含氨基葡萄糖结构的gpr119激动剂、制备方法及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及II型糖尿病的治疗的药物领域。更具体地讲，本发明涉及对II型糖 尿病有治疗作用的一类含氨基葡萄糖结构的GPR119激动剂、其制备方法，以及在制药上的 用途。
【背景技术】
[0002] 糖尿病日益严重地威胁着人类的健康。在当今美国，大约有1600万人正在忍受着 糖尿病带来的痛苦。一型糖尿病也被称为胰岛素依赖型糖尿病，属于自身免疫性疾病。它 是由于能产生胰岛素的胰腺胰岛e细胞被自身免疫系统破坏而引起的，目前世界上对此 病并没有治愈方法，因此患者必须接受胰岛素注射治疗。倘若不注射胰岛素，细胞将无法吸 收葡萄糖获取能量。一型糖尿病的相关症状通常出现于儿童期及青少年期。由于病程通常 较急，病症明显，会促使患者主动寻求医疗手段的帮助。二型糖尿病也被称为非胰岛素依赖 型糖尿病，表现为患者缺乏足够的能力控制自身血糖水平。二型糖尿病其是由胰岛素分泌 不足或者胰岛素抵抗（指身体组织不能恰当地对体内分泌的胰岛素作出响应）引起的，也 就是说二型糖尿病患者要么是自身分泌的胰岛素不够多，要么是不能有效地使用自身分泌 的胰岛素。很多因素都可以导致胰岛素抵抗的出现和发展，包括遗传、肥胖、高龄和长期高 血糖等。尽管二型糖尿病可能出现在各个年龄段，但普遍发生在成年人身上，所以有时它也 被叫做成年型糖尿病。然而值得注意的是，近年来二型糖尿病的发病率在儿童群体中攀升。
[0003] 在糖尿病患者身上，血液和尿液里葡萄糖的含量升高，导致多尿、口渴、饥饿，以及 脂肪和蛋白质代谢等一系列问题。如果不加以诊治，糖尿病会引起失明、坏疽，乃至肾衰竭 和心脏病等各种危及生命的并发症。
[0004] 二型糖尿病患者大约占糖尿病患者总数的90% -95%。在当今西方社会，约有6% 的成年人患有二型糖尿病，在美国每年导致193, 000人的死亡，在所有死亡原因中居第七 位。在世界范围内，超过1. 5亿人受到II型糖尿病的困扰，而这一数字预计在2025年翻番。 尽管某些人是因为遗传的因素而易患糖尿病，目前病例的攀升主要是由久坐的生活方式、 高热量饮食，以及发达国家中普遍的肥胖所导致。大概80%的二型糖尿病患者是显著超重 的。现在患上此病的年轻人正日益增多。目前二型糖尿病在国际上已经被公认为在21世 纪对人类健康的重大威胁之一。
[0005]目前，人们对二型糖尿病有程度不同的治疗方案。最基本的方案是饮食和锻炼的 结合，在此基础上也可以配合药物治疗。目前治疗糖尿病的所用的药物，除了胰岛素外，具 体来说还有以下几种：胰岛素促分泌剂，譬如磺酰脲类药物，它能提高胰腺e-细胞分泌胰 岛素的量；降血糖药，譬如metformin，它能降低肝脏产出葡萄糖的量；过氧化物酶增殖体 活化受体_y (PPAR-Y)激动剂，譬如格列酮类药物，它能增强胰岛素的作用；还有a-糖苷 酶抑制剂，它能阻碍肠内葡萄糖的产出。然而，现有的治疗药物还有一些不足的方面，包括 低血糖的副作用，体重增加，耐药性的出现，胃肠道问题，以及水肿。大概49%的二型糖尿病 患者需要口服药物治疗，大概40%的患者需要注射胰岛素并可能同时使用口服药物，然后 大概10%的患者会只使用饮食和锻炼来控制病情。
[0006] 为了能将新的更有效的疗法推向市场，目前有几个领域的研宄正在进行。其方向 主要包括：减少肝糖的过量生产，增强胰岛素向细胞传递吸收葡萄糖信号的通路，增加受葡 萄糖促进的肝脏0 -细胞的胰岛素分泌，以及力图解决肥胖及伴随的脂肪代谢与积累方面 的问题。
[0007]GPRl19是一个特别的革巴点，它是G蛋白偶联受体里rhodopsin家族中的一员。除了 被称作"GPR119"外，它还有其它标识，包括但不限于RUP3,Snorf25,19AJ，AXOR20和PS1。 GPR119主要表达于胰腺组织中的胰岛0细胞和PP细胞，以及肠道L细胞（分泌GLP-1)和 K细胞[分泌葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP)]。科学实验已经证实，激动GPR119能提高 细胞内环磷酸腺苷（cAMP)浓度，激发细胞内的刺激-分泌偶联，从而增加葡萄糖依赖性的 GLP-1 和膜岛素的分泌。参见T.Sogaetal.，BiochemicalandBiophysicalResearch Communications, 2005, 326, 744-751，里面一些有关于GPRl19的文献。最近也有科学报道， GPRl19激动剂可减少人肠道L细胞的凋亡。
[0008] 在二型糖尿病患者身上里，尽管GLP-I的分泌量减少了，GLP-I对于0-细胞的活 性依然保持，因此最近有很多针对GLP-I的研宄。这些研宄表明了GLP-I除了能刺激机体 葡萄糖依赖性地分泌胰岛素外，还有别的降血糖机制，这包括但不限于：抑制餐后胰高血糖 激素的分泌，降低吸收营养到血液中的速率，以及通过减少食量来帮助控制体重。研宄结果 表明，提高GLP-I分泌量的疗法能够适用于各种症状和失调，包括但不限于代谢紊乱、胃肠 道紊乱、炎症、心理疾病、抑郁，以及神经精神疾病包括但不限于糖尿病（一型和二型）、代 谢综合症、肥胖、食欲不振/过旺、消瘦、紧张、易怒、心肌缺血/再灌注损伤、老年痴呆症，以 及其他中枢神经系统的疾病。
