用于治疗癌症的新的苯基-吡啶/吡嗪酰胺的制作方法
【专利说明】用于治疗癌症的新的苯基-吡啶/吡嗪酰胺
[0001] 本发明涉及用于在哺乳动物中治疗，特别是在CDK8或细胞周期蛋白C过表达的细 胞中抑制细胞增殖和诱导细胞周期停滞和凋亡，用于治疗癌症的有机化合物。 发明领域
[0002] 细胞周期蛋白依赖激酶（CDK)复合物是高度保守的Ser/Thr激酶家族，已显示其 通过结合调节伙伴蛋白（通常为细胞周期蛋白）来激活。基于序列和功能的相似性，存在 总计20种CDK家族成员和5种CDK-样蛋白。CDK调节细胞周期的多种关键转换，并对转 录、凋亡和神经功能的调节起了重要的作用。
[0003] CDK的失调与病理学事件以及增殖性和非增殖性疾病二者相关联，所述疾病包括 癌症、阿尔茨海默病（AD)、帕金森病、中风/局部缺血、疼痛、外伤性脑损伤、肾脏疾病、炎症 病况、2型糖尿病、病毒感染（HSV、HCMV、HPV、HIV)。
[0004] ⑶K8是细胞周期蛋白C-依赖性⑶K家族激酶，并且可作为转录调节子使用。已识 别了一些⑶K8的磷酸化靶标，包括RNA聚合酶II(RNAPIi)C-末端域（CTD)、组蛋白H3、一 般性转录因子（GTF)的亚基和某些反式作用子。已将CDK8描述为致癌性信号通路以及甲 状腺激素-依赖性转录中的转录共活化物，所述通路包括β -连环蛋白通路、血清应答网、 肿瘤生长因子TGFI3信号通路、ρ53通路。⑶Κ8和细胞周期蛋白C的共区域化也报导在神 经变性疾病例如AD中。在不同的人癌症例如结肠癌、胃癌和黑色素瘤中发现CDK8经常失 调。CDK8通过短发夹结构RNA (shRNA)的抑制作用抑制了癌症细胞增殖，并诱导了体内和体 外模型的细胞周期停滞和凋亡。尽管已经显示水飞蓟宾（从奶蓟（水飞蓟）中分离出来的 水飞蓟素的主要活性成分）通过下调CDK8表达在结肠癌中具有强的细胞生长抑制作用，但 是在临床研发中没有已知的直接⑶Κ8抑制剂。因此，为癌症患者研发⑶Κ8抑制剂存在巨 大未满足的医疗需求。
[0005] 发明概沐
[0006] 本发明的目的是新的式I化合物，它们的制备、基于本发明化合物的药物和它们 的制备以及式I化合物在治疗癌症中的用途。
[0007] 发明详沐
[0008] 定义
[0009] 文中所用的术语"(V6烷基"单独或组合表示含有1-6个、特别是1-4个碳原子的 饱和的直链-或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、1- 丁基、2- 丁基、叔-丁基等。具 体的"Cm烷基"是甲基、乙基、异丙基、叔-丁基。
[0010] 术语"Cm烷氧基"单独或组合表示基团Cp6烷基-0-，其中"Cm烷基"如上所定义； 例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基等。具体 的" Cp6烷氧基"是甲氧基和乙氧基，更具体为甲氧基。
[0011] 术语"卤素"指的是氟、氯、溴或碘。卤素具体为氟或氯。
[0012] 术语"羟基"单独或组合指的是基团-OH。
[0013] 术语"羰基"单独或组合指的是基团-C(O)_。
[0014] 术语"磺酰基"单独或组合指的是基团-S(O)2_。
[0015] 本发明化合物可以它们药学上可接受的盐形式存在。术语"药学上可接受的盐" 表示保留式I化合物生物效力和特征的并且是与合适的无毒有机酸或无机酸或无毒有机 碱或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐包括例如从以下无机酸和有机酸衍 生的盐，所述无机酸为如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有机酸为 如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸，乳酸、富马酸等等。碱加成盐 包括从铵、钾、钠和季铵氢氧化物（例如，氢氧化四甲基铵）衍生的那些盐。将药用化合物 化学修饰成为盐是药物化学家公知技术以获得化合物改善的物理和化学稳定性、吸湿性、 流动性以及溶解性。例如 Bastin R.J·，等人，Organic Process Research&Development 2000,4, 427-435 ；或 Ansel, Η·,等人，In :Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed. (1995), pp. 196 和 1456-1457 中所述。特别是式 I 化合物的钠 盐。
[0016] 含有一个或多个手性中心的通式I化合物可以外消旋物、非对映异构体混合物或 旋光活性的单一异构体形式存在。可根据已知的方法将外消旋化合物分离成对映异构体。 具体地，可通过结晶分离的非对映异构体的盐通过与旋光活性的酸例如D-或L-酒石酸、扁 桃酸、苹果酸、乳酸或樟脑磺酸反应由外消旋混合物形成。
[0017] ⑶K8或细胞周期蛋白C的抑制剂
[0018] 本发明提供了具有通式I的新的化合物，或其药学上可接受的盐：
[0019]
[0020] 其中
【主权项】
1. 式（I)化合物，或其药学上可接受的盐：
其中 R1为苯基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡唑基、吡啶酮基或吡咯基；其未被取代或被下列 基团取代一次或两次：<^_6烷氧基、Ck烷基、卤素或三氟甲基； R2为氢、Ch烷基、Ch烷基羰基或Ch烷基磺酰基； A为苯基、吡啶基、吡啶酮基、噻吩基、吡唑基或吡咯基；其未被取代或被下列基团取代 一次或两次或三次：Cm烷氧基、C:_6烷基、氰基、卤素、羟基或三氟甲基； W为-N-或-CH。
2. 根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中 R1为苯基，其未被取代或被下列基团取代一次或两次：Ck烷氧基、Ck烷基或卤素；吡 啶基；或噻吩基； R2为氢或Ck烷基磺酰基； A为苯基或P比啶基；其被下列基团取代一次或两次或二次：(V6烧氧基、Ci_6烧基、齒素 或羟基； W为-N-或-CH。
3. 根据权利要求1或2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中 R1为苯基，其未被取代或被下列基团取代一次或两次：甲氧基、甲基、氟或氯；吡啶基； 或噻吩基； R2为氢或甲基磺酰基； A为苯基或吡啶基；其被下列基团取代一次或两次或三次：乙氧基、甲氧基、甲基、氟、 氯或羟基； W为-N-或-CH。
4. 根据权利要求1或2中任一项的化合物，其中 R1为苯基，其未被取代或被下列基团取代一次或两次：Ck烷氧基、Ck烷基或卤素；吡 啶基；或噻吩基； R2为氢； A为苯基或P比啶基；其被下列基团取代一次或两次或二次：(V6烧氧基、Ci_6烧基、齒素 或羟基； W为-CH〇
5. 根据权利要求1、2或4的化合物，其中 R1为苯基，其未被取代或被下列基团取代一次或两次：甲氧基、甲基、氟或氯；吡啶基； 或噻吩基； R2为氢； A为苯基或吡啶基；其被下列基团取代一次或两次或三次：乙氧基、甲氧基、甲基、氟