (Iequiv)，加毕，升至室温后，反应12h,加入无水乙醛（IOequiv),室温反应6h后，减压蒸 去过量的无水乙醛，再加入KHF 2的饱和溶液（3eqUiv)，于室温反应6h，旋转蒸发仪减压蒸 去溶剂后，干燥，用丙酮萃取产物，减压浓缩，加入乙醚得到白色固体，即为四氢吡喃-3-三 氟硼酸钾。 ② 四氢吡喃-3-三氟硼酸钾的放大制备：在IOL反应瓶中，加入右旋α -蒎烯 (2. Iequiv)和四氢呋喃，冷至0°C，缓慢滴加硼烷二甲硫醚络合物（Iequiv),加毕将温 度升至室温，反应4h，生成白色沉淀，然后将反应液冷至-40°C，缓慢滴加3, 4-二氢吡喃 (Iequiv)，加毕，升至室温后，反应12h,加入无水乙醛（IOequiv),室温反应6h后，减压蒸 去过量的无水乙醛，再加入KHF 2的饱和溶液（3eqUiv)，于室温反应6h，旋转蒸发仪减压蒸 去溶剂后，干燥，用丙酮萃取产物，减压浓缩，加入乙醚得到白色固体，即为四氢吡喃-3-三 氟硼酸钾。
2. 所述的一种制备四氢吡喃-3-三氟硼酸钾的方法，其特征在于：右旋α-蒎烯和硼 烷二甲硫醚络合物反应，制备二α-蒎基硼烷在惰性气体氮气中进行。
3. 所述的一种制备四氢吡喃-3-三氟硼酸钾的方法，其特征在于：原料α -蒎烯，硼烷 二甲硫醚络合物，3, 4-二氢吡喃，无水乙醛和KHF2的摩尔比为：2. 1: 1: 1:10: 3。
4. 所述的一种制备四氢吡喃-3-三氟硼酸钾的方法，其特征在于：滴加入硼烷二甲硫 醚络合物的温度是〇°C，然后缓慢升至室温反应4h。滴加入3, 4-二氢吡喃的温度是-40°C， 然后缓慢升至室温反应12h。
5. 所述的一种制备四氢吡喃-3-三氟硼酸钾的方法，其特征在于：用无水乙醛室温下 进行还原反应生成硼酸乙酯，反应时间是6h，于室温下硼酸乙酯与KHFJ^饱和溶液反应6 小时生成目标产物。
6. 所述的一种制备四氢吡喃-3-三氟硼酸钾的方法，其特征在于：反应溶剂为无水四 氢呋喃。
7. 所述的一种制备四氢吡喃-3-三氟硼酸钾的方法，其特征在于：目标产物四氢吡 喃-3-三氟硼酸钾的纯化技术是丙酮萃取初产品，乙醚漂洗生成白色固体，即为四氢吡 喃-3-三氟硼酸钾。
8. 所述的一种制备四氢吡喃-3-三氟硼酸钾的方法，其特征在于：目标产物四氢吡 喃-3-三氟硼酸钾是白色固体，性质稳定。
9. 所述的一种制备四氢吡喃-3-三氟硼酸钾的方法，其特征在于：目标产物四氢吡 喃-3-三氟硼酸钾是一类重要的医药中间体和有机化工试剂。
10. 所述的一种制备四氢吡喃-3-三氟硼酸钾的方法，有益效果在于：原料价格便宜易 得，反应步骤简单，工艺条件温和容易操作，且工艺稳定性好，易于实现工业化生产，便于储 存，后处理简单，产率高，纯度好，产品成本低。
【专利摘要】本发明公开了一种制备四氢吡喃-3-三氟硼酸钾的新方法,具体步骤是：以右旋α-蒎烯和硼烷二甲硫醚络合物为原料，制备二α-蒎基硼烷，然后在室温下与3,4-二氢吡喃反应后，用无水乙醛还原生成硼酸二甲酯，不需分离中间体，后续再与KHF2的饱和水溶液反应生成目标产物四氢吡喃-3-三氟硼酸钾。此方法具有显著的优点：反应原料易得，反应操作简单，容易实现大规模生产，收率高，纯度好，生产成本低。
【IPC分类】C07F5-02
【公开号】CN104610333
【申请号】CN201510090579
【发明人】唐拥军, 莫珊, 刘玉琴
【申请人】成都安斯利生物医药有限公司
【公开日】2015年5月13日
【申请日】2015年2月28日