[0009] 然而，由于GLP-I会迅速地被蛋白酶DPP-IV降解，外源性GLP-I在临床治疗上的 应用受到很大限制。据文献报导，有几种用来治疗二型糖尿病的GLP-I的类似物正处于开 发阶段，它们都是经过修饰的多肽，比人自身分泌的GLP-I有更长的半衰期而活性类似。其 中以BYETTA为商品名销售的药物是这类新药中第一个被FDA批准上市的。然而，这些类似 物需要通过注射使用，这当然不及一个口服的能增加GLP-I分泌的药物更令人满意。市面 上确有口服的DPP-IV抑制剂，它能减少GLP-I的降解从而提高GLP-I水平，譬如以JANUVIA 为商品名投放到市场的sitagliptin。不过倘若有一个药物能同时作用于L-细胞和|3 -细 胞，促进GLP-I和胰岛素的内源性分泌，对二型糖尿病的治疗会有更多益处，更有前途。
[0010] 本发明发现了一类GPR119的激动剂，它通过提高GIP，GLP-I和胰岛素的水平， 从而在一定程度上提高机体对葡萄糖的处理能力。不仅如此，研宄表明GPR119激动剂，例 如本发明中的分子，能非葡萄糖依赖性地促进肠促胰岛素的分泌。多肽GIP和GLP-I都是 肠促胰岛素，在过去的20年中，有大量的论文报导GIP和GLP-I具有多种多样的生理作 用。例如见Perry，T.etal.，Curr.AlzheimerRes. ,2005, 377-385。当人体摄入营养物 质后，肠内分泌细胞K和L细胞会分别分泌GIP和GLP-I。尽管控制GLP-I分泌的机制尚 不清楚，进餐后短时间内GLP-I水平的迅速上升也许可以归因于GIP所参与的激素刺激的 神经传导，而一段时间后GLP-I水平的持续上升也许是由小肠末梢和结肠里的营养物质对 L-细胞的直接活化引起的。GIP和GLP-I是强效的促进剂，能增强身体对升高的血糖作出 的反应，提高胰岛素的分泌。然而，在二型糖尿病患者身上显示出，尽管GLP-I促胰岛素分 泌的作用依然保持，GIP的促胰岛素分泌作用下降。令人不解的是，二型糖尿病患者对一 次多量注入的GIP依然有良好的反应，只是对持续少量注入的方式失去敏感度（Meieret al.，Diabetes，2004, 53,S220-S224)，故此GIP活性下降的确切原因目前尚不清楚。最近的 研宄还表明，给〇b/ob小鼠持续施用一种长效的GIP的脂肪酸衍生物14天，有助于其维持 葡萄糖的体内平衡（IrwinN.etal.J.Med.Chem.，49, 1047-1054)。
[0011] 由此可见，GPR119激动剂具有应用在治疗糖尿病和相关联症状上的价值，尤其是 对于二型糖尿病，肥胖，葡萄糖耐受不良，胰岛素抵抗，代谢综合征X，高血脂，血胆脂醇过 多，以及动脉硬化症。
[0012] 本发明公开了一类含氨基葡萄糖结构的葡萄糖激酶活化剂，这些化合物可用于制 备治疗II型糖尿病的药物。
【发明内容】
[0013] 本发明的一个目的是提供一种具有通式I的良好活性的GPR119激动剂。
[0014] 本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物的方法。
[0015] 本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物作为有效成分在治疗II型糖尿 病方面的应用。
[0016] 现结合本发明的目的对本
【发明内容】
进行具体描述。
[0017] 本发明具有通式（I)的化合物具有下述结构式：
[0018]
【主权项】
1. 具有通式I结构的化合物，
其中，R1选自H，C「C3的烷基和C3-(：6环烷基； R2选自H，C「C3的烷基。
2. 权利要求1所定义的通式I化合物，选自：
1〇
3. 合成权利要求1-2任一所定义的属于通式I的化合物的方法：
化合物II和化合物III在碱和相转移催化剂存在下在两相反应体系中发生SN2取代 反应，生成化合物IV;化合物IV与化合物V在DCC(N，N' -二环己基碳化二亚胺）存在下发 生缩合反应，生成VI;化合物VI先用碱水解脱去乙酰基，而后再用酸水解脱去叔丁氧羰基 保护基，生成产物I;其中，R1和R2的定义如权利要求1-2任一所述。
4.权利要求1-2之一所定义的通式I化合物在制备治疗II型糖尿病药物方面的应用。
【专利摘要】本发明涉及与II型糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及一类含氨基葡萄糖结构的GPR119激动剂、其制备方法以及在制备II型糖尿病药物中的应用。其中，R1选自H，C1-C3的烷基和C3-C6环烷基；R2选自H，C1-C3的烷基。
【IPC分类】C07H1-00, A61P3-10, C07H15-14
【公开号】CN104610391
【申请号】CN201510080161
【发明人】蔡子洋
【申请人】佛山市赛维斯医药科技有限公司
【公开日】2015年5月13日
【申请日】2015年2月13日